JPS6163687A - 新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸とその製法および医薬製剤 - Google Patents

新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸とその製法および医薬製剤

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JPS6163687A
JPS6163687A JP60153342A JP15334285A JPS6163687A JP S6163687 A JPS6163687 A JP S6163687A JP 60153342 A JP60153342 A JP 60153342A JP 15334285 A JP15334285 A JP 15334285A JP S6163687 A JPS6163687 A JP S6163687A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は「発明の名称」に関する。
骨癌冶療用の既知の細胞増殖抑制剤は癌非特異性である
ので、通例非常に大量の投与が必要であり、相当する毒
性も現われる（エッチ・ブライトハウブト（Ｈ、Ｂ　ｒ
ｅｉｄｔｈａｕｐＬ）、イー・キュエンツレン（Ｅ　、
　Ｋ　ｊ’ｅｎｚ　１ｅｎ）、（Ｉ９８３）、「骨肉腫
治療のためのメトトレキセート大量投与、毒性および治
療効果Ｊ（／”Ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ｍｅｔｈｏｔｒｅ
ｘａｔｅ　「ｏｒ　ｏｓｔｅ。
ｓａｒｃｏｍａ：　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ”）、オンコロジー（Ｏｎ
ｃｏｌｏｇｙ）４０　、８５−８９参照）。
投与後に作用点に蓄積するように、細胞増殖抑制性化合
物を化学的に装飾する努力らなされてきた。この研究方
法の概念は、特定の構造の化合物群に属する選択した化
合物は生体内の特定の器官に蓄積する傾向があるという
既知の事実に基づくしのであるので、そのような器官特
異性成分と細胞増殖抑制性成分とを結合さＵ゛ることに
より、細胞増殖抑制性成分の対象器官への輸送を促進し
得ろと考えられる。しかし、これらの試みは、少なくと
もはとんとの場合いまた成功していない。通例、化学的
に装飾した化合物には、らはや器官特異性は無い。例え
ば、ステロイドホルモン（特にニステラジオールおよび
テストステロン）とアルキル化剤とを連結させて、その
ホルモンが通常蓄積する組織の癌に作用させる試みがな
されている（例えば、ツヤ−ナル・オン・メディカル・
ケミストリー（、Ｉｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅｄｉｃａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７９、第２２巻、第２
号、２００−２０２参照）。
スルホンアミドから誘導したアルキル化剤で肝癌を治療
する試みにおいてら、らとの化合物は肝臓に蓄積するが
、誘導体にすると器官特異性か失われた。前述の研究概
念が多少とら効果的に実現し得たのは、それを確信をし
って予言できない例外的な場合に過ぎなかった（例えば
、アルヒーフ・デア・ファルマツィ−（Ａ　ｒｃｈ、　
Ｐ　ｈａｒｍ、Ｘヴアインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）
）３１１．１８４−１９５（Ｉ９７８）参照）。
ナイトロノエン・マスタード誘導体類の使用は既知であ
り、種々の新生物の標準的な治療法である。クロラムブ
シル（４−（４−ビス−（２−クロロエチル）−アミノ
）−フェニル酪酸の慣用名）は、近年治療に用いられて
きた物質であるか、骨癌に非特質的である。構造的に類
似の化合物はすべて、同じ目的のために提供されてきた
。
また、１−ヒドロキン−１，１−ジホスホン酸基を有す
るある種の多官能性ジホスホン酸、特にアルカンジホス
ホン酸は燐灰石に吸収される性質かあり、骨格に蓄積す
ることかわかっている（例え：ま、オーストリア特許第
３０７１３５号および西独特許第２４０５２５４号参照
）。
本発明の目的は、骨癌治療における化学療法を改善する
ことてのる。より特別には、本発明の目的は、骨または
骨癌中に蓄積４−ることかわかっている物質に細胞増殖
抑制性活性を持たＵた細胞増殖抑制剤を提供することで
ある。
本発明は、前述の二種の作用機構（ノホスホン酸基の燐
灰石現相性とアルキル化ナイトロノエン・マスタード基
の細胞増殖抑制性）を一種の化合物中に連結することに
よって、癌に対して療法の作用を保持しながら改淋され
た結果が得られろという発見に基づく。すなわち、本発
明は、既知の治療剤に相当の改善を施した骨癌冶療用細
胞増殖抑制剤を掛供するものである。
すなわち、第一の態様では本発明は、器官特異性と細胞
増殖抑制性という前述の作用原理を有する新規化合物に
関する。別の態様では、本発明はこれらの新規化合物の
製法に関する。ま／こ、本発明は骨癌治療のためこれら
の化合物の使用、および骨癌治療のための新規化合物を
含有する医薬ｌ！ソ剤にも関する。
細胞増殖抑制性と同時に器官特異性を有する新規成分は
、一般式（Ｉ） ［式中、 ［えは水素および／またはメチル、 Ｘは水素、ハロゲン、置換されていてらよいアミノ、ア
ミノ置換されていてもよい低級アルキル、または低級ア
ルコキシ、 ＹはＯｌＳまたはＮＨ。
Ｚはアミノ置換されていてもよい直鎖または分岐状低級
アルキレンであり、 ｍおよびｎはＯまたはｌ（ただしｎが１ならばｍもｌで
ある）。コ て示される新規ｌ−ヒドロキン−１，１−ジホスホン酸
化合物および薬理学的に適当なその塩である。
Ｙを介して芳香環に結合している分子の部分は、しばし
ばマスタード基の９位に存在するが、ｍ−または０位に
置換していてらよい。好ましい化合物群の一種ではＲは
いずれら水素である。Ｘが水素であるらのも好ましい。
Ｘに好ましいノーロゲン置換体は、フッ素、塩素および
臭素である。Ｘに好ましい低級アルキル基または低級ア
ルコキノ基は、炭素数が５を越えず、より好ましくは炭
素数が３を越えない。特徴的な例は、メチルまたはエチ
ル基および相当するメトキノまたはエトキン基である。
置換ＪＪＸはアミノ基を含んでよく（特にアミノ置換し
たアルキル基の場合）、またはＸ自体がアミノ基てもよ
い。これに関連して、アミノ基はｒことえば低吸アノル
基（たとえば、アセチル基）で置換されていてよい。
一般式（Ｉ）で示される好ましい化合物群の一種では、
ｎはＯであるのでＹは脱落している。変ねりにアルキレ
ン基Ｚが芳香環に直接結合している。
この直鎖または分枝状で要すれば置換したＺの含有する
全炭素数は、好ましくは１０を越えず、より好ましくは
５を越えない。これに関連して、直鎖部分の炭素数ら５
を越えない（特別には３を越えない）ことが好ましい。
アミノ基は、Ｚの置換基にもなり得る。以下の基がＺに
好ましい基である。
−ＣＨ２−、（ＣＩ−１２）２−　、　　　　（Ｃ１１
２）３−、−ＣＨＣＨ，−Ｃ１−［２−、ＣＨＣＨＩ　
−１Ｃｔ　Ｈ５ −ＣＨＣＨ２、−ｃＨ−（ｃＨｔ）ｔ−１Ｎ　Ｈｔ　　
　　　　　　　　　　　　Ｎ　Ｈｔ−ＣＨ，−ＣＨ− Ｈｔ 前述のように、ｍおよびｎは０またはｌてよい。
ただしｎが１の場合（すなわら、０、ＳまたはＮＨのう
ち一種の基が存在する場合）、ｍらｌである。
やはり先に述へたように、好ましい化合物群の−種では
Ｙは脱落し得ろ（ずなわら、ｎは０である）。
この場合、ｍもまた０であってらよい。しかし、本発明
の好ましい化合物の一群では、ｍはｌである。
前記の一般式で示される特に重要な新規化合物は、４−
（４−（ヒス−（２−クロロエチル）−アミノ）−フェ
ニル）−１−ヒドロキソブタン−１，１−ジホスホン酸
であり、以下ｒＢＡＤＪと略す。
一般式（Ｉ）で示される化合物、特にｒＢＡＤＪの遊離
の酸は、本発明の範囲に含まれる。しかし、これらの酸
は、薬理学的に許容し得る塩の形で薬学的使用するのが
特に適当てあろう。このような塩の例は、ナトリウム−
、カリウム−、マグネシウム−、アンモニウム−および
置換アンモニウム塩のようなアルカリ金属−、アルカリ
土類金属−および／またはアンモニウム塩である。一部
の酸プロトンしか他のカチオンと置換していない部分的
な塩も、全部置換している塩も、本発明の範囲に含まれ
る。中性（ｐＨ約５〜９）を示す塩が好ましい。異なる
塩の混合物ら、遊離酸と塩の混合物し、本発明の範囲に
含まれる。おそらく遊離酸自体が、ナイトロンエン・マ
スタード基の４級窒素原子と部分的に分子内塩を形成し
ているのであろう。
一般式（＋）で示される新規化合物、および特に新規な
りＡＤとその塩は、いずれら細胞増殖抑制作用があり、
骨癌に蓄積することらできる。これらの物質は、いわゆ
るエイムズ（Ａｍｅｓ）・テストで非常にわずかな変異
誘発性しか示さない。癌の化学療法に用いられる他のア
ルキル化剤は、強力な変異誘発因子であることが知られ
ている。変異誘発因子は癌の原因となる疑いがあるので
、実際上変異誘発性の無いことも新規化合物の重要な利
点である。細胞増殖抑制作用とは無関係に、新規化合物
は、１１０００ｐｐの阻害濃度で好ましくはダラム陽性
菌（すなわち、黄色ブドウ球菌およびミュータンス連鎖
球菌のような球菌）に対して、弱い殺菌作用を示す。
ＢＡＤは、構造式。
て示される。
この製造に使用する出発物質は、クロラムブシル（すな
わち、４−（４−ビス−（２−クロロエチル）−アミノ
）−フェニル酪酸）である。既知の反応により、クロラ
ムブンルの末端カルボキシル基を、相当するｌ−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホノ酸残基に変換する。本発明の
この面では、１−ヒドロキシ−アルカン−１，１−ジホ
スホン酸を合成ずろために、相当する脂肪カルボン酸（
アルカノ残堰で置換されているか、または置換されてい
ないしの）を８３ＰＯ３またはリン−ハロゲン化合物と
反応させることによって、末端カルボキシル基を１−ヒ
ドロキン−１，１−ジホスホン酸基に変換する既知の方
法を用いる。広範囲の関連文献のうち、例えば西独特許
第２１３０７９４号、第２６５８９６１号および第２９
４３４９８号、および西独公開特許第２７０２６３１号
および第３１５１０３８号か参考となる。　　　でＣ・
これらの文献から、置換−および／または非置換アルカ
ンカルボン酸は、Ｉ−ｔ３Ｐｏ、およびリン−ハロゲン
化合物（特に、相当するリンの塩素誘導体）と反応して
相当するｌ−ヒドロキン−１，１−ジホスホン酸化合物
を形成し得ることかわかる。
適当なリン−ハロゲン化合物は、特にＰＣＱ、、ＰＯＣ
Ｑ３および／またはＰＣｌ３．である。ちなみに無水リ
ン酸（いわゆる「結晶リン酸」）を使用してもよい（西
独公開特許第３１５１０３８号参照）。
カルボキシル基のジホスホン酸基への変換は、複合反応
機構によって起こる。リン−ハロゲン化合物は主に脱水
剤として作用するが、蓄積するリン−ハロゲン成分の加
水分解物は置換反応に寄与し得る。５価のリンのリン−
ハロゲン成分だけを使用する場合、本発明による製法の
好ましい一態様ては、Ｈｓ　Ｐ　Ｏ３を少なくと乙化学
量論的に必要量（クロラムブンル１モル当たりＩ−［３
Ｐ　０３２モル）使用する。しかし、少なくとも部分的
に３価のリン−ハロゲン化合物を使用する場合（特にＰ
ＣＱ３を使用する場合）には、梨化学（ハ論的な偵の）
１３　ＰＯ３を使用し得る。この場合、例えばクロラム
ブンル１モル当たり８３Ｐ０３１〜２モルの量が適当で
ある。反応中に生成するＰＣｏ３の加水分解物は、３　
ｆｉ［ｌｉのリンとの反応にさらに必要な量の反応物質
を供給する。
合成は、不活性希釈剤の存在下に、あるいは特殊な場合
には不活性希釈剤の不存在下に、既知の方法に従って行
ない得る。新規の製法は、反応温度で液体である不活性
希釈剤の存在下で行なうのか好ましい。
好ましい一態様では、出発物質である置換酪酸を不活性
溶媒（例えば、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素）に溶解または懸局させ、その溶液または＠濁液に
８３ＰＯ３および脱水剤の反応面に無機酸（特にＨＣｆ
ｆガス）を加える。ナイトロジェン・マスタードの塩生
成のために少なくとも化学量論的に十分量のＨＣｆｌｊ
を使用するのが最ら良く、この場合、ＨＣ＆ガス飽和媒
質中で有利に反応を行ない得る。このようにするとＢＡ
Ｄの収量が増加することがわかっている。この製法の特
に適当な一態様ては、最初にクロラムブノルを不活性溶
媒に溶解し、溶液をＨＣＱガスで飽和させ、クロラムブ
ンル１モル当たり１〜２モル比でＨｉＰＯｉを加え、最
後にＰＣｏ、３徐々に、好ましくは撹拌しながら加える
。
気体のＨＣｌ２での反応媒質の飽和は、高くて乙４０℃
までの温度て行なうのが最らよい。次いて、出発物質と
リン酸との反応は、好ましくは６０〜１１０℃、より好
ましくは７０〜１００℃で行なう。
クロラムブシルとＨ−Ｐ　Ｏ３およびリン−ハロゲン脱
水剤との反応によって主として蓄積する反応生成物を、
水を加えて既知の方法で加水分解する。
蓄積するＢＡＤ粗生成物を沈澱させ、水混和性の溶媒（
たとえばアセトン）を要すれば水と共に加えることによ
って精製し得る。純粋のＢＡＤは通例白色粉末として蓄
積し、要すれば既知の方法によって塩に変換し得る。
クロラムブシルの反応の特殊な例に関してここにあげた
、一般式（Ｉ）で示される新規化合物の合成データは極
めて一般的に応用される。すなわち本発明は、一般式（
Ｉ）で示される新規ｌ−ヒドロギノー１．１−ンホスホ
ン酸化合物および／またはその塩の製法であって、一般
式（ＩＩ）：［式中、Ｒ５Ｘ１ＹＳ　Ｚ、ｍおよびｎは
１ｉｉｆ記の通っである。］ て示される置換カルボン酸の１位のカルホキノル基を、
ｔ（、ＰＯ３および脱水剤（特にリン−ハロゲン化合物
または無水リン酸）を用いる既知の反応により１−ヒド
ロキシ−１，１−ジホスホン酸残基に変換し、要すれば
遊離の酸を塩に変換することを特徴とする製法に関する
。
クロラムブジルの変換に関して例として記載しｒコ好ま
しい製法は、一般式（Ｄで示される範囲の新規化合物群
の合成に同様に適用される。
細胞増殖抑制作用を示し、特に骨癌に対する親和姓を高
めた本発明の医薬製剤は、一般式（Ｈの化合物またはそ
の塩（特にＢＡＤおよびその塩）を含存し、通例経口、
皮下、筋肉内または静脈内投与で治療に用いる。この物
質は、錠剤、丸剤、カプセル剤または注射液の形に調剤
して投与し得ろ。
薬理学的に活性な成分に加えて、通例の補助剤および／
または担体が液体および／または固体の製剤中に存在し
てらよい。新規化合物の連結した作用機構は、一方では
癌の蓄積物のシンチグラム測定によって、また他方では
細胞増殖抑制性の試験によって（特に癌の体積および／
または試験動物の生存時間の測定によって）証明し得る
。
実施例１ 不活性ガス雰囲気中、無水でクロラムブノル０゜０３３
モルをクロロベンゼン７５ｍ（ｌに溶解し、その後塩化
水素を３０分間導入すると白色沈澱か生じる。温度は４
０℃以下に保つ。次いて、リン酸０．０５モルを加え、
混合物を７５°Ｃに加熱し、三塩化リン００５モルをゆ
っくり４加する。ｃ商加後、混合物を７５〜８０°Ｃで
３０分間加熱し、次いて１００°Ｃでさらに４時間加熱
する。
次いで、冷却した反応生成物を水５０ｍＱで加水分解す
ると薄茶色のペースト状物質か生成し、グロロヘンゼン
層を分離し、アセトンに入れると白色粉末が生成する。
生成物の無色の結晶を濾取し、五酸価リンで乾燥する。
収量、５０％ 元素分ＦＩｒ：　Ｃ３７，１、（３７，３３）Ｈ５，４
０（５，１１） Ｐ　　１３．４　　（Ｉ３，７８） Ｎ　　　２．８３（３，１１） ＣＱ　　ｌ　５．９　　（Ｉ５，７Ｂ）実施例２ Ｂ八りにナトリウム塩の形で静注ｍ）の急性毒性をマウ
ス（経口）で測定した結果はＬＤ、。＞６２５　ｍｙ／
ｋｙ、およびＳＤクラット静注）で測定した結果はＬ　
Ｄ　＋　ｏ　＝　８２　ｍｇ／＆ｇ、Ｌ　Ｄ　ｓｏ＝　
１４６　ｍ１１ｋｇ　＝０　、３２　ｍｍｏｌ／＆９で
ある。
骨肉腫をＬｉしｆコ試験動物（ＳＤクラットにＢＡＤを
静脈前向または静脈内投与する場合、静脈労内投与から
１６時間後、まｆこは静脈内投与から１６および２４時
間後にノンヂタラム検査をずろと、新規活性物質か骨お
よび癌の中に明らかに茶漬しているのかわかる。
平均生存時間の測定（各試験場ｆこりＩＯ検体および対
照群で測定）において、ＢＡＤを１０〆３６　、５　ｍ
９７ｋｇ投与した群の平均生存時間は、投与しない対照
群のそれを１２８％上回る。
投与しない対照群の癌の体積増加は、ＢＡＤ　１０　ｘ
　３６．５ｍ９／に９投与後にちＢＡＤ　２　Ｘ　７３
；ｕ／に９投与後にも顕著に遅くなった。
特許出願人　ヘンケル・コマンデイットゲゼルンヤフト
・アウフ・アクチェノ はか１名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素および／またはメチル、 Ｘは水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ア
    ミノ置換されていてもよい低級アルキル、または低級ア
    ルコキシ、 ＹはＯ、ＳまたはＮＨ、 Ｚはアミノ置換されていてもよい低級アルキレンであり
    、 ｍおよびｎは０または１（ただしｎが１ならばｍも１で
    ある）。］ で示される新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
    化合物および薬理学的に適当なその塩。 ２、一般式（ I ）（ただし、ＲおよびＸは水素であり
    、Ｚは炭素数５までの直鎖または分枝状アルキレンであ
    り、ｍは０または１およびｎは０である）で示される第
    １項記載の１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸化合
    物および薬理学的に適当なその塩。 ３、４−（４−（ビス−（２−クロロエチル）−アミノ
    ）−フェニル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホ
    スホン酸（ＢＡＤ）である第１項記載の化合物および薬
    理学的に適当なその塩。 ４、一般式（ I ）で示される新規１−ヒドロキシ−１
    ，１−ジホスホン酸化合物および／またはその塩の製法
    であって、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは前記の通りであ
    る。］ で示される置換カルボン酸の１位のカルボキシル基を、
    Ｈ＿３ＰＯ＿３および脱水剤を用いる既知の反応により
    １−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸残基に変換し、
    要すれば遊離の酸を塩に変換することを特徴とする製法
    。 ５、ＢＡＤおよび／またはその塩の製法であって、４−
    （４−ビス−（２−クロロエチル）−アミノ）−フェニ
    ル酪酸の末端カルボキシル基を、Ｈ＿３ＰＯ＿３および
    リン−ハロゲン化合物を用いる既知の反応により１−ヒ
    ドロキシ−１，１−ジホスホン酸残基に変換し、要すれ
    ば遊離の酸を塩に変換することを特徴とする第４項記載
    の製法。 ６、カルボキシル基の変換前に反応系にＨＣｌ（カ論的
    に当量）を導入するか、またはより好ましくはＨＣｌ飽
    和反応媒質中で反応を行うことを特徴とする第４項また
    は第５項記載の製法。 ７、４０℃を越えない温度でＨＣｌを反応媒質に飽和さ
    せ、一方カルボキシル基の変換は好ましくは６０〜１１
    ０℃の温度で行なうことを特徴とする第４〜６項のいず
    れかに記載の製法。 ８、一般式（ I ）で示される化合物およびより特別に
    はＢＡＤおよび／またはその塩を含有することを特徴と
    する、細胞増殖抑制性および特に骨癌に強い親和姓を示
    す医薬製剤。
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