JPH0651710B2 - 新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸とその製法および医薬製剤 - Google Patents
新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸とその製法および医薬製剤Info
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- JPH0651710B2 JPH0651710B2 JP60153342A JP15334285A JPH0651710B2 JP H0651710 B2 JPH0651710 B2 JP H0651710B2 JP 60153342 A JP60153342 A JP 60153342A JP 15334285 A JP15334285 A JP 15334285A JP H0651710 B2 JPH0651710 B2 JP H0651710B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は「新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
とその製法および医薬製剤」に関する。
とその製法および医薬製剤」に関する。
骨癌治療用の既知の細胞増殖抑制剤は癌非特異性である
ので、通例非常に大量の投与が必要であり、相当する毒
性も現われる（エッチ・ブライトハウプト（Ｈ．Ｂreid
thaupt）、イー・キュエンツレン（Ｅ．Ｋenzlen）、
（１９８３）、「骨肉腫治療のためのメトトレキセート
大量投与：毒性および治療効果」（“Ｈigh dose metho
trexate for osteosarcoma:toxicity and clinical res
ults”）、オンコロジー（Ｏncology）４０，８５−８
９参照）。
ので、通例非常に大量の投与が必要であり、相当する毒
性も現われる（エッチ・ブライトハウプト（Ｈ．Ｂreid
thaupt）、イー・キュエンツレン（Ｅ．Ｋenzlen）、
（１９８３）、「骨肉腫治療のためのメトトレキセート
大量投与：毒性および治療効果」（“Ｈigh dose metho
trexate for osteosarcoma:toxicity and clinical res
ults”）、オンコロジー（Ｏncology）４０，８５−８
９参照）。
投与後に作用点に蓄積するように、細胞増殖抑制性化合
物を化学的に装飾する努力もなされてきた。この研究方
法の概念は、特定の構造の化合物群に属する選択した化
合物は生体内の特定の器官に蓄積する傾向があるという
既知の事実に基づくものであるので、そのような器官特
異性成分と細胞増殖抑制性成分とを結合させることによ
り、細胞増殖抑制性成分の対象器官への輸送を促進し得
ると考えられる。しかし、これらの試みは、少なくとも
ほとんどの場合いまだ成功していない。通例、化学的に
装飾した化合物には、もはや器官特異性は無い。このこ
とは例えば、ステロイドホルモン（特にエストラジオー
ルおよびテストステロン）とアルキル化剤とを連結させ
て、そのホルモンが通常蓄積する組織の癌に作用させる
試みに当てはまる（例えば、ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリー（Ｊournal of Medical chemistr
y）、１９７９、第２２巻、第２号、２００−２０２参
照）。
物を化学的に装飾する努力もなされてきた。この研究方
法の概念は、特定の構造の化合物群に属する選択した化
合物は生体内の特定の器官に蓄積する傾向があるという
既知の事実に基づくものであるので、そのような器官特
異性成分と細胞増殖抑制性成分とを結合させることによ
り、細胞増殖抑制性成分の対象器官への輸送を促進し得
ると考えられる。しかし、これらの試みは、少なくとも
ほとんどの場合いまだ成功していない。通例、化学的に
装飾した化合物には、もはや器官特異性は無い。このこ
とは例えば、ステロイドホルモン（特にエストラジオー
ルおよびテストステロン）とアルキル化剤とを連結させ
て、そのホルモンが通常蓄積する組織の癌に作用させる
試みに当てはまる（例えば、ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリー（Ｊournal of Medical chemistr
y）、１９７９、第２２巻、第２号、２００−２０２参
照）。
スルホンアミドから誘導したアルキル化剤で肝癌を治療
する試みにおいても、もとの化合物は肝臓に蓄積する
が、誘導体にすると器官特異性が失われた。前述の研究
概念が多少とも効果的に実現し得たのは、それを確信を
もって予言できない例外的な場合に過ぎなかった（例え
ば、アルヒーフ・デア・ファルマツィー（Ａrch.Phar
m.）（ヴァインハイム（Ｗeinheim））３１１、１８４
−１９５（１９７８）参照）。
する試みにおいても、もとの化合物は肝臓に蓄積する
が、誘導体にすると器官特異性が失われた。前述の研究
概念が多少とも効果的に実現し得たのは、それを確信を
もって予言できない例外的な場合に過ぎなかった（例え
ば、アルヒーフ・デア・ファルマツィー（Ａrch.Phar
m.）（ヴァインハイム（Ｗeinheim））３１１、１８４
−１９５（１９７８）参照）。
ナイトロジェン・マスタード誘導体類の使用は既知であ
り、種々の新生物の標準的な治療法である。クロラムブ
シル（４−４−ビス−（２−クロロエチル）−アミノ）
−フェニル酪酸）の慣用名）は、近年治療に用いられて
きた物質であるが、骨癌に非特異的である。構造的に類
似の化合物はすべて、同じ目的のために提供されてき
た。
り、種々の新生物の標準的な治療法である。クロラムブ
シル（４−４−ビス−（２−クロロエチル）−アミノ）
−フェニル酪酸）の慣用名）は、近年治療に用いられて
きた物質であるが、骨癌に非特異的である。構造的に類
似の化合物はすべて、同じ目的のために提供されてき
た。
また、１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸基を有す
るある種の多官能性ジホスホン酸、特にアルカンジホス
ホン酸は燐灰石に吸収される性質があり、骨格に蓄積す
ることがわかっている（例えば、オーストリア特許第３
０７１３５号および西独特許第２４０５２５４号参
照）。
るある種の多官能性ジホスホン酸、特にアルカンジホス
ホン酸は燐灰石に吸収される性質があり、骨格に蓄積す
ることがわかっている（例えば、オーストリア特許第３
０７１３５号および西独特許第２４０５２５４号参
照）。
本発明の目的は、骨癌治療における化学療法を改善する
ことである。より特別には、本発明の目的は、骨または
骨癌中に蓄積することがわかっている物質に細胞増殖抑
制性活性を持たせた細胞増殖抑制剤を提供することであ
る。
ことである。より特別には、本発明の目的は、骨または
骨癌中に蓄積することがわかっている物質に細胞増殖抑
制性活性を持たせた細胞増殖抑制剤を提供することであ
る。
本発明は、前述の二種の作用機構（ジホスホン酸基の燐
灰石親和性とアルキル化ナイトロジェン・マスタード基
の細胞増殖抑制性）を一種の化合物中に連結することに
よって、癌に対して両方の作用を保持しながら改善され
た結果が得られるという発見に基づく。すなわち、本発
明は、既知の治療剤に相当の改善を施した骨癌治療用細
胞増殖抑制剤を提供するものである。
灰石親和性とアルキル化ナイトロジェン・マスタード基
の細胞増殖抑制性）を一種の化合物中に連結することに
よって、癌に対して両方の作用を保持しながら改善され
た結果が得られるという発見に基づく。すなわち、本発
明は、既知の治療剤に相当の改善を施した骨癌治療用細
胞増殖抑制剤を提供するものである。
すなわち、第一の態様では本発明は、器官特異性と細胞
増殖抑制性という前述の作用原理を有する新規化合物に
関する。別の態様では、本発明はこれらの新規化合物の
製法に関する。また、本発明は骨癌治療のためのこれら
の化合物の使用、および骨癌治療のための新規化合物を
含有する医薬製剤にも関する。
増殖抑制性という前述の作用原理を有する新規化合物に
関する。別の態様では、本発明はこれらの新規化合物の
製法に関する。また、本発明は骨癌治療のためのこれら
の化合物の使用、および骨癌治療のための新規化合物を
含有する医薬製剤にも関する。
細胞増殖抑制性と同時に器官特異性を有する新規成分
は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは水素および／またはメチル、 Ｚは炭素数５までの直鎖または分枝状アルキレンである で示される新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
化合物および薬理学的に適当なその塩である。
は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは水素および／またはメチル、 Ｚは炭素数５までの直鎖または分枝状アルキレンである で示される新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
化合物および薬理学的に適当なその塩である。
Ｚを介して芳香環に結合している分子の部分は、しばし
ばマスタード基のp位に存在するが、m−またはo位に置
換していてもよい。好ましい化合物群の一種ではＲはい
ずれも水素である。
ばマスタード基のp位に存在するが、m−またはo位に置
換していてもよい。好ましい化合物群の一種ではＲはい
ずれも水素である。
Ｚは、直鎖部分の炭素数が３を越えないことが好まし
い。以下の基がＺに好ましい基である。
い。以下の基がＺに好ましい基である。
前記の一般式で示される特に重要な新規化合物は、４−
（４−（ビス−（２−クロロエチル）−アミノ）−フェ
ニル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸
であり、以下「ＢＡＤ」と略す。
（４−（ビス−（２−クロロエチル）−アミノ）−フェ
ニル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸
であり、以下「ＢＡＤ」と略す。
一般式（Ｉ）で示される化合物、特に「ＢＡＤ」の遊離
の酸は、本発明の範囲に含まれる。しかし、これらの酸
は、薬理学的に許容し得る塩の形で薬学的使用するのが
特に適当であろう。このような塩の例は、ナトリウム
−、カリウム−、マグネシウム−、アンモニウム−およ
び置換アンモニウム塩のようなアルカリ金属−、アルカ
リ土類金属−および／またはアンモニウム塩である。一
部の酸プロトンしか他のカチオンと置換していない部分
的な塩も、全部置換している塩も、本発明の範囲に含ま
れる。中性（pH約５〜９）を示す塩が好ましい。異なる
塩の混合物も、遊離酸と塩の混合物も、本発明の範囲に
含まれる。おそらく遊離酸自体が、ナイトロジェン・マ
スタード基の３級窒素原子と部分的に分子内塩を形成し
ているのであろう。
の酸は、本発明の範囲に含まれる。しかし、これらの酸
は、薬理学的に許容し得る塩の形で薬学的使用するのが
特に適当であろう。このような塩の例は、ナトリウム
−、カリウム−、マグネシウム−、アンモニウム−およ
び置換アンモニウム塩のようなアルカリ金属−、アルカ
リ土類金属−および／またはアンモニウム塩である。一
部の酸プロトンしか他のカチオンと置換していない部分
的な塩も、全部置換している塩も、本発明の範囲に含ま
れる。中性（pH約５〜９）を示す塩が好ましい。異なる
塩の混合物も、遊離酸と塩の混合物も、本発明の範囲に
含まれる。おそらく遊離酸自体が、ナイトロジェン・マ
スタード基の３級窒素原子と部分的に分子内塩を形成し
ているのであろう。
一般式（Ｉ）で示される新規化合物、および特に新規な
ＢＡＤとその塩は、いずれも細胞増殖抑制作用があり、
骨癌に蓄積することもできる。これらの物質は、いわゆ
るエイムズ（Ames）・テストで非常にわずかな異変誘発
性しか示さない。癌の化学療法に用いられる他のアルキ
ル化剤は、強力な異変誘発因子であることが知られてい
る。変異誘発因子は癌の原因となる疑いがあるので、実
際上変異誘発性の無いことも新規化合物の重要な利点で
ある。細胞増殖抑制作用とは無関係に、新規化合物は、
１０００ppmの阻害濃度で好ましくはグラム陽性菌（す
なわち、黄色ブドウ球菌およびミュータンス連鎖球菌の
ような球菌）に対して、弱い殺菌作用を示す。
ＢＡＤとその塩は、いずれも細胞増殖抑制作用があり、
骨癌に蓄積することもできる。これらの物質は、いわゆ
るエイムズ（Ames）・テストで非常にわずかな異変誘発
性しか示さない。癌の化学療法に用いられる他のアルキ
ル化剤は、強力な異変誘発因子であることが知られてい
る。変異誘発因子は癌の原因となる疑いがあるので、実
際上変異誘発性の無いことも新規化合物の重要な利点で
ある。細胞増殖抑制作用とは無関係に、新規化合物は、
１０００ppmの阻害濃度で好ましくはグラム陽性菌（す
なわち、黄色ブドウ球菌およびミュータンス連鎖球菌の
ような球菌）に対して、弱い殺菌作用を示す。
ＢＡＤは、構造式： で示される。
この製造に使用する出発物質は、クロラムブシル（すな
わち、４−（４−ビス−（２−クロロエチル）−アミ
ノ）−フェニル酪酸）である。既知の反応により、クロ
ラムブシルの末端カルボキシル基を、相当する１−ヒド
ロキシ−１，１−ジホスホン酸残基に変換する。本発明
のこの面では、１−ヒドロキシ−アルカン−１，１−ジ
ホスホン酸を合成するために、相当する脂肪族カルボン
酸（アルカン残基中で置換されているか、または置換さ
れていないもの）をＨ3ＰＯ3またはリン−ハロゲン化合
物と反応させることによって、末端カルボキシル基を１
−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸基に変換する既知
の方法を用いる。広範囲の関連文献のうち、例えば西独
特許第２１３０７９４号、第２６５８９６１号および第
２９４３４９８号、および西独公開特許第２７０２６３
１号および第３１５１０３８号が参考となる。
わち、４−（４−ビス−（２−クロロエチル）−アミ
ノ）−フェニル酪酸）である。既知の反応により、クロ
ラムブシルの末端カルボキシル基を、相当する１−ヒド
ロキシ−１，１−ジホスホン酸残基に変換する。本発明
のこの面では、１−ヒドロキシ−アルカン−１，１−ジ
ホスホン酸を合成するために、相当する脂肪族カルボン
酸（アルカン残基中で置換されているか、または置換さ
れていないもの）をＨ3ＰＯ3またはリン−ハロゲン化合
物と反応させることによって、末端カルボキシル基を１
−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸基に変換する既知
の方法を用いる。広範囲の関連文献のうち、例えば西独
特許第２１３０７９４号、第２６５８９６１号および第
２９４３４９８号、および西独公開特許第２７０２６３
１号および第３１５１０３８号が参考となる。
これらの文献から、置換−および／または非置換アルカ
ンカルボン酸は、Ｈ3ＰＯ3およびリン−ハロゲン化合物
（特に、相当するリンの塩素誘導体）と反応して相当す
る１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸化合物を形成
し得ることがわかる。適当なリン−ハロゲン化合物は、
特にＰＣ3、ＰＯＣ3および／またはＰＣ5であ
る。ちなみに無水リン酸（いわゆる「結晶リン酸」）を
使用してもよい（西独公開特許第３１５１０３８号参
照）。
ンカルボン酸は、Ｈ3ＰＯ3およびリン−ハロゲン化合物
（特に、相当するリンの塩素誘導体）と反応して相当す
る１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸化合物を形成
し得ることがわかる。適当なリン−ハロゲン化合物は、
特にＰＣ3、ＰＯＣ3および／またはＰＣ5であ
る。ちなみに無水リン酸（いわゆる「結晶リン酸」）を
使用してもよい（西独公開特許第３１５１０３８号参
照）。
カルボキシル基のジホスホン酸基への変換は、複合反応
機構によって起こる。リン−ハロゲン化合物は主に脱水
剤として作用するが、蓄積するリン−ハロゲン成分の加
水分解物は置換反応に寄与し得る。リン−ハロゲン成分
のリンが専ら５価である場合、本発明による製法の好ま
しい一態様では、Ｈ3ＰＯ3を少なくとも化学量論的に必
要量（クロラムブシル１モル当たりＨ3ＰＯ3２モル）使
用する。しかし、少なくとも部分的に３価のリン−ハロ
ゲン化合物を使用する場合（特にＰＣ3を使用する場
合）には、準化学量論的な量のＨ3ＰＯ3を使用し得る。
この場合、例えばクロラムブシル１モル当たりＨ3ＰＯ3
１〜２モルの量が適当である。反応中に生成するＰＣ
3の加水分解物は、反応にさらに必要な量の３価のリン
を有する反応物質を供給する。
機構によって起こる。リン−ハロゲン化合物は主に脱水
剤として作用するが、蓄積するリン−ハロゲン成分の加
水分解物は置換反応に寄与し得る。リン−ハロゲン成分
のリンが専ら５価である場合、本発明による製法の好ま
しい一態様では、Ｈ3ＰＯ3を少なくとも化学量論的に必
要量（クロラムブシル１モル当たりＨ3ＰＯ3２モル）使
用する。しかし、少なくとも部分的に３価のリン−ハロ
ゲン化合物を使用する場合（特にＰＣ3を使用する場
合）には、準化学量論的な量のＨ3ＰＯ3を使用し得る。
この場合、例えばクロラムブシル１モル当たりＨ3ＰＯ3
１〜２モルの量が適当である。反応中に生成するＰＣ
3の加水分解物は、反応にさらに必要な量の３価のリン
を有する反応物質を供給する。
合成は、不活性希釈剤の存在下に、あるいは特殊な場合
には不活性希釈剤の不存在下に、既知の方法に従って行
ない得る。新規の製法は、反応温度で液体である不活性
希釈剤の存在下で行なうのが好ましい。
には不活性希釈剤の不存在下に、既知の方法に従って行
ない得る。新規の製法は、反応温度で液体である不活性
希釈剤の存在下で行なうのが好ましい。
好ましい一態様では、出発物質である置換酪酸を不活性
溶媒（例えば、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素）に溶解または懸濁させ、その溶液または懸濁液に
Ｈ3ＰＯ3および脱水剤の反応前に無機酸（特にＨＣガ
ス）を加える。ナイトロジェン・マスタードの塩生成の
ために少なくとも化学量論的に十分量のＨＣを使用す
るのが最も良く、この場合、ＨＣガス飽和媒質中で有
利に反応を行ない得る。このようにするとＢＡＤの収量
が増加することがわかっている。この製法の特に適当な
一態様では、最初にクロラムブシルを不活性溶媒に溶解
し、溶液をＨＣガスで飽和させ、クロラムブシル１モ
ル当たり１〜２モル比でＨ3ＰＯ3を加え、最後にＰＣ
3を徐々に、好ましくは撹拌しながら加える。
溶媒（例えば、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素）に溶解または懸濁させ、その溶液または懸濁液に
Ｈ3ＰＯ3および脱水剤の反応前に無機酸（特にＨＣガ
ス）を加える。ナイトロジェン・マスタードの塩生成の
ために少なくとも化学量論的に十分量のＨＣを使用す
るのが最も良く、この場合、ＨＣガス飽和媒質中で有
利に反応を行ない得る。このようにするとＢＡＤの収量
が増加することがわかっている。この製法の特に適当な
一態様では、最初にクロラムブシルを不活性溶媒に溶解
し、溶液をＨＣガスで飽和させ、クロラムブシル１モ
ル当たり１〜２モル比でＨ3ＰＯ3を加え、最後にＰＣ
3を徐々に、好ましくは撹拌しながら加える。
気体のＨＣでの反応媒質の飽和は、高くても４０℃ま
での温度で行なうものが最もよい。次いで、出発物質と
亜リン酸との反応は、好ましくは６０〜１１０℃、より
好ましくは７０〜１００℃で行なう。
での温度で行なうものが最もよい。次いで、出発物質と
亜リン酸との反応は、好ましくは６０〜１１０℃、より
好ましくは７０〜１００℃で行なう。
クロラムブシルとＨ3ＰＯ3およびリン−ハロゲン脱水剤
との反応によって主として蓄積する反応生成物を、水を
加えて既知の方法で加水分解する。蓄積するＢＡＤ粗生
成物を沈澱させ、水混和性の溶媒（たとえばアセトン）
を要すれば水と共に加えることによって精製し得る。純
粋のＢＡＤは通例白色粉末として蓄積し、要すれば既知
の方法によって塩に変換し得る。
との反応によって主として蓄積する反応生成物を、水を
加えて既知の方法で加水分解する。蓄積するＢＡＤ粗生
成物を沈澱させ、水混和性の溶媒（たとえばアセトン）
を要すれば水と共に加えることによって精製し得る。純
粋のＢＡＤは通例白色粉末として蓄積し、要すれば既知
の方法によって塩に変換し得る。
クロラムブシルの反応の特殊な例に関してここにあげ
た、一般式（Ｉ）で示される新規化合物の合成データは
極めて一般的に応用される。すなわち本発明は、一般式
（Ｉ）で示される新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸化合物および／またはその塩の製法であって、一
般式（II） ［式中、ＲおよびＺは前記の通りである。］ で示される置換カルボン酸の１位のカルボキシル基を、
Ｈ3ＰＯ3および脱水剤（特にリン−ハロゲン化合物また
は無水リン酸）を用いる既知の反応により１−ヒドロキ
シ−１，１−ジホスホン酸残基に変換し、要すれば遊離
の酸を塩に変換することを特徴とする製法に関する。
た、一般式（Ｉ）で示される新規化合物の合成データは
極めて一般的に応用される。すなわち本発明は、一般式
（Ｉ）で示される新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸化合物および／またはその塩の製法であって、一
般式（II） ［式中、ＲおよびＺは前記の通りである。］ で示される置換カルボン酸の１位のカルボキシル基を、
Ｈ3ＰＯ3および脱水剤（特にリン−ハロゲン化合物また
は無水リン酸）を用いる既知の反応により１−ヒドロキ
シ−１，１−ジホスホン酸残基に変換し、要すれば遊離
の酸を塩に変換することを特徴とする製法に関する。
クロラムブシルの変換に関して例として記載した好まし
い製法は、一般式（Ｉ）で示される範囲の新規化合物群
の合成に同様に適用される。
い製法は、一般式（Ｉ）で示される範囲の新規化合物群
の合成に同様に適用される。
細胞増殖抑制作用を示し、特に骨癌に対する親和性を高
めた本発明の医薬製剤は、一般式（Ｉ）の化合物または
その塩（特にＢＡＤおよびその塩）を含有し、通例経
口、皮下、筋肉内または静脈内投与で治療に用いる。こ
の物質は、錠剤、丸剤、カプセル剤または注射液の形に
調剤して投与し得る。薬理学的に活性な成分に加えて、
通例の補助剤および／または担体が液体および／または
固体の製剤中に存在してもよい。新規化合物の連結した
作用機構は、一方では癌の蓄積物のシンチグラム測定に
よって、また他方では細胞増殖抑制性の試験によって
（特に癌の体積および／または試験動物の生存時間の測
定によって）証明し得る。
めた本発明の医薬製剤は、一般式（Ｉ）の化合物または
その塩（特にＢＡＤおよびその塩）を含有し、通例経
口、皮下、筋肉内または静脈内投与で治療に用いる。こ
の物質は、錠剤、丸剤、カプセル剤または注射液の形に
調剤して投与し得る。薬理学的に活性な成分に加えて、
通例の補助剤および／または担体が液体および／または
固体の製剤中に存在してもよい。新規化合物の連結した
作用機構は、一方では癌の蓄積物のシンチグラム測定に
よって、また他方では細胞増殖抑制性の試験によって
（特に癌の体積および／または試験動物の生存時間の測
定によって）証明し得る。
実施例１ 不活性ガス雰囲気中、無水でクロラムブシル０．０３３
モルをクロロベンゼン７５ｍに溶解し、その後塩化水
素を３０分間導入すると白色沈澱が生じる。温度は４０
℃以下に保つ。次いで、亜リン酸０．０５モルを加え、
混合物を７５℃に加熱し、三塩化リン０．０５モルをゆ
っくり滴加する。滴加後、混合物を７５〜８０℃で３０
分間加熱し、次いで１００℃でさらに４時間加熱する。
モルをクロロベンゼン７５ｍに溶解し、その後塩化水
素を３０分間導入すると白色沈澱が生じる。温度は４０
℃以下に保つ。次いで、亜リン酸０．０５モルを加え、
混合物を７５℃に加熱し、三塩化リン０．０５モルをゆ
っくり滴加する。滴加後、混合物を７５〜８０℃で３０
分間加熱し、次いで１００℃でさらに４時間加熱する。
次いで、冷却した反応生成物を水５０ｍで加水分解す
ると薄茶色のペースト状物質が生成し、クロロベンゼン
層を分離し、アセトンに入れると白色粉末が生成する。
生成物ＢＡＤの無色の結晶を濾取し、五酸化リンで乾燥
する。
ると薄茶色のペースト状物質が生成し、クロロベンゼン
層を分離し、アセトンに入れると白色粉末が生成する。
生成物ＢＡＤの無色の結晶を濾取し、五酸化リンで乾燥
する。
収量：５０％ 元素分析：Ｃ ３７．１ （３７．３３） Ｈ ５．４０（ ５．１１） Ｐ １３．４ （１３．７８） Ｎ ２．８３（ ３．１１） Ｃ１５．９（１５．７８） 実施例２ ＢＡＤ（二ナトリウム塩の形で静注量）の急性毒性をマ
ウス（経口）で測定した結果はＬＤ50＞６２５mg／kg、
およびＳＤラット（静注）で測定した結果はＬＤ10＝８
２mg／kg、ＬＤ50＝１４６mg／kg＝０．３２mmol／kgで
ある。
ウス（経口）で測定した結果はＬＤ50＞６２５mg／kg、
およびＳＤラット（静注）で測定した結果はＬＤ10＝８
２mg／kg、ＬＤ50＝１４６mg／kg＝０．３２mmol／kgで
ある。
骨肉腫を移植した試験動物（ＳＤラット）にＢＡＤを静
脈旁内または静脈内投与する場合、静脈旁内投与から１
６時間後、または静脈内投与から１６および２４時間後
にシンチグラム検査をすると、新規活性物質が骨および
癌の中に明らかに蓄積しているのがわかる。
脈旁内または静脈内投与する場合、静脈旁内投与から１
６時間後、または静脈内投与から１６および２４時間後
にシンチグラム検査をすると、新規活性物質が骨および
癌の中に明らかに蓄積しているのがわかる。
平均生存時間の測定（各試験当たり１０検体および対照
群で測定）において、ＢＡＤを１０×３６．５mg／kg投
与した群の平均生存時間は、投与しない対照群と比較し
たそれを１２８％上回る。
群で測定）において、ＢＡＤを１０×３６．５mg／kg投
与した群の平均生存時間は、投与しない対照群と比較し
たそれを１２８％上回る。
投与しない対照群の癌の体積増加は、ＢＡＤ１０×３
６．５mg／kg投与後にもＢＡＤ２×７３mg／kg投与後に
も顕著に遅くなった。
６．５mg／kg投与後にもＢＡＤ２×７３mg／kg投与後に
も顕著に遅くなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ・ミユラー ドイツ連邦共和国 4019 モンハイム、シ ユーマンシユトラアセ11番 (72)発明者 デイートリツヒ・シユメール ドイツ連邦共和国 6900 ハイデルベル ク、ザントビンゲルト 57番 (72)発明者 ハラルト・シユネーゲルベルガー ドイツ連邦共和国 5653 ライヒリンゲ ン、シユテイーグリツツベーク ２番 (72)発明者 ハンスイエルク・ズイン ドイツ連邦共和国 6908 ビースロツホ ４、アーホルンベーク 10番 (72)発明者 フランツ・ビンゲン ドイツ連邦共和国 6900 ハイデルベル ク、シユールツエンガツセ ６番
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは水素および／またはメチル、 Ｚは炭素数５までの直鎖または分枝状アルキレンであ
る。］ で示される新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
化合物および薬理学的に適当なその塩。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）（ただし、Ｒは水素である）
で示される第１項記載の１−ヒドロキシ−１，１−ジホ
スホン酸化合物および薬理学的に適当なその塩。 - 【請求項３】４−（４−（ビス−（２−クロロエチル）
−アミノ）−フェニル）−１−ヒドロキシブタン−１，
１−ジホスホン酸（ＢＡＤ）である第１項記載の化合物
および薬理学的に適当なその塩。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは水素および／またはメチル、 Ｚは炭素数５までの直鎖または分枝状アルキレンであ
る。］ で示される新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
化合物および／またはその塩の製法であって、一般式
（II）： ［式中、ＲおよびＺは前記の通りである。］ で示される置換カルボン酸の１位のカルボキシル基を、
Ｈ3ＰＯ3および脱水剤を用いる既知の反応により１−ヒ
ドロキシ−１，１−ジホスホン酸残基に変換し、要すれ
ば遊離の酸を塩に変換することを特徴とする製法。 - 【請求項５】４−（４−（ビス−（２−クロロエチル）
−アミノ）−フェニル）−１−ヒドロキシブタン−１，
１−ジホスホン酸（ＢＡＤ）および／またはその塩の製
法であって、４−（４−ビス−（２−クロロエチル）−
アミノ）−フェニル酪酸の末端カルボキシル基を、Ｈ3
ＰＯ3およびリン−ハロゲン化合物または無水リン酸を
用いる既知の反応により１−ヒドロキシ−１，１−ジホ
スホン酸残基に変換し、要すれば遊離の酸を塩に変換す
ることを特徴とする第４項記載の製法。 - 【請求項６】カルボキシル基の変換前に反応系にＨＣ
（カルボン酸類に対して好ましくは少なくとも化学量論
的に当量）を導入するか、またはより好ましくはＨＣ
飽和反応媒質中で反応を行うことを特徴とする第４項ま
たは第５項記載の製法。 - 【請求項７】４０℃を越えない温度でＨＣを反応媒質
に飽和させ、一方カルボキシル基の変換は好ましくは６
０〜１１０℃の温度で行なうことを特徴とする第４〜６
項のいずれかに記載の製法。 - 【請求項８】一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは水素および／またはメチル、 Ｚは炭素数５までの直鎖または分枝状アルキレンであ
る。］ で示される化合物およびより特別には４−（４−（ビス
−（２−クロロエチル）−アミノ）−フェニル）−１−
ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（ＢＡＤ）お
よび／またはその塩を含有することを特徴とする、細胞
増殖抑制性および特に骨癌に強い親和性を示す医薬製
剤。
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|---|---|
| JPS6163687A JPS6163687A (ja) | 1986-04-01 |
| JPH0651710B2 true JPH0651710B2 (ja) | 1994-07-06 |
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| JP (1) | JPH0651710B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US4963681A (en) * | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
| IT1241674B (it) * | 1989-10-12 | 1994-01-27 | Boehringer Biochemia Srl | Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US5043099A (en) * | 1990-07-13 | 1991-08-27 | Kreh Robert P | Mono- and di-substituted (diphosphonoalkylamino methyl)-4-hydroxybenzenesulfonic acid |
| IT1246777B (it) * | 1991-04-12 | 1994-11-26 | Boehringer Mannheim Italia | Aminoacil derivati di acidi gem-difosfonici,un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1246778B (it) * | 1991-04-12 | 1994-11-26 | Boehringer Mannheim Italia | Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1284070B1 (it) * | 1996-06-26 | 1998-05-08 | Boehringer Mannheim Italia | Derivati di carbossi gem-difosfonati ad attivita' antitumorale, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che |
| IT1290444B1 (it) * | 1997-03-27 | 1998-12-03 | Boehringer Mannheim Italia | Coniugati di bis-fosfonati con funzionalita' alchilanti aventi attivita' antitumorale |
| DE19820974C2 (de) * | 1998-05-12 | 2000-05-04 | Henkel Kgaa | Isolierung der Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen |
| PL351674A1 (en) * | 1999-05-21 | 2003-05-19 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| GB9911926D0 (en) * | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Okuno Tetsuji | Organic compounds |
| US20020103161A1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-08-01 | Manfred Weigele | Novel heterocycles |
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| DE10222481A1 (de) * | 2002-05-22 | 2003-12-04 | Eucro Europe Contract Res Gmbh | Kontrastmittel für die Verwendung in bildgebenden Verfahren |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| US7687482B2 (en) * | 2006-03-17 | 2010-03-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
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| DE1202441B (de) * | 1963-03-02 | 1965-10-07 | Therachemie Chem Therapeut | Mittel zur Verminderung der Schaedigung von Haaren beim Bleichen und Faerben |
| GB1199051A (en) * | 1963-12-31 | 1970-07-15 | Atomic Energy Authority Uk | Improvements in or relating to Nuclear Reactor Fuel Elements |
| PH9776A (en) * | 1967-12-11 | 1976-03-17 | M Francis | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use |
| US3617576A (en) * | 1970-04-13 | 1971-11-02 | Monsanto Co | Methods of scale inhibition |
| US3705191A (en) * | 1970-04-13 | 1972-12-05 | Monsanto Co | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3668138A (en) * | 1970-11-27 | 1972-06-06 | Calgon Corp | Method of inhibiting corrosion with amino diphosphonates |
| DE2130794C3 (de) * | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
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| DE2658961C3 (de) * | 1976-12-24 | 1981-09-24 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsäuren |
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| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3151038A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
| GB2113688A (en) * | 1982-01-27 | 1983-08-10 | Schering Ag | Diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them. |
| DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1984
- 1984-07-13 DE DE19843425812 patent/DE3425812A1/de not_active Withdrawn
-
1985
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- 1985-07-05 EP EP85108380A patent/EP0170896B1/de not_active Expired
- 1985-07-05 DE DE8585108380T patent/DE3570437D1/de not_active Expired
- 1985-07-10 US US06/753,479 patent/US4608368A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-10 JP JP60153342A patent/JPH0651710B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US4608368A (en) | 1986-08-26 |
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