JPS60116677A - ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 Ｈ２ １ Ｈ２ ）Ｉｓ”’ＯＨｓ で表される２−（４−メトキシフェニ／ｌ’）−８−７
セトキシー５−　（２−ジメチルアミノエチ〃）−２，
８−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン及びその酸付加塩であるベンゾチアゼピン誘導体
の製造法に関する。

式ＣＤの化合物及びその酸付加塩は、ベンゾチアゼピン
誘導体の中でも特に重要な医薬品であり、抗抑うつ剤、
稿神神経安定剤、冠状血管抗張剤等として臨床に供され
ている。

本発明の目的は、上記ベンゾチアゼピン誘導体を、簡便
な反応操作で収率良く得られる新規な製造法を提供する
ことにある。以下、本発明＃造波について説明するう 本発明によれば、式〔１〕の化合物は、下記反応工程式
ムに従って製造される。

〈反応工程式Ａ〉 〔上記一般式［１）中、ｘＦｉハロゲン原子を示す。〕
即ち、一般式〔口〕で表わされる化合物と式〔層〕で表
わされる２−Ｎ−（２−ジメチμアミノエチ／Ｉ／）ア
ミノチオフェノールとを脱ハロゲン化水素反応に付して
生成する化合物（ｆｆ）を加熱することにより目的の式
〔【〕の化合物が得られる。化合物（ｆｆ）は、式〔１
１〕の化合物がＮ−アシル化された上記構造を有すると
推定でき、これが加熱により閉環して目的化合物〔１〕
が得られるものと考えられる。

上記脱ハロゲン化水素反応の反応条件としては、〔璽〕
を通常０．５〜２倍七μ程度の割合で用い、非プロトン
性溶媒中で反応させれば良い。非プロトン性溶媒として
は、例えば塩化メチレン、ジオキサン、アセトニトリル
、りｐロホルム、ジメチルスルホキシド等を挙けること
ができ、これらの少なくとも４種を用いる。反応は、無
触媒下でも進行するが、通常例えばピリジン、コリジン
、トリエチルアミン等の塩基性触媒の存在下に行なうの
が好ましい。触媒を使用する場合の使用量は、化合物（
１）に対して通常０．５倍モル以上程度、特に好ましく
は１〜２倍モ／Ｉ／程度とするのが良い。反応温度は、
特に限定されないが、通常０〜５０”０８度とするのが
適当である。本反応は、通常１ｏ分〜２時間程度で終了
し、化合物（ｆＶ）が生成する。

本発明においては、化合物（ＩＶ）を特に精製する必要
は々く、上記脱ハロゲン化水素反応終了後、加熱して閉
環させれば良い。閉環反応は、適当な溶媒中、通常１−
１０時間程度、通常５０〜１５０℃程度のｍ度に加熱す
れば良い。溶媒としては、例えばエタノ−μ、プロパツ
ール、ゲタノー／Ｉ／等のアルコール、べ、ンゼン、ト
ルエン、キシレン醇の芳香族系次化水素等を挙げること
ができ、これらの少なくとも１種を用いる。

かくして得られる目的化合物〔１〕は、筒用の分Ｉ１１
精製手段、例えば再結晶、各種クロマトグラフィー等に
より容易に単離できる。

本発明においては、上記で得られる目的化合物（１）を
、常法によって、塩酸塩等の酸付加墳にすることもでき
る。

上記反応工程式Ａにおける化合物〔駆〕は公知の化合墳
であるが、化合物〔■〕は新規化合物である。

化合物（Ｉｔ）は、例えば下記反応工程式Ｂに従って製
造できる。

〈反応工程式Ｂ〉 〔上記一般式〔１〕中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕即
ち、式（Ｖ）で表わされる公知化合物ｐ−メトキシフェ
ニルピルビン酸をアセチル化して化合物〔旧とし、次い
でハロゲン化して化合物〔口〕を得る。尚、化合物〔■
〕、即ちｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮酸も新規
化合物である。

上記アセチρ化反応は、アセチル化剤として、例えば無
水酢酸、塩化アセチ〃等を用い、アセチル化剤をそのま
ま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン性溶媒中で
、行なわれる。アセチル化剤の使用量は、化合物ＣＤに
対して通常０．５倍電μ以上、好ましくけ等倍電ル以上
とするのが良い。

反応は、無触媒下でも進行するが、反応の際、例えばｐ
−）ルエンスルホン酸等の触媒を、化合物ｍＫ対して０
．１〜１０１６程度使用するのが好ましい。反応温度は
、特に限定されないが、通常〇〜２００℃程度とすれば
良い。反応時間は、通常８０分〜２４ｊｉ［１１１度で
ある。

また、上記ハロゲン化反応は、ハロゲン化剤として、例
えばオキサリルクロフィト、チオニルクロライド、オキ
シ塩化燐、オキサリルプロライド等を用い、ハロゲン化
剤をそのまま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン
性溶媒中で、行なわれる。ハロゲン化剤の使用量は、化
合物（Ｖｌ）に対して通常０．２倍モル程度以上、好ま
しくは０．５倍モル以上とするのが良い。反応温度は、
特に限定されないが、通常０〜２００℃程度とすれば良
い。

反応時間は、通常ｌＯ分〜１２時澗程度である。

かくして、化合物〔１〕が得られ、これを前記反応工程
式Ａの原料とする。

本発明法によれば、目的化合物〔１〕を、簡単な反応操
作で収率良く得ることができるため工業上有利である。

また、必要に応じて、塩酸塩等の酸付加塩とするととも
できる。

以下、参考例及び実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明する。

参考例１ ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮酸の合成ｐ−メト
キシフェニルピルビン酸２Ｉｉを無水酢酸５ｍ１Ｋ＠濁
し、ｐ−）ルエンスルホン酸０．１ｇを加え、攪拌下２
時間還流した。反応終了風冷却し析出する結晶を沖取し
、酢酸エチル洗浄後乾燥した。収：！１１２Ｉｉ（収率
８２．２％）、ｍｐ、ｔｓｏ〜ｔ　ｓ　ｔ　℃、黄色結
晶。

ＩＲ（ａｍ−’）　：　１７６５（−０＝Ｏ−０−００
−）、１７１０（−００□Ｈ）。

元素分析値＝Ｃ鳳２ＨＩ２０６として、計算値（％）Ｏ
：６１．ＯＬ、Ｈ：　５．　ｌ　２実験値（％）Ｏ：６
１．１１、Ｈ：５．１５゜参考例２ ｐ−メトキシ−α−ア七トキシヶイ皮酸クりライドの合
成 ｐ−メトキシ−ａ−アセトキシケイ皮酸８９をオキサリ
ルクロッイドｌｏｍｌに加え、攪拌下４０分間還流した
。反応終了後、反応液を減圧にて濃縮した。更り残存す
るオキサリルクロライドを除去するために塩化メチレン
を加え、再度、減圧で濃縮した。残渣にｎ−へキサンを
加えて、結晶化させ、結晶を戸取した。収量２．６９　
（収率８０９６　）Ｓｍ、ｐ、１２４〜ｌ　２７℃（分
解）、赤色針状結晶。

ＩＲ（ａｍ　）　、　１８１０　（−Ｃｏｏｌ。

元素分析値：　ｃ１２ｕ、、ａｌｏ、として、計算値（
％）Ｃ：　５６．５９、Ｉ（：４．８５’、実験値（４
）（：！：５６．７０、Ｈ：４．４０゜実施例１ ２−（４−メトキシフェニル）−８−７セトキシー５−
（２−ジメチルアミノエチ／ｌ／）−２，８−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアセビン−４（５Ｂ）−オン〔【〕
及びその塩酸塩の合成 ｐ−メトキシーα−アセトキシケイ皮酸クロライド２ｇ
を塩化メチレン２．Ｏｍ／に溶解した。これを塩化メチ
レンａｏｍｌＫ溶解した２　−Ｎ　−（２−ジメチルア
ミノエチル）アミノチオフェノール１、５５．９及びピ
リジン２ｍｌ中に攪拌下室温にて加えた。更に、８０分
間攪拌し、反応終了後、減圧にて濃縮した。残渣にエタ
ノ−ｙｖ２０ｍｌを加え、攪拌下６時間還流した。その
袴、反応液を減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・メタノ
−μ混液にて溶出）により精製した。得られた結晶をイ
ソプロピルエーテルから再結晶した。収量１．７ｇ（収
率５　Ｂ、　１　％　’）、ｍ、ｐ、　１８５〜１８６
℃、白色結晶。

ＩＲ（ａｍ　）：　１７４０−１２１５（ＯＯＯＨ３）
、１６７８（−００−Ｎ：：　）、１２５０．１０８０
（０−８）。

元素分析値：　０２２Ｈ２６０４Ｎ２８として、計算値
（４）０：　６８．７５、Ｋ６．８２、Ｎ：６．７６、
実験値（％”）　０　：　６　Ｂ、８１．　Ｈ：６．８
４、Ｎ　：　６．７９゜これをア七トンに溶解させ、塩
酸・エタノールを加え放置して塩酸塩を析出させた。こ
れを戸数、乾燥した。収ｊＬ１．５．９（収率４２．８
％）、ｍ、ｐ。

１９０〜１９１℃、白色結晶。

■几（ａｍ−’）：　１７４０．１２１Ｂ（ＯＯＯＨ３
）、１６８０（−Ｃｏ−Ｎ’Ｃ）、１２５０　１０２８
（０−８）。

元素分析値：　’ａ２２Ｈ２６ｏ４ｙ２ｓ−ｍｃｌとし
て、計算Ｍ（φ）Ｃ：５ｇ、６ｏ、Ｈ：　６．０４、Ｎ
　：　（ｉ、２１、実験価（チ）０：５８．６５．１（
：６．ＯＬ、　Ｎ：６．２７゜（以上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 ％式％ 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物と式 で表わされる２−Ｎ−（２−ジメチμアミノエチ／Ｌ／
   ）アミノチオフェノールとを脱ハロゲン化水素反応圧付
   して得られる生成物を加熱して、ＯＨ２ 番 つ ／　＼ Ｈ３ＯＯＨ３ で表わされる２−（４−メトキシフェニル）−８−アセ
   トキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，８−
   ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
   ンを得、更に必要に応じて酸付加ｉとすることを特徴と
   するベンゾチアゼピン誘導体の製造法。