JPH0653661B2 - 抗腫瘍性スペルミン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍性スペルミン誘導体

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JPH0653661B2
JPH0653661B2 JP62305487A JP30548787A JPH0653661B2 JP H0653661 B2 JPH0653661 B2 JP H0653661B2 JP 62305487 A JP62305487 A JP 62305487A JP 30548787 A JP30548787 A JP 30548787A JP H0653661 B2 JPH0653661 B2 JP H0653661B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗腫瘍薬剤組成物と、この薬剤組成物を応用
した治療法に関するものである。
従来の技術 近年、スペルミジン、ノルスペルミジン、ホモスペルミ
ジン、１，４−ジアミノブタン（プトレシン）、スペル
ミジンなどのポリアミンが注目を浴びている。これらポ
リアミンは増殖過程で重要な役割を果していると考えら
れているため、その生物学的性質を解明する研究が盛ん
に行われている。ガン細胞のように分裂しつつある細胞
中では、それ以外の細胞中におけるよりもポリアミンの
量が多いことが初期の研究により判明している。この点
に関しては以下の文献を参照されたい。A.Biochim.Biop
hys.Acta.第473巻、241ページ（1978年）に掲載された
ジャンヌ（Janne）他の論文、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.
A.第72巻、4042ページ（1975年）に掲載されたフィリン
ガム（Fillingame）他の論文、J.Am.Chem.Soc.第100
巻、2551ページ（1978年）に掲載されたメトカーフ（Me
tcalf）他の論文、Nature（ロンドン）第253巻、62ペー
ジ（1975年）に掲載されたフリンク（Flink）他の論
文、Am.J.Cell.Physiol.第243巻、212〜221ページ（198
2年）に掲載された「ポリアミンの新陳代謝と機能：Pol
yamine Metabolism and Function）」という題名のペグ
（Pegg）他の論文。
ポリアミン、特にスペルミジンが細胞の増殖に必要とさ
れるという証拠がいくつかある。すなわち、(1)分裂中
でない組織よりも分裂中の組織中にポリアミンが多く検
出される。(2)ポリアミンを自身の内部で合成すること
のできない原核細胞や真核細胞の突然変異体はポリアミ
ンを栄養素として必要とする。(3)ポリアミンの生体内
合成を抑制する効果がある抑制剤は細胞の増殖も抑制す
る。このような証拠があるにもかかわらず、ポリアミン
が細胞増殖において果たす正確な生物学的役割はまだわ
かっていない。ポリアミンは生理的条件でイオン化して
おり、しかも配座の自由度が大きいため、陰イオンの中
和により核酸などのマクロ分子を安定化させる機能があ
るのではないかと推測されている。この点に関しては以
下の文献を参照されたい。Science第149巻、48ページ
（1965年）に掲載されたドキストラ（Dkystra）他の論
文、ラッセル（Russell）他著の「正常な増殖または腫
瘍の増殖の生化学的マーカーとしてのポリアミン：Poly
amines as Biochemical Markers of Normal and Malign
ant Growth）」という題名の本レイヴン（Raven）社、
ニューヨーク、1978年）、J.Bacteriol.第101巻、725ペ
ージ、（1970年）に掲載されたヒルシュフィールド（Hi
rschfield）他の論文、この同じ雑誌の731ページに掲載
されたモリス（Morris）他の論文、やはりこの雑誌の第
134巻、214ページ（1978年）に掲載されたホイットニー
（Whitney）他の論文、J.Biol.Chem.第254巻、12419ペ
ージ（1979年）に掲載されたハフナー（Hafner）他の論
文、J.Bacteriol.第134巻、208ページ（1978年）に掲載
されたコーン（Cohn）他の論文、Nature（ロンドン）第
293巻、475ページ（1981年）に掲載されたポージャティ
ペルト（Pohjatipelto）他の論文、Biochem.Biophys.Re
s.Commun.第81巻、58ページ（1978年）に掲載されたマ
モン（Mamont）他の論文、ブルームフィールド（Bloomf
ield）他の「生物学と医学におけるポリアミン：Polyam
ines in Biology and Medicine」（ディー．アール．モ
リス（D.R.Morris）とエル．ジェイ．モートン（L.J.Mo
rton）編集）、デッカー（Dekker）社、ニューヨーク、
1981年）という題名の本の183〜205ページ、Nature第25
9巻、333ページ（1976年）に掲載されたゴスール（Gusu
le）他の論文、Ann.N.Y.Acad.Sci.第171巻、810ページ
（1970年）に掲載されたガベイ（Gabbay）他の論文、J.
Mol.Biol.第42巻、363ページ、（1969年）に掲載された
スワルスキー（Suwalsky）他の論文、J.Mol.Biol.第24
巻、113ページ（1968年）に掲載されたリクオリ（Liquo
ri）他の論文。
ポリアミンの含有量が増加する理由ははっきりしていな
いとはいえ、上記の現象は化学療法に利用することがで
き、実際に利用されてもいる。この点に関しては以下の
文献を参照されたい。
Butterworths Int.Med.Rev.：Clin.Pharmacol.Ther.第3
5巻、287ページ（1984年）に掲載されたショエルズマ
（Sjoerdsma）他の論文、J.Med.Chem.第16巻、１ページ
（1973年）に掲載されたイスラエル（Israel）他の論
文、モリス（Morris）他編の「生物学と医学におけるポ
リアミン」（デッカー社、ニューヨーク）という題名の
上記の本の220ページ、（1981年）、Biochem.Biophys.R
es.Commun.第94巻、85ページ（1980年）に掲載されたワ
ン（Wang）他の論文。
本発明は、新しい抗腫瘍薬剤組成物と、この薬剤組成物
を応用した治療法を提供することを目的とする。
問題点を解決するための手段 上記の目的並びにその他の目的は本発明によって実現さ
れる。例えば本発明によれば、 以下の化学式： ＣＨ3ＣＨ2−Ｎ1Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｎ2Ｈ−（ＣＨ2）4−
Ｎ3Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｎ4Ｈ−ＣＨ2ＣＨ3 を有するＮ1，Ｎ4−ジエチルスペルミンの抗腫瘍に有効
な量と、薬理学上受容されている基剤とを含む薬剤組成
物が実現される。
本発明によればさらに、 以下の化学式： ＣＨ3ＣＨ2−Ｎ1Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｎ2Ｈ−（ＣＨ2）4−
Ｎ3Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｎ4Ｈ−ＣＨ2ＣＨ3 を有するＮ1，Ｎ4−ジエチルスペルミンの抗腫瘍に有効
な量をヒトまたはそれ以外の動物に投与する操作を含
む、ヒトまたはそれ以外の動物の腫瘍の治療法が実現さ
れる。
作用 Ｎ1，Ｎ4−ジエチルスペルミンは、ヒトまたはそれ以外
の動物のイン・ビトロおよびイン・ビボの腫瘍細胞に対
する活性がある。
この化合物の合成にあたっては、まずポリアミンのアミ
ノ基に含まれるすべての窒素に対してスルホンアミドを
形成させ、(1)第一アミンを活性化させてモノアルキル
化し、(2)このアルキル化の副産物として生成する第二
窒素をすべて保護することが好ましい。適当なスルホン
化剤としては、一般式ＲＳＯ2Ｘ（ただし、Ｒはアルキ
ル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
ＸはCl-、Br-などの残基である）で表されるアルキル
系、アリール系、またはアリールアルキル系スルホン化
剤が挙げられる。スルホン化のためには、第三アミンや
水酸化物などの塩基の存在下でポリアミンを窒素原子１
個につき1.0当量の割合でスルホン化剤に反応させる。
この反応を行わせるには、塩基として水酸化ナトリウム
水溶液を選択し、スルホン化剤としてｐ−トルエンスル
ホニルクロライド（TsCl）を選択し、両者を塩化メチレ
ンなどの有機溶媒と水とからなる二相溶媒系に添加する
のが最も好ましい。もとになる化合物としてスペルミン
を用い、上記スルホン化剤を塩化メチレンに添加したも
のをポリアミンと水酸化ナトリウムとを含む水溶液に混
合すると、反応が以下のよう進行する。
（ただし、Tsはｐ−トルエンスルフォニルである） 得られたスルホンアミドは、精製してからアルキル化さ
せる。アルキル化の際には、NaＨなどの塩基を用いて第
一アミンノスルホンアミド上にＮの陰イオンを形成し、
次いでこのＮの陰イオンをアルキル化剤ＲＸ（ただし、
Ｒは先に定義したものと同じであり、ＸはＩ-、Cl-、Br
-、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -などの残基で
ある）と反応させる。
アルキル化には、非プロトン性極性溶媒、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いるとよい。こ
のアルキル化反応の化学反応式は以下の通りである。
上記のスルホンアミドをアルキル化した後、還元雰囲気
中でスルホニル保護基を除去する。標準的な様々な還元
雰囲気（LiAlＨ4、Li／ＮＨ3、触媒による還元法）を利
用することができるが、NaとＮＨ3が適切に作用する。
この還元反応の化学反応式は以下の通りである。
このようにして得られた化合物は遊離アミンとして分離
し、濃縮ＨClを用いて処理することにより、対応する塩
酸塩として利用する。しかし、この化合物は薬理上受容
可能な任意の酸の塩、例えばＨBr、ＣＨ3ＣＯ2Ｈ、ＣＨ
3ＳＯ3Ｈなどの塩として利用することもできる。
実施例 本発明の実施例を以下に説明する。しかし、本発明が以
下の実施例に限定されることはない。
実施例１ Ｎ1，Ｎ4−ジエチルスペルミジンの製造 Ｎ1，Ｎ2，Ｎ3，Ｎ4−テトラ−ｐ−トシルスペルミン スペルミンテトラヒドロクロリド（4.53ｇ、13.0ミリモ
ル）と10％NaＯＨ水溶液（200ml、132ミリモル）を０℃
で激しく撹拌している中に、ＣＨ2Cl2に溶かしたｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド（9.98ｇ、52.3ミリモル）
を１滴ずつ添加する。１時間後にこの混合物を室温に
し、２日間撹拌する。この結果得られる有機相を分離
し、0.5規定のＨClと水とブリンとで洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、シリカゲル（450ｇ、３％の濃度のMeＯＨ
／ＣＨCl3）を用いて精製すると、テトラトシルスペル
ミンが9.69ｇ得られる。収率は91％である。
ＮＭＲ（ＣＤCl3）スペクトルの分析結果は以下の通り
である。δ7.2〜7.9（ｍ，16Ｈ）、5.34(t,2H,J＝
７）、2.9〜3.3（ｍ，12Ｈ）、2.43(s,12Ｈ）、1.5〜2.
0（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ1，Ｎ4−ジエチル−Ｎ1，Ｎ2，Ｎ3，Ｎ4−テトラ−ｐ
−トシルスペルミン 上記のようにして製造したテトラトシルスペルミン（1.
75ｇ、2.14ミリモル）を水分を含まないＤＭＦ（12ml）
に溶かしたものの中に、注意深く、濃度80％の水酸化ナ
トリウム（0.25ｇ、8.33ミリモル）を添加し、次いでヨ
ウ化エチル（1.0ml、12.5ミリモル）を添加した。この
混合物は、窒素雰囲気中で加熱（10時間、55℃）した
後、氷水により反応を停止させ、クロロホルム（３ｘ）
を用いて抽出した。得られた有機相を、濃度５％のNa2S
O3と濃度５％のNaＯＨと１規定のＨClと水で洗浄し、Na
2SO4を用いて乾燥させた。ＤＭＦをフラッシュ蒸留によ
り除去し、得られた粗生成物をシリカゲル（濃度４％の
EtＯＨ／ＣＨCl3）を用いて精製すると、所望の生成物
が1.63ｇ（収率87％）得られる。
ＮＭＲ（ＣＤCl3）スペクトルの分析結果は以下の通り
である。δ7.2〜7.8（ｍ，16Ｈ）、3.0〜3.3（ｍ，16
Ｈ）、2.43（ｓ，12Ｈ）、1.5〜2.1（ｍ，８Ｈ）、1.08
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７）。Ｃ42Ｈ58Ｎ4Ｏ8Ｓ4に対する計
算値はＣ57.64、Ｈ6.68、Ｎ6.40であり、測定値はＣ57.
69、Ｈ6.74、Ｎ6.20であった。
Ｎ1，Ｎ4−ジエチルスペルミン（ＤＥＳ） 蒸留した水分を含まないＴＨＦ（200ml）中に上記のよ
うにして製造したＮ1，Ｎ4−ジエチル−Ｎ1，Ｎ2，
Ｎ3，Ｎ4−テトラトシルスペルミン（2.78ｇ、3.18ミリ
モル）を溶解させた−78℃の溶液に、ドライアイスを利
用した凝縮器を用いてＮＨ3を300ml凝縮添加する。次い
で、球状のナトリウム（3.0ｇ、0.13モル）を少量添加
し、この反応混合物を−78℃で４時間撹拌した。この反
応混合物は一晩かけて室温にし、ＮＨ3を沸騰させて除
去する。次に、この反応混合物にジエチルエーテルを添
加した。続いてエタノールを注意深く添加し、さらに水
を添加して反応を停止させた。上記の溶媒を蒸発させた
後に、ジエチルエーテルを用い、さらにクロロホルムを
用いて生成物を抽出した。抽出物はNa2SO4上で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた液体をクーゲルローア
（Kugelrohr）装置（150℃、0.1mm）内で蒸留した。留
出物をエーテル／エタノール（１：１）に溶かした溶液
に濃縮塩酸を添加し、塩酸塩を生成させた。この塩酸塩
を加熱したエタノール水溶液を用いて再結晶させると、
ＤＥＳが790mg（収率63％）得られた。
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）スペクトルの分析結果は以下の通りで
ある。δ1.4（ｔ，６Ｈ）、1.9（ｍ，４Ｈ）、2.25
（ｍ，４Ｈ）、3.25（ｍ，16Ｈ）、4.80（ｓ，ＨＯＤ，
参照用）。
培養したＬ1210細胞、ダウディ（Daudi）細胞、ＨＬ−6
0細胞に対してＤＥＳのＩＣ50値を決定するために以下
の操作を行った。
細胞培養 マウスのＬ1210白血病細胞、ヒトのバーキットリンパ細
胞（ダウティ）、ヒトの白血病細胞（ＨＬ−60）を、４
−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンス
ルホン酸と３（Ｎ−モルフォリオ）プロパンスルホン酸
との２％混合物と、アミノグアニジン100マイクロモル
と、牛の胎児の10％血清とを含むＲＰＭＩ−1640培地中
で浮遊培養により対数増殖させた。上記の各種の細胞
は、面積が25cm2の組織培養用フラスコ内に上記培地を
全部で10ml導入し、温度37℃の湿潤な５％炭酸ガス雰囲
気にして増殖させた。
対数増殖期の上記の核細胞（Ｌ1210細胞は0.3×105細胞
／ml、ダウディ細胞とＨＬ−60細胞は１×105細胞／m
l）を、使用の直前に上記のポリアミン誘導体を無菌水
で希釈し0.2ミクロンのフィルタで濾過したもの用いて
処理した。Ｌ1210細胞は、48時間培養した後、再接種し
て0.3×105細胞／mlにした。また、ダウディ細胞とＨＬ
−60細胞は、72時間培養した後、再接種して１×105細
胞／mlにした。これら細胞はすべて、上記のポリアミン
誘導体の存在下でさらに48時間または72時間培養した。
細胞のサンプルを所定の時間間隔で取り出して細胞数を
数えた。細胞数は電気的細胞計数器を用いて決定し、血
球計数器を用いてその数に誤りがないかを定期的に確認
した。細胞の生存率は、トリパンブルー色素排除試験に
より評価した。
対照の増殖割合は以下のように決定した。
ＩＣ50は、対照の増殖割合の50％に減らすのに必要とさ
れる化合物の濃度として定義される。
得られた結果を以下の第１表と第２表に示す。
動物実験。
マウスのＬ1210白血病細胞をＤＢＡ／２Ｊマウスの体内
で培養した。106個の細胞を５日前に腹腔内注射した一
匹のマウスからＬ1210細胞胞を採出して冷たい生理的食
塩水で希釈し、0.25ml中にこのＬ1210細胞が105〜106個
含まれるようにした。それぞれの実験を行うにあたって
０日目にマウスにＬ1210細胞を105〜106個腹腔内投与し
た（第３表を参照のこと）。上記のポリアミン誘導体
（ＤＥＳ）を使用する24時間以内に無菌生理的食塩水で
希釈し、使用しない分は５℃で保管した。
このＤＥＳを15〜20mg／kgの割合で８時間ごとに３日間
（１〜３日目）、４日間（１〜４日目）、６日間（１〜
６日目）にわたって腹腔内に投与した（第３表を参照の
こと）。
対照用のマウスには、生理的食塩水を注射した。
この処理の評価パラメータとして平均生存期間を選択し
た（延長した生存期間の割合ＩＬＳ（％））。
マウスのルイス（Lewis）肺癌を皮下注射してＣ57Ｂ１
／６マウスの体内で培養した。この肺癌の細胞株は14日
ごとに２倍に増殖した。皮下注射による２〜４mmの大き
さの移植用の腫瘍を０日目にわきの下の部分に皮下注射
し、股の付け根の部分に穿刺して移植した。
ＤＥＳは、20mg／kgの割合で８時間ごとに５日目から５
日間（５〜９日目）にわたって腹腔内注射した。生理的
食塩水を注射した同数のマウスを対照として用いた。こ
の処理の評価パラメータとしては平均生存期間を用いた
（ＩＬＳ（％））。
上記の動物実験のパラメータと結果が以下の第３表と第
４表に示されている。
上記のテスト結果は、本発明の組成物が抗腫瘍に有効で
あることをはっきりと示している。
ＤＥＳは、薬理上受容可能な任意の適当な基剤と組み合
わせて使用することができる。そのような基剤として
は、リン酸緩衝溶液、生理食塩水、水、乳酸リンゲル
液、ブドウ糖（５％水溶液）が挙げられる。このＤＥＳ
は、患者に対して必要に応じて静脈内投与、腹腔内投
与、皮下投与、筋肉内投与、または、経口投与すること
ができる。
適当なＤＥＳの投与量はもちろん処理する腫瘍細胞の性
質に応じて異なるが、一般には１日当たり１〜200mgに
する。
毒性試験結果 マウスおよび犬を用いて行った１回の最大許容量は300m
g／kg以上且つ400mg／kg以下であった。
抗腫瘍試験で１日３回の投与で６日間試験した場合、80
mg／kg以下が許容量である。
ラットに１日50mg／kgの投与を５日間続けたが、体重減
少、血清および血液の異常は全く認められなかった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記化学式： ＣＨ3ＣＨ2−Ｎ1Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｎ2Ｈ−（ＣＨ2）4−
    Ｎ3Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｎ4Ｈ−ＣＨ2ＣＨ3 を有するＮ1，Ｎ4−ジエチルスペルミンの抗腫瘍に有効
    な量と、薬理学上受容されている基剤とを含む抗腫瘍組
    成物。
JP62305487A 1986-12-02 1987-12-02 抗腫瘍性スペルミン誘導体 Expired - Lifetime JPH0653661B2 (ja)

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