JPH0651704B2 - 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＰＡＦ−拮抗活性を有する一般式 なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸アミドの中間体に関する。この式において、 Ｒ_１は水素、場合によってはハロゲン、好ましくはＣ
もしくはＢｒ、によって、又はヒドロキシによって置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝状のアルキル基、シクロプロピル、１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ、好ましくはメトシキ、
ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、を表わし； Ｒ_２およびＲ_３は同一でも又は異っていてもよく、水
素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状
アルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わすか、又
は２個の基Ｒ_２およびＲ_３は窒素原子と一緒になって、
場合によってはさらに窒素、酸素もしくはイオウ原子を
ヘテロ原子として有していてもよい５−，６−もしくは
７−員環を表わし、そして二番目の窒素原子は場合によ
っては１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好まし
くはメチル基、によって置換されていてもよく； Ｒ_４はフェニルを表わし、但しフェニル環は好ましくは
２−位においてメチル、ハロゲン、このましくは塩素も
しくは臭素、ニトロ又はトリフルオロメチルによって置
換されてもよく、又はＲ_４はα−ピリジルを表わしても
よく；そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８のいずれ
か１つを表わす。

特に記述がなければハロゲンはハロゲン原子フッ素、塩
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つを表わす。

ｎが０、１又は２のいずれか１つを表わす一般式Ｉなる
化合物、そして詳細にはｎ＝２の化合物が好ましい。

好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルおよびtert・ブチル基である。

上記化合物は、常法にて、一般式 （式中Ｒ_１およびＲ_４は上記の定義と同じである）で表
わされる本発明の化合物である２−カルボン酸から、た
とえば ａ）カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存
在下に所望のアミンとの反応によって、 ｂ）遊離酸を酸ハロゲン化物又は酸無水物に変換し、続
いて所望のアミンと反応させることによって、得られる
ことができる。

遊離酸とアミンとの反応はカルボジイミド、たとえばシ
クロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中にて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の温度で行われる。

アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる時に
は、アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によっては酸結合剤たと
えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
を添加して反応させる。

もしもアミンが液体であるなら、反応をさらにいずれの
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行ってもよい。

酸ハロゲン化物もしくは無水物を遊離酸から常法にて、
たとえば酸をハロゲン化チオニルと反応させることによ
って、又は酸のアルカリ金属塩を塩化アセチル又はクロ
ロホルム酸クロリドと反応させることによって、得ても
よい。

上記の方法を用いて、次の終末生成物が得られる： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
モルホリド 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
アミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ８−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸メチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸イソプロピルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジメチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチル−ピペラジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピロリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−
カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−ブロモ−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フェニル−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−〔４−（２−ニトロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチルピペラジド 一般式IIで表わされる本発明の化合物は新規であり、こ
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。

Ｒはアルキル鎖の中に１〜８個の炭素原子を有するメチ
ルもしくはエチルアルキルカルボキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルを用いたなら、カルボキシ
ル基の１つをアミノケトンの段階でケン化後に切り離
す。

Ｒ_１＝水素を得るには、出発物質としてギ酸ヒドラジド
と反応させて化合物（５）を製造する化合物（３）を用
いるか、又は式（４）なる化合物をｏ−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。

Ｒ_１＝塩素もしくは臭素を得るためには、まず第一にＲ
_１＝水素の化合物をつくり、次にこれをピリジン中にて
塩素もしくは臭素と反応させる。

１−メトキシ化合物は、上述の如く塩素もしくは臭素化
合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって
得られる。

ｎが０を表わす化合物は、DOS 2503235に記載されてい
る如く１位にカルボキシル基を有する化合物から得られ
る：遊離酸をさらに上述の如く反応させる。

本発明の化合物から製造される一般式Ｉで表わされる化
合物はＰＡＦ−拮抗活性を有する。

知られているように、ＰＡＦ（血小板活性化因子）は動
物および人の原炎症性（proinflammatory）細胞によっ
て解離される有力な脂質媒体として知られているホスホ
リピドアセチル−グリセリル−エーテル−ホスホリルコ
リン（ＡＧＥＰＣ）である。これらの細胞には炎症反応
に含まれる主に好塩基性および中性好性の顆粒球、大食
細胞（血液および組織から）および血小板が含まれる。

薬理学的試験では、ＰＡＦは気管支狭窄、血圧降下、血
小板凝集の引金および原炎症活性を呈する。

ＰＡＦのこれら実験的に立証し得る効果から、アナフイ
ラキシーにおける、気管支喘息の病理生理学における、
そして概して炎症におけるこの媒体の考えられる作用に
ついて直接もしくは間接的な示唆を得ることができる。

ＰＡＦ拮抗物質は一方ではさらに動物おび人におけるこ
の媒体の病理生理学的作用を明らかにするために、他方
ではＰＡＦが関係する病理学的状態および疾患を治療す
るために必要である。ＰＡＦ拮抗物質の適用例として
は、気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および慢性の
気管支炎、気管支喘息）、又は腎臓の炎症過程（糸球体
腎炎）、アナフイラキシー状態、粘膜および皮膚のアレ
ルギーおよび炎症（たとえば乾癬）ならびに敗血症、菌
体内毒素又は火傷によって引き起こされるショック状態
が挙げられる。

各ベンゾジアゼピンのＰＡＦ−拮抗活性は知られている
（たとえばイー．コーネッキー（E.Kornecki）等、サイ
エンス２２６、１４５４−１４５６（１９８４））。こ
れらの化合物は市販されているし、またトランキライザ
ーおよび催眠剤として証明されているが、それらの著し
いＣＮＳ活性のため多くの場合、治療にＰＡＦ拮抗物質
として用いるのは適当でない。

一方一般式Ｉの化合物はいかなるＣＮＳ活性をも持た
ず、一方ＰＡＦ拮抗活性は知られているベンゾジアゼピ
ンのそれよりも５０倍大きい。

薬理学的試験結果をここに示す： 式Ｉなるいくつかの化合物のＰＡＦ−拮抗活性を、麻酔
下モルモットにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制
およびＰＡＦ−誘発気管支狭窄の拮抗、麻酔下ラットに
おける血圧低下およびラットにおける皮膚鞭痕に関して
調査した。さに、これらの化合物を中枢神経系に対して
の考えられる副作用について試験した。ＬＤ₅₀をさらに
急性毒性の指標として測定した。

１．インヴイトロにおける試験：血小板凝集阻害物質の
ＰＡＦ−拮抗作用を測定するために、インヴイトロにお
ける人血小板のＰＡＦ−誘発凝集を用いる。血小板に富
む血しょう（ＴＲＰ）を得るため、血液を滞留していな
い静脈から、3.8％のクエン酸ナトリウム溶液を含むプ
ラスチック製注射器を用いて取り出す。血液に対するク
エン酸ナトリウム溶液の割合は１：９である。注意深く
混合した後、クエン酸塩加血液を２０分 １５０×ｇ
（１２００rpm）で遠心分離する。血小板凝集をボーン
（Born）およびクロス（Cross）によって開発された方
法（ジー．ブイ．アール．ボーン（G.V.R.Born）および
エム．ジエー．クロス（M.J.Cross）、ジエー．フイジ
オル（J.Physiol.）１６８、１７８（１９６３））を用
いて測定し、そしてＰＡＦをＴＲＰへ凝集が始まるまで
常に撹拌しながら添加する。

被検物質を凝集が生じる２ないし３分前に１０μの容
量にて添加する。用いる溶媒は蒸留水、エタノールおよ
び（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかである。対
照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒である。最
初の吸収が記録された後（２ないし３分後）、凝集がＰ
ＡＦ（５×１０^-8Ｍ）で引き起こされる。

物質の効果を評価するため、最初の凝集波の最大値を用
いる。ＰＡＦによって引き起こされる最大吸収率（＝最
大凝集×１００％）を、各試験混合物（二番目のチャン
ネル）を有し、且つ１００％値として用いられる平行
（parallel）混合物（＝２−チャンネルアグレゴメータ
ー（aggrego-meter）のチャンネルの１つ中の対照混合
物）において同様に試験する。試験物質の影響下で得ら
れる凝集値を１００％−とする。

各試験物質を１０^-3ないし１０^-8Ｍの濃度でｎ＝４の無
作為試験領域で、ＰＡＦ−誘発血小板凝集に対する何ら
かの阻害効果について調査する。次に濃度活性曲線を３
種の濃度を用いて描き、かつＩＣ₅₀を測定する（５０％
の凝集阻害濃度）。一般式Ｉなる化合物のＩＣ値は0.17
と1.5μＭとの間にわたる。２−〔４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸ジエチ
ルアミドおよび２−〔４−（２−クロロ−フェニル）−
９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリドは各々
0.7および0.17のＩＣ₅₀値を持ち、特に有力な化合物で
あることが証明された。

２．インヴイボでの試験 2.1.麻酔下モルモットにおけるＰＡＦ−誘発気管支狭窄
の拮抗 体重３００ないし４５０ｇの自己呼吸をしている雄モル
モットに、ＰＡＦ（３０ｎｇ／kg×分））の静脈内注入
１時間前に、試験物質又は対照賦形剤を経口投与する。
次に被検動物に２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによって麻酔を施し、その際頚静脈、頚動脈および気
管にカニューレを挿入する。ＰＡＦ注入は対照胴部にお
いては強い、そして長く持続する気管支狭窄（呼吸容
量、応諾および抵抗によって測定される）、さらには血
圧の低下を引き起こす。およそ７ないし１０分後に死亡
する。上記のＰＡＦ拮抗物質を用いると、これらの呼吸
および血圧に対する作用ならびに死の初まりが阻害され
る。必要とされる投与量は0.5ないし５mg/kg（経口投
与）から0.5ないし1.0mg/kg（静脈内投与）の範囲にわ
たる。

2.2.麻酔下ラットのＰＡＦ−誘発血圧低下に対する拮抗 体重２００ないし２５０ｇのノルモトニック雄ウイスタ
ー系ラットに、２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによって麻酔を施す。頚動脈および頚静脈にカニュー
レを挿入する。対照動物では、静脈内ＰＡＦ注入８３０
ｎｇ／（kg×分））は強力な、そして長く持続する血圧
降下を引き起こす。投与量によっては、0.01ないし0.5m
g/kgの投与量範囲の上記化合物を静脈注射（蓄積投与）
することによって、これを転換することができる。本化
合物をＰＡＦ注入開始前に経口もしくは静脈内投与する
と、投与量によっては、上記ＰＡＦ注入の低血圧作用を
阻害することができる。

2.3.ラットにおけるＰＡＦ−誘発皮膚鞭痕の拮抗作用 （ピー．ピー．コエルザー（P.P.Koelzer）およびケ
ー．エイチ．ウエール（K.H.Wehr）、アルツナイム、−
フォルシュ（Arzneim.-Forsch.）８、１８１（１９５
８））による修飾法） ＰＡＦの皮内注射は、ＰＡＦ−誘発による血管の透過性
増加を示唆する皮膚鞭痕を引き起こす。体重２５０±２
０ｇの雄ウイスター系ラットの腹壁をそる。次に１ｍ
／kgの１％トリパン青溶液を、動物へ尾の静脈を通して
注射する。中心線（線状白質）に関して対称におよび1.
5cm離れた３点に、生理食塩水又はＰＡＦ溶液0.1ｍ中
12.5ないし25.0mg／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶
液を注射した場所には何らの反応もみられないのに反し
て、ＰＡＦは皮膚反応（鞭痕）を引き起こし、これはＰ
ＡＦの投与量によって異なる強さの青色を呈することに
より確認できる。上記化合物を皮内投与により0.5ない
し５μｇ／部位（0.1ｍ中）の投与量を、又は0.2ない
し３mg/kgの投与量を静脈内前処置によって同様に投与
することによって、このＰＡＦ−誘発皮膚反応を阻害す
ることができる。

３．中枢神経系への作用 この型の構造を有する物質は、ＰＡＦ−拮抗作用を有す
る化合物として所望しない中枢神経作用を引き起こすこ
とが通常知られている。それゆえ、上記の化合物につい
てそれらの催眠および抗けいれん作用について、および
それらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠
作用を体重４００ないし４５０ｇのモルモットで試験す
る。これらの物質の２００mg/kg（経口投与）までの投
与量では、これらの動物に何らの催眠又は鎮静作用を消
磁させることはできなかった。抗けいれん作用はマウス
（体重２０〜２５ｇ）におけるペンテトラゾール拮抗作
用を用いて試験され得る（エム．アイ．グルツクマン
（M.I.Gluckman）、カレントセラピューティック・リサ
ーチ（Current Therapeutic Research）７：７２１、１
９６５）。これらの化合物の１００mg/kg（経口投与）
までの投与量（ペンテトラゾール１時間前）では、この
試験ではペンテトラゾール（１２５mg/kg腹腔内投与、
ＬＤ₁₀₀）が原因の死亡率には何らの影響もみられなか
った。

マウス（体重２０ないし２５ｇ）における夜間運動性
（歩行）に対する作用は、ライトビーム（light beam）
ケージの中で調べることができる。ライトビームが壊さ
れる回数を測定する。上記の化合物の３００mg/kg経口
投与までの投与量では、何らの活性もみられなかった。

４．マウスにおける急性毒性 経口投与後の平均致死量（ＬＤ₅₀）は被検化合物として
３および４ｇ／kgであった。静脈内投与後のＬＤ₅₀値は
４００ないし７００mg/kgにわたった。

一般式Ｉなる新規化合物は混血動物へ局所的に、経口
的、非経口的に又は吸入によって投与され得る。該化合
物は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質的
に不活性な薬剤賦形剤と有効量の活性物質からなる組成
物、たとえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、ロゼ
ンジ、散剤、液剤、懸濁剤、吸入用エアゾール剤、軟
膏、乳濁液剤、シロップ剤、坐剤等、中に入れられる。
本発明の化合物の有効投与量は経口投与では１と５０と
の間、好ましくは３と２０mg／投与量との間、静脈内も
しくは筋肉内投与では0.01と５０との間、好ましくは0.
1と１０mg／投与量との間である。吸入には、0.01ない
し1.0、好ましくは0.1ないし0.5％の活性物質を含む液
剤を用いる。

次例は本発明を例証するものである。

例１ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸 上記化合物を次の手順で合成した。

ａ）２−アミノ−３−ｏ−クロロベンゾイル−５（２−
ジカルベトキシ−エチル）−チオフェン 53.9ｇ（0.3モル）のｏ−クロロシアノアセトフェノ
ン、9.6ｇのイオウおよび１２０ｍのジメチルホルム
アミドを、64.8ｇ（0.3モル）のジカルベトキシ−ブチ
ルアルデヒド（デー．ティー．ワーナー．（D.T.Warne
r）、ジェー．アム．ケム．ササ（J.Am.Chem.Soc.７
０，３４７０（１９４８）：Bp.９７℃／0.1バール）
と、撹拌しながら、最初は環境温度で、しかし４５−５
０℃まで温度を上げながら混合する。混合物を２ないし
３時間６０ないし７０℃で撹拌し、環境温度まで冷やし
てから４００ｍの水を添加する。生じたチオフェン誘
導体を２００ｍのメチル−tert・ブチルケトンで３回
抽出する。水洗および有機層の乾燥後、これを蒸発さ
せ、そして晶出残留物をイソプロパノール／水（７：
３）から再結晶させる。

収量：９０ｇ（理論値の７４％）、ｍ．ｐ．９６−９８
℃。

ｂ）２−アミノ−ｏ−クロロベンゾイル−５−（２−カ
ルボメトキシエチル）−チオフェン ６３ｇ（0.15モル）の上記化合物を２時間１２０ｍの
エタノールおよび５０ｍの水中32.5ｇの苛性カリと一
緒に還流する。混合物を減圧下に濃縮し、５０ｍの水
で希釈し、そしてＨＣで酸性とする。グリース状の酸
沈殿物を酢酸エチルで数回抽出する。抽出物を乾燥さ
せ、蒸発濃縮し、そして残留物を２時間３００ｍのト
ルエンと３０ｍのジメチルホルムアミドと一緒に還流
する。および５０ｍまで蒸発させてから、モルカルボ
ン酸の結晶を得る。

収量：20.5ｇ、精製酸は１７１−１７３℃で融解する。
粗酸を１８時間、環境温度で、４００ｍの無水メタノ
ールと0.4ｍの濃硫酸と一緒に撹拌する。メタノール
を蒸発させた後、残留物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、そしてイソプロピルエーテルから再蒸発させた
後、１５ｇのエステル、ｍ．ｐ．８９−９０℃を得る。

ｃ）２−ブロモアセチルアミノ−３−ｏ−クロロベンゾ
イル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフェン 27.8ｇ（0.09モル）の上記エステルを７００ｍのトル
エン中で懸濁させ、そして５７ｍの水中１０ｇの重炭
酸ナトリウムと混合する。7.9ｍのブロモアセチルロ
ミドを徐々に４０ないし５０℃で撹拌しながら添加し、
混合物をさらに３０分間撹拌する。これを水洗し、トル
エンを乾燥させ、減圧下に蒸発させ、そしてイソプロピ
ルエーテルで晶出させる。

収量：３５−３７ｇ、ｍ．ｐ．１０４−１０６℃ ｄ）２−アミノ−アセチルアミノ−３−ｏ−クロロベン
ゾイル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフェン 35.8ｇ（0.08モル）の上記ブロモアセチル化合物を７０
０ｍの酢酸エチル中にとかし、そして乾燥アンモニア
を環境温度で撹拌しなが、２ないし３時間で導入する。
混合物を１夜放置し、氷水で洗い、乾燥させ、蒸発さ
せ、そして２２−２５ｇの油状アミノ化合物を得る。

ｅ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−クロ
ロフェニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン 21.3ｇ（0.056モル）の上記化合物を５００ｍのトル
エン中にとかし、２時間７５ｇのシリカゲルと水分離器
を用いて還流する。Sio₂を吸引ろ取してとり出し、ジア
ゼピンと熱メタノールで抽出する。メタノールを蒸発さ
せてから、１２−１５ｇのジアゼピン、ｍ．ｐ．１６０
−１６２℃を得る ｆ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−クロ
ロフェニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン−２−チオ
ン １０ｇ（0.03モル）の上記ジアゼピノンを１００ｍの
ジグリム中にて6.8ｇの五硫化リンおよび５ｇの炭酸水
素ナトリウムと一緒に、３時間７０−８０℃で撹拌す
る。懸濁液を氷上に注ぎ、３０ないし４５分間撹拌し、
そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０ｇのチオンを
得る、ｍ．ｐ．１８５−１８６℃。

ｇ）メチル２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボキシレート 6.1ｇ（0.016モル）の上記イオウ化合物を１００ｍの
テトラヒドロフラン中にとかし、そして１ｇのヒドラジ
ン水和物を添加後、３０分間４５−５０℃で撹拌する。
次に混合物を減圧下に蒸発させる。５ないし5.2ｇの油
状物が残留するのでこれをイソプロピルエーテル（ｍ．
ｐ．１７５−１７７℃）で晶出させる。

３５ｍのオルト酢酸エステル中にて８０℃まで加熱
し、かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒ
ドラジノ化合物から３ｇのトリアゾロジアゼピン、ｍ．
ｐ．１１４−１１５℃、が得られる。

同じ化合物がチオンから酢酸ヒドラジドで得られる。

アルコール性−水性水酸化ナトリウム溶液中にてケン化
後、6.1ｇのメチルエステルから、5.7−5.8ｇの遊離カ
ルボン酸、ｍ．ｐ．１９６−１９８℃が得られる。

参考例１ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 5.3ｇ（0.014モル）の２−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、1.8ｇのＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および６
０ｍの無水ジメチルホルムアミドを1.2ｇ（0.014モ
ル）のモルホリンと、撹拌しながら環境温度で混合し、
精澄な溶液をつくる。次に、０ないし５℃で、５ないし
１分間のうちに、3.5ｇの固定状ジシクロヘキシル−カ
ルボジイミドを添加し、温度を０ないし１０℃にさらに
６ないし８時間保持する。沈でんしたジシクロヘキシル
ウレアを吸引ろ取し、少量の冷ジメチルホルムアミドで
洗浄し、そしてろ液を減圧下に蒸発濃縮する。残留物を
塩化メチレン中にとかし、５％のナトリウム溶液と氷水
で洗浄し、有機層を蒸発させて残留物を酢酸エチルを用
いて晶出させる。

収量：5.2ｇ（理論値の83.2％）の無色結晶、ｍ．ｐ．
１８９−１９０℃^１ ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）、δ＝2.64（２ｔ，−ＣＨ_２−
ＣＯ−）、2.71（３ｓ，ＣＨ_３）、3.17（２ｔ，−ＣＨ
_２）、3.33−3.81（８ｍ，モルホリン）、4.96（２ｓ，
ＣＨ_２）、6.48（１ｓ，チオフェン）、7.28−7.60（４
ｍ，アリール）。

実施例２ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸 ３８ｇ（0.1モル）の７−（２−カルボメトキシエチ
ル）−５−ｏ−クロロフェニル−チエノ−１，４−ジア
ゼピン−２−チオン（実施例１参照）、ｍ．ｐ．１８５
−１８６℃を１時間、５０ｍのジオキサン中１１ｇの
シクロプロピルカルボキシル酸ヒドラジドと一緒に１時
間還流する。蒸発させた後エーテルで粉砕すると３０ｇ
の赤色結晶、ｍ．ｐ．１４８−１５０℃が残存し、これ
を１のトルエン中にて１４０ｇのシリカゲンの存在下
に４時間、水分離器を用いて加熱する。次に混合物を冷
却し、吸引ろ取し、そしてトリアゾロ化合物を熱メタノ
ールで抽出する。２４ｇの粘性油状物が抽出物からの残
留物として残り、この油状物を１時間、２５０ｍの２
Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液中にて沸騰すること
によりケン化する。常法にて処理し、１５−１８ｇのカ
ルボン酸（ｍ．ｐ．２２７−２３０℃）を得た。

参考例２ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇの２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シク
ロプロピル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、ｍ．ｐ．２２７
−２３０℃、から出発して、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドおよびモルホリンにより参考例１に記載の方法を
用いて題記化合物を得る。

収量：15.0ｇ（理論値の86.5％）、ｍ．ｐ．１５９−１
６０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）、δ＝0.96−1.40（４ｍ，
シクロプロピル−ＣＨ_２−）、1.93−2.28（１ｍ、シク
ロプロピル）2.64（２ｔ、ＣＨ_２−ＣＯ−）、3.15（２
ｔ，ＣＨ_２）、3.31−3.77（８ｍ，モルホリン）、4.91
（２ｓ，ＣＨ_２−７−環）6.44（１ｓ，チオフェン）、
7.22−7.60（４ｍ，アリール）。

実施例３ 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−メタンカル
ボン酸 ジエチルマロネートとブロモアセトアルデヒドアセター
ルからは、文献から知られている方法によりジカルベト
キシプロピオンアルデヒド（Bp_0.01（：９２−９５℃）
が得られ、後者は例１と同様にしてクロロシアノアセト
フェノンおよびイオウによって、相当する２−アミノベ
ンゾイルチオフェンに変換され得る。ケン化、脱カルボ
キシル化およびメタノール／硫酸とのエステル化により
２−アミノ−３−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−（カ
ルボメトキシ−メチル）−チオフェンが得られ、ブロモ
アセチル化、アミノ化および環化によって相当するジア
ゼピノン、ｍ．ｐ．１８０−１８２℃が得られる。これ
から得られるチオンは１８４−１８５℃で融解する。チ
オンをヒドラジンで処理し、次にオルト酢酸エステルと
反応させて、メチルトリアゾロチエノ−カルボキシレー
ト、ｍ．ｐ．１３９−１４１℃を得、続いてアルコール
性水性水酸化カリウム溶液でのケン化によって遊離カル
ボン酸、ｍ．ｐ．２５７−２５９℃が得られる。

参考例３ 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−メタンカル
ボン酸モルホリド ２０ｇ（0.054モル）の〔４−（２−クロロフェニル）
−９−メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−メタンカルボン酸、５００ｍのテト
ラヒドロフランおよび１０ｇの１，１′−カルボニルジ
イミダゾールを１時間環境温度で撹拌し、そして清澄に
なった溶液を0.06モル（5.2ｇ）のモルホリンと混合す
る。１夜環境温度で撹拌し、蒸発させ、塩化メチレン中
にとかし、重炭酸ナトリウム溶液を洗い、そしてＳｉＯ
_２のカラムを通してろ過した後、9.4ｇの題記化合物、
ｍ．ｐ．１４３−１４４℃を酢酸エチルから再結晶させ
ることによって得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）：δ＝2.74（３ｓ，Ｃ
Ｈ_３）、3.36−3.82（８ｍ，モルホリン）、3.88（２
ｓ，ＣＨ_２−ＣＯ）、4.97（２ｓ，ＣＨ_２−７−環）、
6.51（１ｓ，チオフェン）、7.25−7.60（４ｍ，アリー
ル）。

実施例４ ３−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−プ
ロパン−１−カルボン酸 シクロヘキサノンから出発し、文献（エル．クライセン
（L.Claisen）、パー．ドシュ．ケム．ゲス．（Ber.dts
ch.chem,Ges.）４０，（３９０７））から知られている
方法を用い、次にオゾ添加分解に供されるエノールエー
テルが得られる（ブイ．シュミッド．（V.Schmid）、ピ
ー．グラフェン（P.Grafen）、リービッグス アン．ケ
ム．（Liebigs Ann.Chem.）６５６，９７（１９６
２））。メチル５−ホルミルバレレートを得、これを上
述の如く反応させて２−アミノ−ベンゾイル−チオフェ
ン−２−プロパンカルボン酸エステルを得る。これから
得られるチオフェンジアゼピノンは１５２−１５３℃に
て融解する。さらに例１ｆと同様にして５硫化リンと反
応させて、チオン、ｍ．ｐ．１７６−１７８℃、を得
る。ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステルとの
反応により相当するエステルが得られ、これをアルコー
ル性水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸、ｍ．
ｐ．２５７−２５９℃、を得る。

参考例４ ３−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
プロパン−１−カルボン酸モルホリド 参考例３と同様にして、１０ｇ（0.025モル）の３−
〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−Ｈ−
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−プロパ
ン−１−カルボン酸をテトラヒドロフラン中にて、モル
ホリンおよび１，１′−カルボニルジイミダゾールと反
応させ、クロマトグラフィー処理をすると、10.5ｇ（理
論値の８９％）の粘性、ほぼ無色の油状物が得られる。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）：δ 2.00（２ｍ，Ｃ
Ｈ_２）、2.37（２ｍ，ＣＨ_２ＣＯ）、2.71（３ｓ、ＣＨ
_３）、2.87（２ｍ，ＣＨ_２）、3.26−3.83（８ｍ，モル
ホリン）、4.94（２ｓ，ＣＨ_２−７−環）、6.41（１
ｓ，チオフェン）、7.24−7.61（４ｍ，アリール）。

実施例５ ４−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸 上記化合物は、実施例４と同様にして市販のシクロヘプ
タノンから出発して相当するアルデヒド、ｂｐ₁₅：１１
５−１２０℃、を経て得られ、メチルチエノトリアゾロ
−１，４−ジアゼピン−２−ブタン−カルボキシレー
ト、m.p.１１９−１２１℃、は後者のケン化後に得ら
れ、１３３−１３４℃で融解する。

参考例５ ４−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇ（0.036モル）の４−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジ
アゼピン−２−イル〕−ブタン−１−カルボン酸を参考
例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムアミド中
にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物として
題記化合物が得られる（収量１３ｇ＝理論値の７５
％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）：δ 1.72（４ｍ，−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−）、2.87（２ｍ，ＣＨ_２ＣＯ）、2.71（３
ｓ、ＣＨ_３、2.83（２ｍ，ＣＨ_２）、3.30−3.77（８
ｍ，モルホリン）、4.93（２ｓ，ＣＨ_２−７−環）、6.
41（１ｓ，チオフェン）、7.21−7.58（４ｍ，アリー
ル）。

参考例６ ２−〔９−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 4.4ｇ（0.001モル）の２−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−６−Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２
−イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド、ｍ．
ｐ．１８８−１８９℃（例１９参照）、を４４ｍのク
ロロホルム中にとかし、次に２ｍのピリジンと0.7ｍ
の臭素を添加し、混合物を一夜環境温度で撹拌する。
明るい褐色の反応溶液を重炭酸ナトリウム／水で洗浄
し、有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。エー
テルを添加して3.1ｇ（理論値の６０％）の題記化合物
を明るい灰褐色結晶として得る、ｍ．ｐ．１８１−１８
２℃。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）：δ＝2.66（２ｔ，ＣＨ_２
ＣＯ）、3.17（２ｔ，ＣＨ_２）、3.31−3.75（８ｍ，モ
ルホリン）、4.95（２ｓ，ＣＨ_２）、6.46（１ｓ，チオ
フェン）、7.30−7.55（４ｍ，アリール）。

参考例７ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
−Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾ
ロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド 2.6ｇ（0.5ミリモル）の参考例６の９−ブロモ化合物を
４００ｍのメタノール中3.7ｇの苛性カリの溶液と１
時間５０−６０℃にて撹拌する。メタノールを蒸発させ
た後、残留物を氷水で混合し、そして塩化メチレンで抽
出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させ
る。残った残留物を酢酸エチルから再結晶させて1.8ｇ
（理論値の７６％）の題記化合物、ｍ．ｐ．１６３−１
６４℃、を得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）：δ＝2.62（２ｔ，Ｃ
Ｈ_２）、3.11（２ｔ，ＣＨ_２）、3.32−3.77（８ｍ，モ
ルホリン）、4.27（３ｓ，ＣＨ_３）、4.88（２ｓ，ＣＨ
_２）、6.36（１ｓ，チオフェン）、7.36（４ｓ，アリー
ル）。

参考例８ ８−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド 4.63ｇ（0.01モル）の相当するカルボキシル酸を参考例
１の方法と同様にしてシクロヘキシルカルボジイミドに
よりアミドに変換する。4.4ｇ（理論値の84.6％）の粘
性油状物が得られる。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_３）：δ＝1.12−1.14（１２
ｍ，（ＣＨ_２）_６）、2.72（３ｓ，ＣＨ_３）、2.68（２
ｔ，ＣＨ_２−ＣＯ）、3.15（２ｔ，ＣＨ_２）、3.31−3.
78（８ｍ，モルホリン）、4.90（２ｓ，ＣＨ_２）、6.42
（１ｓ，チオフェン）、7.25−7.60（４ｍ，アリー
ル）。

カルボキシル酸の出発化合物はメチル９−ホルミル−ノ
ナンカルボキシレート、ｂ．ｐ．₀₀₅１０１−１０４
℃、であり、これはアール．エー．ボルクマン（R.A.Vo
lkmann）等、ジェー．オーグ．ケム．（J.Org.Chem）４
８，１７６７（１９８３）によって得られる。

次の参考例（一般式Ｉの化合物）もまた上記の方法を用
いて得られる： 活性成分として一般式Ｉなる化合物を用いるいくつかの
薬剤組成物例をここに挙げる。特に記載のない限り、部
は重量部である。

１．錠剤 錠剤は次の成分を有する： 製造 物質を知られている方法にて混合し、混合物を各々重量
1.92ｇで活性物質を２０mg含む錠剤に圧縮する。

２．軟膏 軟膏は次の成分からなる： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ネリバス軟膏（シエラツクス（Scherax）社製） 全量 10ｇ 製造 活性物質を0.5ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を1.0
ｇづつ徐々に添加してゆき、しつかりと混合して軟膏を
つくる。0.5％軟膏が得られる。基剤中の活性物質の分
散を顕微鏡で光学的に調べる。

３．クリーム剤 組成： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 50mg ネリバス軟膏（シエラツクス社製） 全量 10ｇ 製造 活性物質を0.5ｇのクリーム基剤と研和し、残りの塩素
を徐々に乳棒で1.0ｇづつ混和してゆく。0.5％のクリー
ム剤が得られる。基剤中の活性物質の分散を顕微鏡で光
学的に調べる。

４．アンプル液剤 組成： ａ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｂ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 5.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｃ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 注射用水 全量 1.0ｍ 製造 活性物質をそれ自体のpHで水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によつて封をする。ア
ンプル中には１mg、５mgおよび１mgの活性物質が含まれ
る。

５．坐剤 各坐剤中の成分： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 1.0部 ココアバター（ｍ．ｐ．３６−３７℃） 1200.0部 カルナウバ ワツクス 5.0部 製造： ココアバターとカルナウバワツクスを一緒に融解する。
４５℃で活性物質を添加し、混合物を完全に分散するま
で攪拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、坐剤
を適当に梱包する。

６．吸入用液剤 組成： ａ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 500mg Na−EDTA 50mg 塩化ベンザルコニウム 25mg 塩化ナトリウム 880mg 蒸留水 全量 100ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次にNa−EDTA、塩化ベンザル
コニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を順次そこへ
溶かしてゆき、清澄な溶液が生成されたら残りの水を添
加する。液を２０ｍ容量の滴下バイアル中に注ぐ。１
投与量（２０滴、１ｍ）は５mgの活性物質を含む。

ｂ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 500mg 塩化ナトリウム 820mg 蒸留水 全量 100ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを順次そこへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｍ）中に移す。溶液は２０mg
の活性物質を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルブレヒト ハレウス ドイツ連邦共和国 インゲルハイム アム ライン，サンドストラーセ １ (72)発明者 ヨルゲ カサルズ‐ステンゼル ドイツ連邦共和国 マインツ 21，セルト リウスリング 295 (72)発明者 ゴユキ ムアセビック ドイツ連邦共和国 インゲルハイム アム ライン，イン デル ドールヴィーズ 13 (72)発明者 ヴォルフガング トローガー ドイツ連邦共和国 ストロムベルグ，セン ト ヤコブス‐ストラーセ 25

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中Ｒ_１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
   ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
   原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
   クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
   もしくはハロゲンを表わし、そして Ｒ_４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、又
   は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロ
   もしくはトリフルオロメチルによって置換されてよく、
   又はＲ_４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
   か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸。
2. 【請求項２】一般式 （式中Ｒ_１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
   ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
   原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
   クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
   又はハロゲンを表わし、そして Ｒ_４はフェニル、但しフェニル環は２−位において又は
   ２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロも
   しくはトリフルオロメチルによって置換されてよく、又
   はＲ_４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
   か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸の製造において、 一般式 （式中Ｒ_４およびｎは上記の定義と同じであり、そして
   Ｒは低級アルキル基を表わす） なる化合物、一般式 Ｒ_１−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２ （式中Ｒ_１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させた後、脱エステル化を行うことを
   特徴とする上記化合物の製造方法。
3. 【請求項３】一般式 （式中Ｒ_１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
   ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
   原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
   クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
   又はハロゲンを表わし、そして Ｒ_４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、又
   は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロ
   もしくはトリフルオロメチルによって置換されてよく、
   又はＲ_４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
   か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸の製造において、 一般式 （式中Ｒ_４およびｎは上記の定義と同じであり、そして
   Ｒは低級アルキル基を表わす） なる化合物を、一般式 Ｒ_１−ＣＯＣ又は （式中Ｒ_１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させた後、脱エステル化を行うことを
   特徴とする上記化合物の製造方法。
4. 【請求項４】一般式 （式中Ｒ_１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
   ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
   原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
   クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
   又はハロゲンを表わし、そして Ｒ_４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、又
   は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロ
   もしくはトリフルオロメチルによって置換されていても
   よく、又はＲ_４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
   か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸を、一般式 （式中Ｒ_１、Ｒ_４およびｎは上記の定義と同じであり、
   そしてＲは低級アルキル基を表わす） なる化合物の脱エステル化によって製造する方法。