JPH0655674B2 - 抗不整脈剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は〔Ｉ〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン
誘導体又はその薬理上許容される酸付加塩を有効成分と
して含有する抗不整脈剤に関する。

背景の技術 従来、〔１〕ベンズオキセピノピリジン誘導体及び
〔１〕ベンズチエピノピリジン誘導体としては種々のも
のが知られている。例えば特開昭49−１１７４９６およ
びChem.Pharm.Bull.，29巻、3515頁（1981）には抗炎症
作用および鎮痛作用を有する化合物として 式 （式中、ＡおよびＢは互いに異なり、−CH−又は窒素
を、Ｘ′は酸素又は硫黄を、Ｒ^ａは水素又は低級アルキ
ルを表す）で表される化合物が、特開昭６０−６６９
０、特開昭６０−８９４１９、ＵＳＰ４５４７４９６及
びＥＰ１２９８７９Ａ２は抗潰瘍作用を有する化合物と
して 式 〔式中、Ｒ^ｂは水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、
アルコキシまたはハロゲンを表し、Ｘ′は酸素または硫
黄を表し、Ｒ^ｃは （式中、Ｙ′はアミノ、置換アミノ、ヘテロ環基または
置換ヘテロ環基を表し、Ｎ′は水素、アルキルまたはア
シルを表し、ｎ′は１〜３の整数を表す。） または （式中、ｍ′は０、１または２を表し、Ｚ′は前記と同
意義である）を表す。〕で表わされる化合物が、また特
開昭６０−７８９８５には抗潰瘍作用を有する化合物と
して、式 （式中、Ｒ^ｃ、Ｘ′、Ｙ′およびｍ′は前記と同意義を
表し、Ｒ^ｄは水素またはアルキルを表す。）で表される
化合物が示されている。

しかしながら〔１〕ベンズオキセピノピリジン誘導体又
は〔１〕ベンズチエピノピリジン誘導体が抗不整脈作用
を有することは報告されていない。抗不整脈作用を有す
る公知化合物中、上記誘導体に近い骨格のものは見当た
らない。ピリジン骨格を有し、抗不整脈作用を有する化
合物としては次式で表されるピルメノール（Pirmenol）
が知られている（US Patent No.4,112,103）。

発明の開示 本発明の優れた抗不整脈作用を有する医薬組成物は次の
式（Ｉ）で表される〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−
ｂ〕ピリジン誘導体またはその薬理上許容される酸付加
塩を有効成分とする。

〔式中、 ａ）Ｒ^１が低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、
ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル
アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシアミノ又は低
級アルコキシカルボニルアミノ、Ｒ^２が水素、Ｒ^３が （式中、Ｙはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、シクロアルキルアミノ、含窒素ヘテロ環基
又は低級アルキル置換含窒素ヘテロ環基を表し、Ｚは水
素、低級アルキル又は低級アルカノイルを表し、ｎは1,
２又は３を表す。）又は （式中、Ｗは水素又は低級アルキルを表し、ｍは０，１
又は２を表す。）、及びＲ^４が水素を表わすか、 ｂ）Ｒ^１が低級アルコキシ又はハロゲン化低級アルキ
ル、Ｒ^２が水素、Ｒ^３が−NHCOCH₂Y（式中、Ｙは前述と
同意義を表す。）、及びＲ^４が水素を表すか、 ｃ）Ｒ^１およびＲ^２がともに低級アルコキシ、Ｒ^３が （式中、ｎ、Ｙ及びＺは前述と同意義を表す。）、 （式中ｍおよびＷは前述と同意義を表す。）又は−Ｘ−
（CH₂）_ｎ−Ｙ（式中、ｎおよびＹは前述と同意義を表
し、Ｘは酸素又は硫黄を表す。）、およびＲ^４が水素を
表すか、又は ｄ）Ｒ^１が水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン化
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコ
キシ、ヒドロキキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノイル
アミノ、カルボキシアミノ又は低級アルコキシカルボニ
ルアミノを表し、Ｒ^２が水素を表し、Ｒ^３、Ｒ^４はＲ^３
が−Ｘ−（CH₂）_ｎ−Ｙ（式中、ｎ、ＸおよびＹは前述
と同意義を表す。）を表してＲ^４が水素を表すか、Ｒ^３
およびＲ^４が一体となつて＝CH(CH₂)_nY（式中、ｎおよ
びＹは前述と同意義を表す。）を表すか、又はＲ^３が−
（CH₂)_n+1-Y（式中、ｎおよびＹは前述と同意義を表
す。）を表し、Ｒ^４がシアノ又はカルバモイルを表
す。〕〔以下、化合物Ｉという。他の式番号の化合物に
ついても同様〕 式（Ｉ）の種々の基の定義中、低級アルキルは炭素数１
〜６の直鎖状もしくは分技状のアルキル例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル等を包含する。低級ア
ルコキシは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分技状のアル
コキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ等を包含する。ハロゲン化低級アルキルは１
〜３個の同一もしくは異なったハロゲン、例えばフッ
素、塩素、臭素等で置換した炭素数１〜３の直鎖状もし
くは分技状のハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロ
メチル等を包含する。低級アルキルアミノは炭素数１〜
６の直鎖状もしくは分枝状のアルキルアミノ、例えばメ
チルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等を包
含する。ジ低級アルキルアミノは同一もしくは異なった
炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキルで置換
したアミノ、例ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ等を包含する。シクロアルキルアミ
ノは炭素数５〜７のシクロアルキルアミノ例えばシクロ
ペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等を包含する。
ハロゲン化低級アルコキシは１〜３個の同一もしくは異
なったハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素等で置換し
た炭素数１〜６のアルコキシ、例えばトリフルオロメト
キシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ等を包含する。低
級アルコキシカルボニルアミノは炭素数２〜７の直鎖状
もしくは分枝状のアルコキシカルボニルアミノ、例えば
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルルアミ
ノ等を包含する。

含窒素ヘテロ環基はヘテロ原子として１〜３の窒素のみ
を有し、員数が５〜８の、単環もしくは縮合した２環の
ヘテロ環基及びヘテロ原子として１〜３の窒素と１個の
酸素又は硫黄を有し、員数が５〜８の、単環もしくは縮
合した２環のヘテロ環基、例えばピロリジノ、ピロリジ
ニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジ
ニル、ホチピペラジノ、ホモピペラジニル、ピリジル、
ピロリル、キヌクリジニル、イミダゾリル、モルホリノ
等を包含する。低級アルキル置換含窒素ヘテロ環基は１
〜３個の同一もしくは異なった、炭素数１〜６の直鎖状
もしくは分枝状のアルキル（例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル等）が置換した上記と同様の含窒素ヘテロ環
基、例えば１−エチル−２−ピロリジニル、４−メチル
−１−ピペラジニル、2,６−ジメチルピペリジノ等を包
含する。低級アルカノイルは炭素数１〜６の直鎖状もし
くは分枝状のアルカノイル、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル等を包含する。ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素を意味する。低級アルカノイルアミノ
は炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルカノイル
アミノ、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ等を
包含する。

化合物Ｉの薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容され
る無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸等との酸付加塩、及び薬理上許容される有機酸例えば
酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等との酸
付加塩を包含する。

次に代表的化合物Ｉの急性毒性試験および抗不整脈作用
試験の結果を示す。

急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄ウスを１群５匹用い、試験化
合物を経口（ｐｏ：0.3mg／ｇ）または腹腔内（ｉｐ：
0.1mg／ｇ）で投与した。投与７日後の死亡状況を観察
し、ＭＬＤ（最小死亡量）値を求めた。結果を第１表に
示す。

抗不整脈作用試験 抗不整脈作用はマウスクロロホルム誘発不整脈試験によ
り検討した。

体重１８〜２２ｇのｄｄ系マウスを用い、４〜５時間絶
食絶水後、Blockの方法〔Life Science，28，2623（19
81）〕に準じて抗不整脈効果を判定した。すなわち試験
化合物を経口投与（100mg／kg）後、マウスをクロロホ
ルム雰囲気下に置き、呼吸停止後取り出し、ただちに標
準四肢誘導法にて心電図を測定し、７２０拍／分以下の
心拍数が３０秒以上持続した場合と有効と判定した。

３例中２例以上有効と判定された場合、その試験化合物
を有効とした。結果を第１表に示す。

化合物Ｉの中で式（Ｉ−１） （式中、Ｚ、Ｙおよびｎは式（Ｉ）におけると同意義を
表し、Ｒ^１′は低級アルコキシを表す。）で表わされる
化合物、就中Ｒ^１′が７位に結合した化合物は抗不整脈
作用と毒性および副作用との分離が非常によく、抗不整
脈剤としてきわめて優れている。例えば、化合物１の1.
5フマル酸塩の抗不整脈作用、急性毒性及び代表的な副
作用試験の結果を第２表に示す。また、マウス（ｄｄ
系、雄）に５００mg／kgを経口投与した場合においても
中枢興奮、中枢抑制あるいは筋弛緩等の中枢への作は認
められなかった。

なお、第２表中、１および４は抗不整脈作用に関する実
験、３（抗コリン作用）および５は副作用に関する実験
である。３の値に対する１の値、５の値に対する４の値
がそれぞれ小さいほど副作用の分離がよいことを示して
いる。

化合物Ｉ及びその薬理的に許容される酸付化塩は、その
薬理作用にかんがみて、投与目的に対する各種の製薬形
態で使用可能である。本発明の製薬組成物は活性成分と
しての遊離または酸付加塩の形態にある有効な量の特定
化合物を、薬理的に受容しうる担体と均一に混合して製
造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態
に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これら
の製薬組成物は、経口的又は注射による投与に対して適
する単位服用形態にあることが望ましい。経口服用形態
にある組成物の調製においては、何んらかの有用な薬理
的に受容しうる担体が使用できる。例えば、懸濁剤およ
びシロップ剤の如き経口液体調製物は、水、シュークロ
ース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコ
ール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、アル
キルパラヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、ストロ
ベリー・フレーバー、ペッパーミントなどのフレーバー
類などを使用して製造できる。散剤、丸剤、カプセルお
よび錠剤はラクトース、グルコース、シュークロース、
マニトールなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなど
の崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルクなどの滑
沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの
表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造
できる。錠剤およびカプセルは投与が容易であるという
理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプ
セルを製造する際には、固体の製薬担体が用いられる。

又、注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液
または、塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を
用いて調製することができる。

化合物Ｉまたはその塩の投与量は経口的には１５０〜８
００mg／人（約６０kg）／日、投与回数は１日約３回が
好ましく、また非経口的には１５０〜６００mg／人（約
６０kg）を必要に応じて投与することが好ましい。

化合物Ｉの投与によって不整脈の予防、治療ができ、特
に洞房性不整脈、洞性頻脈、上室不整脈、心室性不整脈
等の不整脈の予防治療ができる。

次に化合物Ｉの製造例を説明する。

化合物Ｉは、式 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は式（Ｉ）におけると同意義を
表す〕で表される化合物IIを原料として以下に述べる方
法により製造することができる。

前記、化合物IIは例えば特開昭49−117496あるいはChe
m. Pharm. Bull. 29，3515（1981）に記載の方法も
しくは化合物製造例３３および３５に示す方法により製
造される。

製法Ａ 〔式中、Ｒ^５は水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲ
ン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級ア
ルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
カルボキシアミノ又は低級アルコキシカルボニルアミノ
で、Ｒ^６が水素を表すか、又はＲ^５及びＲ^６がともに低
級アルコキシを表す。

Ｒ^７は （式中、ｎおよびＹは式（Ｉ）におけると同意義を表
し、Ｚ′は水素もしくは低級アルキルを表す。）、 （式中、Ｗおよびｍは式（Ｉ）におけると同意義を表
す。）又は−Ｘ−（CH₂）_ｎ−Ｙ（式中、Ｘ、Ｙ及びｎ
は式（Ｉ）におけると同意義を表す）を表す。〕 化合物IIをメタノールあるいはエタノール等のアルコー
ル溶媒中溶解のため必要ならばさらにテトラヒドロフラ
ンを加え、0.5〜１当量の水素化ホウ素ナトリウムなど
の還元剤を用いて０℃〜室温にて１〜６時間反応を行
い、化合物IIIを得る。化合物IIIを塩化メチレン中１〜
２当量のハロゲン化剤例えば塩化チオニルと氷冷下から
室温で１〜６時間反応を行いクロル体を得た後、塩化メ
チレン中１〜５当量の式、Ｒ^７−Ｈ（IV）で表される化
合物と必要ならば１〜５当量のピリジンあるいはトリエ
チルアミン等の塩基の存在下、氷冷下から室温の間で１
〜６時間反応を行うことにより化合物Ｉ−Ｉを得る。化
合物IIIの製造例を化合物製造例３６に示す。

製法Ｂ （式中、Ｒ^５およびＲ^６は式（II）におけると同意義を
表し、Ｙおよびｎは式（Ｉ）におけると同意義を表す） 製法Ａと同様に化合物IIIを塩化チオニル等でクロル化
した後、過剰量のアンモニアの溶液例えば塩化メチレン
溶液と氷冷下から室温で１〜６時間反応させることによ
り、化合物Ｖを得る。化合物Ｖと１〜２当量のＣｌ−
（CH₂）_ｎ−Ｙ（化合物VI）（式中ｎおよびＹは式
（Ｉ）におけると同意義を表す。）もしくはその塩酸塩
とを必要ならば１〜５当量のトリエチルアミン等の塩基
および触媒量のヨウ化カリウムあるいはヨウ化ナトリウ
ムの存在下、トルエンあるいはアセトニトリル等の不活
性な溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温
度で４〜２０時間反応を行うことにより化合物Ｉ−２を
得る。化合物Ｖの製造例を化合物製造例２４に示す。

製法Ｃ 〔式中、Ｒ^８は水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲ
ン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級ア
ルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
カルボキシアミノ又は低級アルコキシカルボニルアミノ
を表わし、Ｙおよびｎは式〔Ｉ〕におけると同意義を表
す〕。

化合物III′と１〜２当量の化合物（VII）もしくはその
酸付加塩とを化合物IIIに対し１〜２当量の無水トリフ
ルオロ酢酸の存在下四塩化炭素、クロロホルム、1,２−
ジクロロエタンあるいは1,1,2,２−テトラクロロエタン
等の不活性な有機溶媒中室温から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で４〜２０時間反応を行うことにより化合
物１−３を得る。

製法Ｄ 〔式中、Ｒ^８、Ｙおよびｎはそれぞれ式（III′）およ
び式（Ｉ）におけると同意義を表す〕 まず化合物（II′）に対し１〜５当量の （化合物VIII）（式中、ｎおよびＹは前述と同意義を表
す。）もしくはその酸付加塩をエーテル、テトラヒドロ
フラン、1,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシ
ドあるいはジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、化合
物VIIIに対し２当量の塩基、例えば水素化ナトリウムあ
るいはｎ−ブチルリチウムの存在下０℃から室温の間の
適宜な温度で１〜５時間保持して式 Ph₃P＝CH(CH₂）_ｎ−Ｙ（式中ｎおよびＹは前記と同意義
を表す。）で表されるイリドを生成させる。

ついで化合物（II′）１当量をイミド反応液に加え−７
８℃から室温の間の適宜な温度で２〜１２時間反応させ
ることにより化合物１−４および化合物１−５を得る。
これらをシリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは
再結晶等の操作に付すことにより、各々の化合物を単離
することができる。

製法Ｅ （式中、Ｒ^９はアルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ
あるいはハロゲン化低級アルキルを表し、Ｒ¹⁰およびＲ
¹¹は互いに等しいかもしくは異なって水素、低級アルキ
ル又はシクロアルキルを表すか で前述のＹに含まれるヘテロ環もしくは低級アルキル置
換ヘテロ環を表す。） 製法Ｂで得られる化合物Ｖ′と１〜1.5当量のα−クロ
ロアセチルクロリドとを必要ならば１〜２当量のピリジ
ンあるいはトリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メ
チレンあるいはエチルエーテル等の有機溶媒中氷冷下か
ら室温にて１〜３時間反応を行い化合物IVを得る。

化合物IVと１〜５当量の化合物Ｘとを必要ならば触媒量
のヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムの存在下ト
ルエンあるいはアセトニトリル等の有機溶媒中、室温か
ら用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で１〜６時間反応
を行うことにより、化合物Ｉ−６を得る。

製法Ｆ 〔式中、Ｒ^８，Ｙおよびｎはそれぞれ式（III′）およ
び式（Ｉ）におけると同意義を表す。〕 製法Ａと同様な方法により化合物III′を塩化チオニル
等でクロル化した後、アセトニトリルあるいはジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中、１〜３等量のシアン化ナ
トリウム、シアン化カリウム、シアン化銅あるいはシア
ン化銀等のシアン化物と室温から用いた溶媒の沸点の間
の適宜な温度で１〜３時間反応を行うことにより化合物
ＸＩを得る。化合物ＸＩと1.5当量の塩基、例えば水素
化ナトリウムあるいはナトリウムアミドとをトルエン、
テトラヒドロフランあるいはジメチルホルムアミド等の
有機溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温
度で１〜３時間反応させてアニオンを生成させ、ついで
１〜２当量の化合物ＸIIを加え、室温から用いた溶媒の
沸点の間の適宜な温度で３〜１０時間反応を行うことに
より化合物１−７を得る。化合物１−７を酸性あるいは
塩基性条件下、例えば農硫酸あるいは濃塩酸等の鉱酸中
加熱して加水分解を行うことにより化合物Ｉ−８を得
る。

製法Ｇ 〔式中、Ｒ^３およびＲ^４は式（Ｉ）におけると同意義を
表す。〕 前述の製法Ａ〜Ｆで得らる化合物Ｉ−９を塩化メチレン
等の有機溶媒中、１〜３当量のハロゲン化ホウ素、例え
ば三塩化ホウ素、三臭化ホウ素あるいは三ヨウ化ホウ素
等と−７８℃から室温の間の適宜な温度で２〜１２時間
反応させた後、水を加え加水分解を行うことにより化合
物Ｉ−１０を得る。

このようにして製法Ａ〜Ｇで得られた化合物Ｉは遊離塩
基として結晶もしくは油状で得られるので、必要ならば
カラムクロマトグラフィーあるいは再結晶精製等を行う
ことによってさらに高純度の精製品とすることができ
る。

化合物Ｉの薬理上許容される酸付加塩は化合物Ｉと酸と
を常法により反応させることにより容易に製造すること
ができる。

代表的化合物Ｉの名称を第３表に、その構造を第４−１
表および第４−２表に、さらに代表的化合物Ｉ又はさら
にその酸付加塩の理化学的性質を第５表に示す。

実施例 次に本発明の実施例および化合物製造例を示す。

実施例1. 錠 剤 常法により次の組成の錠剤を作製した。

化合物１の1.5フマル酸塩 ２０mg 乳糖 ６０mg 馬鈴薯でんぷん ３０mg ポリビニルアルコール ２mg ステアリン酸グネシウム １mg 色素 微 量 実施例2. 散 剤 常法により次の組成により散剤を作製した。

化合物４の３塩酸塩１水和物 ２０mg 乳 糖 ２８０mg 実施例３ 注射剤 化合物８の３塩酸塩１水和物１００mgを注射用蒸留水に
溶かし全量を２０mlとし、以後常法により注射剤を作製
した。

化合物製造例1. 6.00ｇの化合物製造例３３６で得られる５−ヒドロキシ
−７−メトキシ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキ
セピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンを塩化メチレン１００mlに
溶解し、氷冷下、2.7mlの塩化チオニルを加え、氷冷下
で３０分間ついで室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮、乾固、残渣を塩化メチレン３０mlに溶解し、氷
冷下、14.50ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを
塩化メチレン１２０mlに溶解した溶液に加えた。反応後
を氷冷下で３０分間ついで室温で１時間攪拌した後、塩
化メチレン１００mlを加え、水洗した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エ
チル：トリエチルアミン＝２０：１）で精製し化合物１
の結晶7.21ｇを得た。

イソプロパノール中化合物１ 1.00ｇとフマル酸0.51ｇ
とを反応させることにより塩を得、イソプロパノールよ
り再結晶を行い、化合物１の1.5フマル酸塩1.07ｇを得
た。

化合物製造例2.〜２０. 化合物製造例１において、原料５−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ
〔3,４−ｂ〕ピリジン6.00ｇおよびＮ，Ｎ，−ジエチル
エチレンジアミン１4.50ｇの代わりに、第６表に示す原
料を用い、化合物製造例１と同様な方法により第６表に
示す化合物２〜２０を得た。

また、得られた化合物２〜１５、１８および１９は化合
物製造例１と同様な方法あるいはイソプロパノール中塩
化水素と処理することにより第５表に示す対応する塩を
得た。

化合物製造例２１. 2.00ｇの５−アミノ−７−メトキシ−５，１１−ジヒド
ロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン、2.60
ｇの２−（2,６−ジメチルピペリジノ）エチルクロリド
塩酸塩、3.5mlのトリエチルアミンおよび触媒量のヨウ
化ナトリウムを６０mlのトルエン中１２時間還流した。
放冷後、反応液を水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸
エチル：トリエチルアミン＝１０：１）で精製し２．１
１ｇの化合物２１を得た。

これをイソプロパノール中、塩化水素のイソプロパノー
ル溶液と処理することにより化合物２１の３塩酸塩1/2
水和物を得た。

化合物製造例２２.，２３. 4.80ｇの５−アミノ−７−メトキシ−５，１１−ジヒド
ロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンと6.0
ｇの２−（2,５−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル
クロリド塩酸塩を用い化合物製造例２１と同様に反応を
行うことにより化合物２２および２３の混合物を得た。
これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝５：１０：
１）で分離精製し2.79ｇの化合物２２および1.５１ｇの
化合物２３を得た。化合物２２および２３を化合物製造
例２１と同様な方法により対応する塩酸塩とした。

化合物製造例２４. 2.００ｇの５−ヒドロキシ−７−メトキシ−５，１１−
ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン
と2.6mlの無水トリフルオロ酢酸を窒素気流下室温で３
０分間攪拌した後、4.20ｇの２−ジエチルアミノエタン
チオール塩酸塩を加え、１００℃で１２時間攪拌した。
放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、カセイソーダ水溶液で
中和した後、水層を棄却し、さらに有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：
５：１）で精製し、油状の化合物２４を2.７４ｇを得
た。

化合物製造例２１と同様な方法により化合物２４の２塩
酸塩を得た。

化合物製造例２５. 化合物製造例３４で得られる５−アミノ−７−メトキシ
−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−
ｂ〕ピリジン2.00ｇとトリエチルアミン1.2mlをエチル
エーテル50mlに溶解し、氷冷下０．９３ｇのクロロアセ
チルクロリドを滴下した。反応液を氷冷下１時間攪拌し
た後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去
した。残渣にトルエン７０mlとジエチルアミン3.0ｇを
加え３時間還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水、
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過後
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：トリエ
チルアミン＝１０：５：１）で精製し油状の化合物２５
を2.35ｇ得た。

化合物製造例２１と同様な方法により化合物２５の２塩
酸塩を得た。

化合物製造例２６. 3.00ｇの５−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベ
ンンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンを塩化メチレン
６０mlにけん濁させ、氷冷下塩化チオニル2.0mlを加え
た後、氷冷下３０分ついで室温で１時間反応させた。反
応液を減圧下濃縮乾固させた後、残渣にアセトニトリル
６０ml、シアン化銀4.69ｇを加え１時間半還流させた。
反応終了後、ろ過を行い、ろ液に酢酸エチルおよび水を
加え、振とう後、水層を棄却し、有機層を飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製を行い1,70ｇの５−シアノ−5,１１−ジヒドロ〔１〕
ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：2900，2250，1490，1450^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：5.12および5.80（ｑ，２
Ｈ，ＡＢ ｔｙｐｅ），5.31（ｓ，1H），6.89−7.56
（ｍ，５Ｈ），7.85（ｄｄ，１Ｈ），8.39（ｄｄ，Ｈ） 上記で得られた５−シアノ−５，１１−ジヒドロ〔１〕
ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン1.50ｇとナトリ
ウムアミド0.31ｇをトルエン２５ml中１００℃で１時間
加熱した後、1.7ｇの３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミノ）プロピルク暦ロリド1.66ｇを加え７時間還流し
た。放冷後、水２０mlを加え酢酸エチルで抽出を行い、
飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル：トリエチルアミン＝１０：２：１）で精製を行い2.
15ｇの化合物２６を得た。

化合物製造例２７. 化合物製造例２６で得られた化合物２６ 1.25ｇを濃硫
酸3.6ml中９０〜９５℃で２時間加熱攪拌した。放冷
後、氷に注ぎカセイソーダ水溶液で塩基性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗
った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下
にて濃縮乾固し、0.96ｇの化合物２７の1/2水和物を結
晶として得た。

化合物製造例２８. 2.18の化合物１を塩化メチレン60mlに溶解した溶液に、
−６０℃で三臭化ホウ素1.2mlを塩化メチレン１２mlに
溶解した溶液を滴下した。滴下後、徐々に温度を上げ室
温で一晩攪拌した。反応液を水で抽出した後、カセイソ
ーダ水溶液を加えPH９に調整した。塩化メチレンを加え
攪拌し、生じた結晶をろ別した後乾燥を行い1.00ｇの化
合物２８を得た。

化合物製造例２１と同様な方法により化合物２８の３塩
酸塩を得た。

化合物製造例２９.，３０. ３−ジエチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウム
ブロミド臭化水素酸塩45.0ｇをテトラヒドロフラン３０
０mlにけん濁させ、氷冷下1.5Ｍのｎ−ブチルリチウム
１１６mlを滴下した。

滴下後、室温で２時間半攪拌した後、５−オキソ−７−
メトキシ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ
〔3,４−ｂ〕ピリジン１０．０ｇをテトラヒドロフラン
１６０mlに溶解した溶液を氷冷下滴下した。反応液を一
晩室温で攪拌した後、減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロトグラフィー（溶出溶媒 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：５：１）で
精製し4.73ｇの化合物２９と5.21ｇの化合物３０を得
た。

化合物２９および化合物３０を化合物製造例２１と同様
な方法により処理し各々の３塩酸塩1/3水和物を得た。

化合物製造例３１.、３２. ５−オキソ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピ
ノ〔3,４−ｂ〕ピリジン6.33ｇと３−ジエチルアミノプ
ロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩
３２．６ｇを用い化合物製造例２９，３０と同様な方法
により、3.17ｇの化合物３１と2.80ｇの化合物３２（少
量の化合物３１を含む）を得た。

化合物製造例２１と同様な法により化合物３１の２塩酸
塩および化合物３２（１２％化合物３１を含む）の２塩
酸塩2/3水和物を得た。

化合物製造例３３. 4.0ｇの５−オキソ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズ
オキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンを濃硫酸３０mlに溶解
し、−３０℃において濃硝酸２ｇと濃硫酸１mlの混合物
を滴下した。滴下後徐々に室温まで温度を上げた後、反
応液を氷水中に注いだ後、カセイーダ水溶液を加え塩基
性にした。結晶をろ別し、エーテルで洗った後、乾燥し
4.2ｇの７−ニトロ−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ
〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンを得た。

融 点：２０５〜２０７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：1660，1610，1580，1518，1340，
1080cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＯＳ−ｄ_６）：5.58（ｓ，２Ｈ），
7.42（ｄ，１Ｈ），7.67（ｄｄ，１Ｈ），8.25（ｄｄ，
１Ｈ），8.43（ｄｄ，１Ｈ），8.84（ｄｄ，１Ｈ），8.
90（ｄ，１Ｈ） 得られた７−ニトロ−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ
〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン４．０ｇ
をエタノール１５０mlおよび水４０mlにけん濁させ、濃
塩酸4.7mlおよび１０％Ｐｄ−Ｃ ０．４ｇを加え、室
温で１時間攪拌しながら水素を添加した。反応液をろ過
し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を水に溶解させた
後、カセイソーダ水溶液を加え塩基性とした。生じた結
晶をろ別し、乾燥を行い、３．１ｇの７−アミノ−５−
オキソ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ
〔3,４−ｂ〕ピリジンを得た。

融点：１４９〜１５１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：3400，3330，1650，1618，1490，
1320cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＤＭＳＯ−ｄ_６）：4.78
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），5.19（ｓ，２Ｈ），6.84（ｄ，２
Ｈ），7.23-7.59（ｍ，２Ｈ），8.22（ｄｄ，１Ｈ），
8.62（ｄｄ，１Ｈ） 得られた、７−アミノ−５−オキソ−５，１１−ジヒド
ロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン２．６
ｇをエタノール８０mlとテトラヒドロフラン３０mlの混
合溶媒に溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム０．
３ｇを加え、一晩攪拌した。反応混合物を水にあけ、結
晶をろ別し乾燥を行い、２．０ｇの７−アミノ−５−ヒ
ドドロキシ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピ
ノ〔3,４−ｂ〕ピリジンを得た。

融点 １７６〜１７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：3380，1580，1500，1200，1050cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＤＣｌ_３）：4.51
（ｂｓ，２Ｈ），4.94および5.23（ｑ，２Ｈ，ＡＢｔｙ
ｐｅ），5.73-6.89（ｍ，５Ｈ），7.10（ｄｄ，１
Ｈ），7.93（ｄｄ，Ｈ），8.23（ｄｄ，１Ｈ） 得られた、７−アミノ−５−ヒドロキシ−５，１１−ジ
ヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン
２．０ｇをメタノール７０mlに溶解し、塩酸を加え弱酸
性とした後、水素化シアノホウ素ナトリウムム２．７ｇ
を加え、さらに３５％ホルムアルデヒド水溶液を加え、
室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水
を加えさらにカセイソーダ水溶液を加え塩基性とした。
酢酸エチルで抽出を行い、水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過後減圧下に濃縮乾固し粗結晶を得た。こ
れをイソプロパノールで再結晶することにより、７−ジ
メチルアミノ−５−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ
〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン１．７ｇ
を得た。

融点 １５４〜１５７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：3150，1615，1580，1510，1220，1050
cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＤＣｌ_３）：2.80
（ｓ＋６Ｈ），5.03および5.26（ｑ，２Ｈ，，ＡＢ ｔ
ｙｑｅ），5.89（ｂｓ，１Ｈ），6.14（ｓ１Ｈ），6.33
-7.26（ｍ，４Ｈ），7.94（ｄｄ，１Ｈ），8.22（ｄ
ｄ，１Ｈ） 化合物製造例３４. ５．０ｇの５−ヒドロキシ−７−メトキシ−５，１１−
ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジン
を塩化メチレン１２０mlに溶解し、氷冷下１．６mlの塩
化チオニルを加え、氷冷下で３０分間ついで室温で１時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣を塩化メ
チレン１００mlに溶解し、これを氷冷下、アンモニアガ
スを飽和させた塩化メチレン３００mlに滴下した。反応
液を室温で１時間攪拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下に
溶媒を留去し、油状の５−アミノ−７−メトキシ−５，
１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピ
リジン４．９ｇを得た。

ＩＲ（液膜）：3370，1580，1500，1210，1040cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：2.33（ｓ，２Ｈ），3.72
（ｓ，３Ｈ），4.86（ｓ，１Ｈ），5.07および5.39
（ｑ，２Ｈ，ＡＢ ｔｙｐｅ），6.577（ｍ，４Ｈ），
7.67（ｄｄ，１Ｈ），8.36（ｄｄ，１Ｈ） 化合物製造例３５. ２−（４−メトキシフェノキシ）メチルピリジン−３−
カルボン酸１００．０ｇを１，１，２，２−テトラクロ
ロエタン１．５にけん濁させ、室温にて無水トリフル
オロ酢酸１３６mlを加え、４０分間攪拌した。三フッ化
ホウ素エチルエーテル複合体３８mlを加え１００〜１１
０℃で４時間攪拌した。放冷後、氷冷に注ぎ、水酸化ナ
トリウム水溶液を加え水層を塩基性とした。振とう後水
層を棄却し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
後減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し６７．０ｇの７−メトキシ−５−オキ
ソ−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４
−ｂ〕ピリジンを結晶として得た。

融点 ７９〜８０．５℃（イソプロピルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：1643，1610，1489，1300cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：3.78（ｓ，３Ｈ），5.24
（ｓ，２Ｈ），6.93-7.70（ｍ，４Ｈ），8.25（ｄｄ，
１Ｈ），8.63（ｄｄ，１Ｈ） 化合物製造例３６_． 化合物製造例３５で得られた７−メトキシ−５−オキソ
−５，１１−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−
ｂ〕ピリジン１０．０ｇをエタノール２００mlおよびテ
トラヒドロフラン１００mlの混合溶液に溶解し、氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム１．０ｇを加えた。室温で３時
間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルお
よび水を加え振とう後、水層を棄却し、有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減
圧下に濃縮乾固した。得られた粗結晶をトルエンより再
結晶を行い、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−５，１１
−ジヒドロ〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジ
ン７．１ｇを白色結晶として得た。

融点 １２８〜１３０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：3150，1590，1490，1435，1200cm
^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＤＭＳＯ−ｄ_６）：3.69
（ｓ３Ｈ），5.07および5.30（ｑ，２Ｈ，ＡＢ ｔｙｐ
ｅ），5.92（ｄ，１Ｈ），6.18（ｄ，１Ｈ），6.48-7.2
8（ｍ，４Ｈ），7.94（ｄｄ，１Ｈ），8.22（ｄｄ，１
Ｈ） 化合物製造例３７. １．００ｇの５−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ
〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンを塩化メ
チレン１５mlに懸濁させ、氷冷下、０．４５mlの塩化チ
オニルを加え、氷冷下で３０分間ついので室温で１時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣を１５mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１．６０ｇの
２−ジエチル・アミノエタンチオール塩酸塩および３．
２０ｇの炭酸カリウムを加え室温で６時間攪拌した。反
応液を水に加え酢酸エチルで抽出を行い、有機層を水、
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：
トリエチルアミン＝１５：５：１）で精製し油状の化合
物３３を０．７４ｇ得た。

化合物製造例３８. 、化合物製造例３７と同様な方法により、２．００ｇの
５−ヒドロキシ−７−メチル−５，１１−ジヒドロ
〔１〕ベンズオキセピノ〔3,４−ｂ〕ピリジンと４．５
０ｇの２−ジエチルアミノエタンチオール塩酸塩から油
状の化合物３４を２．１１ｇ得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−6690（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−78985（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−89419（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、 ａ）Ｒ^１が低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、
   ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル
   アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミ
   ノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシアミノ又は低
   級アルコキシカルボニルアミノ、Ｒ^２が水素、Ｒ^３が （式中、Ｙはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
   キルアミノ、シクロアルキルアミノ、含窒素ヘテロ環基
   又は低級アルキル置換含窒素ヘテロ環基を表し、Ｚは水
   素、低級アルキル又は低級アルカノイルを表し、ｎは
   １，２又は３を表す。）又は （式中Ｗは水素又は低級アルキルを表し、ｍは０，１又
   は２を表す。）、及びＲ^４が水素を表わすか、 ｂ）Ｒ^１が低級アルコキシ又はハロゲン化低級アルキ
   ル、Ｒ^２が水素、Ｒ^３が−NHCOCH₂Y（式中、Ｙは前述と
   同意義を表す。）、及びＲ^４が水素を表すか、 ｃ）Ｒ^１およびＲ^２がともに低級アルコキシ、Ｒ^３が （式中、ｎ，Ｙ及びＺは前述と同意義を表す。）、 （式中、ｍ及びＷは前述と同意義を表す。）又は−Ｘ−
   （CH₂）_ｎ−Ｙ（式中、ｎおよびＹは前述と同意義を表
   し、Ｘは酸素又は硫黄を表す。）、およびＲ^４が水素を
   表すか、又は ｄ）Ｒ^１が水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン化
   低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコ
   キシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
   ルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級アルカノイルア
   ミノ、カルボキシアミノ又は低級アルコキシカルボニル
   アミノを表し、Ｒ^２が水素を表し、Ｒ^３、Ｒ^４はＲ^３が
   −Ｘ−（CH₂）_ｎ−Ｙ（式中、ｎ、ＸおよびＹは前述と
   同意義を表す。）を表してＲ^４が水素を表すか、Ｒ^３お
   よびＲ^４が一体となつて＝CH(CH₂)_nY（式中、ｎおよび
   Ｙは前述と同意義を表す。）を表すか、又はＲ^３が−
   （CH₂)_n+1-Y（式中、ｎおよびＹは前述と同意義を表
   す。）を表してＲ^４がシアノ又はカルバモイルを表
   す。〕で表わされる〔１〕ベンズオキセピノ〔3,4−
   ｂ〕ピリジン誘導体又はその薬理上許容される酸付加塩
   を有効成分として含有する抗不整脈剤。
2. 【請求項２】〔１〕ベンズオキセピノ〔3,4−ｂ〕ピリ
   ジン誘導体が式（Ｉ−１） （式中、Ｚ，Ｙおよびｎは式（Ｉ）におけると同意義を
   表し、Ｒ_１′は低級アルコキシを表す）で表されること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の抗不整脈剤。
3. 【請求項３】Ｒ_１′が７位に結合していることを特徴と
   する特許請求の範囲第２項記載の抗不整脈剤。