JPH0655716B2 - プナグランジン類およびその製法 - Google Patents
プナグランジン類およびその製法Info
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- JPH0655716B2 JPH0655716B2 JP61048516A JP4851686A JPH0655716B2 JP H0655716 B2 JPH0655716 B2 JP H0655716B2 JP 61048516 A JP61048516 A JP 61048516A JP 4851686 A JP4851686 A JP 4851686A JP H0655716 B2 JPH0655716 B2 JP H0655716B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はプナグランジン類およびその製法に関する。
更に詳しくは、本発明は優れた制癌作用，抗ウイルス作
用等の薬理作用を有するプナグランジン様の構造を持つ
化合物およびその製法に関する。
用等の薬理作用を有するプナグランジン様の構造を持つ
化合物およびその製法に関する。
〈従来技術〉 近年オアフ島で採集された舟底に着生するテレスト・リ
イーゼイ（Telesto riisei）から下記式 で表わされるプロスタグランジン類縁物質であるプナグ
ランジンが単離され〔月刊薬事24,41(1982)，シヨイヤ
ーら，ザ・ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイー107,2976(1985)参照〕、強い制ガン作用
を有することが知られている〔福島雅典ら，第４３回日
本癌学会要旨集905(1984)参照〕。
イーゼイ（Telesto riisei）から下記式 で表わされるプロスタグランジン類縁物質であるプナグ
ランジンが単離され〔月刊薬事24,41(1982)，シヨイヤ
ーら，ザ・ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイー107,2976(1985)参照〕、強い制ガン作用
を有することが知られている〔福島雅典ら，第４３回日
本癌学会要旨集905(1984)参照〕。
他方、プロスタグランジンＡ類がＤＮＡ合成を強く抑制
することからプロスタグランジンＡ類の抗腫瘍剤として
の可能性が報告されている〔バイオケミカル・アンド・
バイオフイジカル・リサーチ・コミユニケーシヨンズ(B
iochem.Biophys.Res.Commun.),87,795,1979；ダブリユ
ー・エー・ターナー（W.A.Turner）ら，プロスタグラン
ジンズ・アンド・リレイテツド・リピツズ(Prosta-glan
dins Relat.Lipids),2,365〜8(1982)参照〕。
することからプロスタグランジンＡ類の抗腫瘍剤として
の可能性が報告されている〔バイオケミカル・アンド・
バイオフイジカル・リサーチ・コミユニケーシヨンズ(B
iochem.Biophys.Res.Commun.),87,795,1979；ダブリユ
ー・エー・ターナー（W.A.Turner）ら，プロスタグラン
ジンズ・アンド・リレイテツド・リピツズ(Prosta-glan
dins Relat.Lipids),2,365〜8(1982)参照〕。
また、下記式 で表わされるプロスタグランジン類縁化合物が沖縄産サ
ンゴ〔オキナワ・ソフト・コーラル：クラブラリア・ビ
リデイス（Okinawan soft coral：clavularia viridi
s）〕から単離され、薬理作用として抗炎症作用，制ガ
ン作用を有することが知られている〔エツチ・キクチ
（H.Kikuchi）ら，テトラヘドロン・レターズ(Tetrahed
ron Lett.),23,5171(1982)；エム・コバヤシ（M.Kobaya
shi）ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.），23,5331(1982)；福島雅典，癌と化学療法，10，1
930(1983)参照〕。またこのプロスタグランジン類縁化
合物の合成も成されている〔イー・ジエー・コーリー
(E.J.Corey)ら，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイー(J.Am.Chem.Soc.),106,3384(198
4)参照〕。
ンゴ〔オキナワ・ソフト・コーラル：クラブラリア・ビ
リデイス（Okinawan soft coral：clavularia viridi
s）〕から単離され、薬理作用として抗炎症作用，制ガ
ン作用を有することが知られている〔エツチ・キクチ
（H.Kikuchi）ら，テトラヘドロン・レターズ(Tetrahed
ron Lett.),23,5171(1982)；エム・コバヤシ（M.Kobaya
shi）ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.），23,5331(1982)；福島雅典，癌と化学療法，10，1
930(1983)参照〕。またこのプロスタグランジン類縁化
合物の合成も成されている〔イー・ジエー・コーリー
(E.J.Corey)ら，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイー(J.Am.Chem.Soc.),106,3384(198
4)参照〕。
〈発明の目的〉 これら上記化合物は天然資源から単離されるものであ
り、医薬品として利用するためにはその量的確保が困難
である。本発明者らはかかる点に着目し、これら強い制
ガン活性を示す、プナグランジン類を化学合成によつて
得ることを目的として鋭意研究した結果、４−ヒドロキ
シ−４−アルケニル−２−シクロペンテノン類にアルデ
ヒド類をアルドール縮合せしめることによつて、プナグ
ランジン類が工業的に有利に得られることを見出し、本
発明に到達したものである。
り、医薬品として利用するためにはその量的確保が困難
である。本発明者らはかかる点に着目し、これら強い制
ガン活性を示す、プナグランジン類を化学合成によつて
得ることを目的として鋭意研究した結果、４−ヒドロキ
シ−４−アルケニル−２−シクロペンテノン類にアルデ
ヒド類をアルドール縮合せしめることによつて、プナグ
ランジン類が工業的に有利に得られることを見出し、本
発明に到達したものである。
しかして、本発明の目的は、優れた制癌作用，抗ウイル
ス作用等を有するプナグランジン類およびその工業的に
有利な製造法を提供することにある。
ス作用等を有するプナグランジン類およびその工業的に
有利な製造法を提供することにある。
〈発明の開示〉 本発明は、下記式［Ｉ］ で表わされるプナグランジン類およびその製法に関す
る。
る。
上記式〔Ｉ〕において、Ｒ1は炭素数１〜１０のアルキ
ル基を表わす。
ル基を表わす。
非置換の炭素数１〜１０のアルキル基としては、例え
ば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，
ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニ
ル，ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げるこ
とができる。
ば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，
ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニ
ル，ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げるこ
とができる。
上記式〔Ｉ〕において、Ｒ2は水素原子，または水酸基
の保護基を表わす。水酸基の保護基としてはトリ（Ｃ1
〜Ｃ7）炭化水素−シリル基が用いられる。尚、保護基
の参考例としてＣ2〜Ｃ7アシル基及び水酸基の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基等を挙げることがで
きる。
の保護基を表わす。水酸基の保護基としてはトリ（Ｃ1
〜Ｃ7）炭化水素−シリル基が用いられる。尚、保護基
の参考例としてＣ2〜Ｃ7アシル基及び水酸基の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基等を挙げることがで
きる。
Ｃ2〜Ｃ7アシル基としては、例えば、アセチル，プロピ
オニル，ｎ−ブチリル，イソブチリル，ｎ−バレリル，
イソバレリル，カプロイル，エナントイル，ベンゾイル
等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ2〜Ｃ6脂肪
族アシル基例えばアセチル，ｎ−ブチリルまたはイソブ
チリル，カプロイル，又はベンゾイルが好ましい。トリ
（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素シリル基としては、例えばトリメ
チルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシ
リル基の如きトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル；ｔ−ブ
チルジフエニルシリル基の如きジフエニル（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルシリル又はトリベンジルシリル基等を好ましい
ものとして挙げることができる。
オニル，ｎ−ブチリル，イソブチリル，ｎ−バレリル，
イソバレリル，カプロイル，エナントイル，ベンゾイル
等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ2〜Ｃ6脂肪
族アシル基例えばアセチル，ｎ−ブチリルまたはイソブ
チリル，カプロイル，又はベンゾイルが好ましい。トリ
（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素シリル基としては、例えばトリメ
チルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシ
リル基の如きトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル；ｔ−ブ
チルジフエニルシリル基の如きジフエニル（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルシリル又はトリベンジルシリル基等を好ましい
ものとして挙げることができる。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチル，
２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−プロ
ピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキ
シメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラヒド
ロフラニル又は6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキ
ソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニ
ル，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシエチル，
２−メトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエトキ
シ）メチル又は6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキ
ソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好まし
い。これらのうちＲ2としては水素原子，トリメチルシ
リル基が特に好ましい。
しては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチル，
２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−プロ
ピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキ
シメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラヒド
ロフラニル又は6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキ
ソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニ
ル，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシエチル，
２−メトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエトキ
シ）メチル又は6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキ
ソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好まし
い。これらのうちＲ2としては水素原子，トリメチルシ
リル基が特に好ましい。
ＡおよびＢは、Ａが水素原子でＢが水酸基を表わす。す
なわち、上記式〔Ｉ〕で表わされるプナグランジン類
は、Ａ，Ｂの定義により、下記式〔Ia〕 で表わされるプナグランジン類を表わす。尚、参考例と
してＡ、Ｂが互いに結合し１本の結合手を表わす場合
に、下記式〔Ib〕 で表わされるプナグランジン類が挙げられる。
なわち、上記式〔Ｉ〕で表わされるプナグランジン類
は、Ａ，Ｂの定義により、下記式〔Ia〕 で表わされるプナグランジン類を表わす。尚、参考例と
してＡ、Ｂが互いに結合し１本の結合手を表わす場合
に、下記式〔Ib〕 で表わされるプナグランジン類が挙げられる。
これら上記式〔Ia〕，〔Ib〕で表わされるプナグランジ
ン類には、＊印で示した炭素原子の不斉に由来する立体
異性体が存在するが、本発明においてはそれらの立体異
性体のいずれかひとつであるか、それらの任意の割合の
混合物である。
ン類には、＊印で示した炭素原子の不斉に由来する立体
異性体が存在するが、本発明においてはそれらの立体異
性体のいずれかひとつであるか、それらの任意の割合の
混合物である。
本発明のプナグランジン類は下記の方法によつて製造さ
れる。すなわち、下記式〔II〕 で表わされるシクロペンテノン類に下記式〔III〕 で表わされるアルデヒド類をアルドール縮合反応せし
め、必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする下
記式〔Ia〕 で表わされるプナグランジン類の製法および下記式〔I
a′〕 で表わされるプナグランジン類を脱水反応せしめ、必要
に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする下記式〔I
b〕 で表わされるプナグランジン類の製法である。
れる。すなわち、下記式〔II〕 で表わされるシクロペンテノン類に下記式〔III〕 で表わされるアルデヒド類をアルドール縮合反応せし
め、必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする下
記式〔Ia〕 で表わされるプナグランジン類の製法および下記式〔I
a′〕 で表わされるプナグランジン類を脱水反応せしめ、必要
に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする下記式〔I
b〕 で表わされるプナグランジン類の製法である。
上記式〔Ia′〕においてＲ20は水酸基の保護基を表わ
し、かかるＲ20の具体例としてはＲ2の水酸基の保護基
として例示したものと同様のものが挙げられ、特にトリ
（Ｃ1−Ｃ7炭化水素）シリル基が好ましく用いられる。
し、かかるＲ20の具体例としてはＲ2の水酸基の保護基
として例示したものと同様のものが挙げられ、特にトリ
（Ｃ1−Ｃ7炭化水素）シリル基が好ましく用いられる。
出発原料である〔II〕は本発明者らが別途に提案した方
法により下記反応スキームＡに示されるような経路で製
造することが出来る。
法により下記反応スキームＡに示されるような経路で製
造することが出来る。
スキームＡ またもう一方の上記式〔III〕で表わされるアルデヒド
類は、下記反応スキームＢに示されるような経路で得ら
れる。
類は、下記反応スキームＢに示されるような経路で得ら
れる。
スキームＢ 上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕のアルデヒド類
とはアルドール縮合反応に付される。反応は塩基性化合
物の存在下、溶媒中で行なわれる。塩基性化合物，反応
溶媒としてはたとえば文献：エー・テー・ニールセン
(A.T.Nielsen)，ダブリユー・ジエー・ハウリアン(W.J.
Houlinan)，オルガニツク・リアクシヨン(Org.React.),
16,1(1968)；エツチ・オー・ハウス(H.O.House)，“モ
ダン・シンセテイツク・リアクシヨンズ(Modern Synthe
tic Reactions).”2nd Ed.,ベンジヤミン(Benjamin)(19
72),p629；新実験化学講座14,II736,III851等記載のも
のが選ばれる。アルドール縮合反応は好ましくは、リチ
ウムジイソプロピルアミド，リチウムジエチルアミド，
リチウムビストリメチルシリルアミド等の金属アミド
類；あるいはトリエチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，トリブチルアミン等の三級アミン類の存在下ジ
ブチルホウ素トリフルオロメタンスルホン酸等のジアル
キルホウ素トリフルオロメタンスルホン酸類が用いられ
る。
とはアルドール縮合反応に付される。反応は塩基性化合
物の存在下、溶媒中で行なわれる。塩基性化合物，反応
溶媒としてはたとえば文献：エー・テー・ニールセン
(A.T.Nielsen)，ダブリユー・ジエー・ハウリアン(W.J.
Houlinan)，オルガニツク・リアクシヨン(Org.React.),
16,1(1968)；エツチ・オー・ハウス(H.O.House)，“モ
ダン・シンセテイツク・リアクシヨンズ(Modern Synthe
tic Reactions).”2nd Ed.,ベンジヤミン(Benjamin)(19
72),p629；新実験化学講座14,II736,III851等記載のも
のが選ばれる。アルドール縮合反応は好ましくは、リチ
ウムジイソプロピルアミド，リチウムジエチルアミド，
リチウムビストリメチルシリルアミド等の金属アミド
類；あるいはトリエチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，トリブチルアミン等の三級アミン類の存在下ジ
ブチルホウ素トリフルオロメタンスルホン酸等のジアル
キルホウ素トリフルオロメタンスルホン酸類が用いられ
る。
アルドール縮合反応を金属アミド類を用いて行なうと
き、その使用量は、上記式〔II〕のシクロペンテノン類
に対し0.5〜３０当量、好ましくは0.9〜１０当量が用い
られる。反応溶媒としては、エーテル，テトラヒドロフ
ランの如きエーテル類；石油エーテル，ヘキサン，ペン
タン等の炭化水素類が用いられる。反応温度は、好まし
くは−１００℃〜５０℃、特に好ましくは−８０℃〜０
℃の範囲である。アルデヒド類〔III〕は、上記式〔I
I〕のシクロペンテノン類に対し0.5〜１０当量、好まし
くは0.8〜２当量が用いられる。
き、その使用量は、上記式〔II〕のシクロペンテノン類
に対し0.5〜３０当量、好ましくは0.9〜１０当量が用い
られる。反応溶媒としては、エーテル，テトラヒドロフ
ランの如きエーテル類；石油エーテル，ヘキサン，ペン
タン等の炭化水素類が用いられる。反応温度は、好まし
くは−１００℃〜５０℃、特に好ましくは−８０℃〜０
℃の範囲である。アルデヒド類〔III〕は、上記式〔I
I〕のシクロペンテノン類に対し0.5〜１０当量、好まし
くは0.8〜２当量が用いられる。
反応時間は使用する原料化合物，試薬，反応溶媒等によ
つて異なるが、通常５分〜１日の範囲で行なわれ、好ま
しくは１０分〜１２時間の範囲である。
つて異なるが、通常５分〜１日の範囲で行なわれ、好ま
しくは１０分〜１２時間の範囲である。
反応終了後、生成物は通常の手段、例えば抽出，水洗，
乾燥，クロマトグラフイー等で精製分取することができ
る。生成物は必要に応じて脱保護反応に付される。
乾燥，クロマトグラフイー等で精製分取することができ
る。生成物は必要に応じて脱保護反応に付される。
水酸基の保護基の脱保護は次のようにして行うことが出
来る。保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基の場合には、例えば酢酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触
媒とし、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエーテ
ル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等を反応溶
媒とすることにより好適に実施される。反応は通常−７
８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行なわ
れる。また、保護基がトリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素−シリ
ル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド，セシウムフルオライド等の存在下に、
上記した如き反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施
される。
来る。保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基の場合には、例えば酢酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触
媒とし、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエーテ
ル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等を反応溶
媒とすることにより好適に実施される。反応は通常−７
８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行なわ
れる。また、保護基がトリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素−シリ
ル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド，セシウムフルオライド等の存在下に、
上記した如き反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施
される。
保護基がＣ2〜Ｃ7アシル基である場合には、それ自体公
知の加水分解反応あるいはリパーゼ等の酵素によつて脱
保護を行なうことができる。
知の加水分解反応あるいはリパーゼ等の酵素によつて脱
保護を行なうことができる。
かくして上記式〔Ia〕で表わされるプナグランジン類が
得られる。
得られる。
本発明の上記式〔Ib〕で表わされるプナグランジン類
は、上記式〔Ia′〕で表わされる保護されたプナグラン
ジン類を脱水反応せしめ、必要に応じて脱保護反応に付
すことによつて得られる。
は、上記式〔Ia′〕で表わされる保護されたプナグラン
ジン類を脱水反応せしめ、必要に応じて脱保護反応に付
すことによつて得られる。
脱水反応は、上記式〔Ia′〕の保護されたプナグランジ
ン類と有機スルホン酸の反応性誘導体または酸無水物と
を塩基性化合物の存在下に反応せしめて、対応する誘導
体とし、さらに塩基性化合物で処理することによつて実
施される。
ン類と有機スルホン酸の反応性誘導体または酸無水物と
を塩基性化合物の存在下に反応せしめて、対応する誘導
体とし、さらに塩基性化合物で処理することによつて実
施される。
上記式〔Ia′〕の化合物と有機スルホン酸の反応性誘導
体または酸無水物とを反応せしめる際に用いられる塩基
性化合物としては、アミン類が好ましく、かかるアミン
類としては、例えば、ピリジン，４−ジメチルアミノピ
リジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルシクロヘキ
シルアミン，1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−
エン（以下ＤＢＮと略す），1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデク−７−エン（以下、ＤＢＵと略す），キ
ヌクリジン，トリエチレンジアミン，イソプロピルジメ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げら
れ、なかでも特にピリジン，４−ジメチルアミノピリジ
ン，ＤＢＵ，ＤＢＮが好ましい。
体または酸無水物とを反応せしめる際に用いられる塩基
性化合物としては、アミン類が好ましく、かかるアミン
類としては、例えば、ピリジン，４−ジメチルアミノピ
リジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルシクロヘキ
シルアミン，1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−
エン（以下ＤＢＮと略す），1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデク−７−エン（以下、ＤＢＵと略す），キ
ヌクリジン，トリエチレンジアミン，イソプロピルジメ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げら
れ、なかでも特にピリジン，４−ジメチルアミノピリジ
ン，ＤＢＵ，ＤＢＮが好ましい。
有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばメタン
スルホニルクロリド，エタンスルホニルクロリド，ｎ−
ブタンスルホニルクロリド，ｔ−ブタンスルホニルクロ
リド，トリフルオロメタンスルホニルクロリド，ベンゼ
ンスルホニルクロリド，ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドなどの有機スルホン酸ハロゲン化物；無水メタンスル
ホン酸，無水エタンスルホン酸，無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸，無水ベンゼンスルホン酸，無水ｐ−トル
エンスルホン酸などの無水有機スルホン酸などが挙げら
れる。また酸無水物としては無水酢酸，無水プロピオン
酸などが挙げられる。使用する溶媒としては前記の塩基
性化合物自身を用いてもよいが、例えばジクロロメタ
ン，クロロホルム，四塩化炭素，ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；エーテル，テトラヒドロフラン等
のエーテル類；ベンゼン，トルエン，ペンタン，ヘキサ
ン，シクロヘキサン等の炭化水素類を用いても良い。好
ましくはピリジン，ジクロロメタンが用いられる。
スルホニルクロリド，エタンスルホニルクロリド，ｎ−
ブタンスルホニルクロリド，ｔ−ブタンスルホニルクロ
リド，トリフルオロメタンスルホニルクロリド，ベンゼ
ンスルホニルクロリド，ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドなどの有機スルホン酸ハロゲン化物；無水メタンスル
ホン酸，無水エタンスルホン酸，無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸，無水ベンゼンスルホン酸，無水ｐ−トル
エンスルホン酸などの無水有機スルホン酸などが挙げら
れる。また酸無水物としては無水酢酸，無水プロピオン
酸などが挙げられる。使用する溶媒としては前記の塩基
性化合物自身を用いてもよいが、例えばジクロロメタ
ン，クロロホルム，四塩化炭素，ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；エーテル，テトラヒドロフラン等
のエーテル類；ベンゼン，トルエン，ペンタン，ヘキサ
ン，シクロヘキサン等の炭化水素類を用いても良い。好
ましくはピリジン，ジクロロメタンが用いられる。
反応は一般式〔Ia′〕で表わされる保護されたプナグラ
ンジン類の５位のアルキル基上の水酸基と有機スルホン
酸の反応性誘導体または酸無水物との反応であり、化学
量論的には両者の化合物は等モルで反応する。実際に反
応を行なうには、通常、一般式〔Ia′〕保護されたプナ
グランジン類に対し有機スルホン酸の反応性誘導体また
は酸無水物を１〜１０当量の割合いで用いる。
ンジン類の５位のアルキル基上の水酸基と有機スルホン
酸の反応性誘導体または酸無水物との反応であり、化学
量論的には両者の化合物は等モルで反応する。実際に反
応を行なうには、通常、一般式〔Ia′〕保護されたプナ
グランジン類に対し有機スルホン酸の反応性誘導体また
は酸無水物を１〜１０当量の割合いで用いる。
塩基性化合物は、使用する有機スルホン酸の反応性誘導
体または酸無水物に対し１当量以上、好ましくは２当量
以上で用いられる。
体または酸無水物に対し１当量以上、好ましくは２当量
以上で用いられる。
使用する溶媒の量は、通常、上記式〔Ia′〕の保護され
たプナグランジン類に対し、１〜１０００倍容量、好ま
しくは５〜１００倍容量が用いられる。反応温度は使用
する原料化合物，塩基性化合物，溶媒等によつて異なる
が、通常、−１０℃から５０℃の範囲であり、好ましく
は０℃から３０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、条
件により異なるが、0.1〜１０時間程度である。反応の
進行は薄層クロマトグラフイー等の方法により追跡され
る。反応終了後、目的化合物は通常の手段により精製分
取することができる。
たプナグランジン類に対し、１〜１０００倍容量、好ま
しくは５〜１００倍容量が用いられる。反応温度は使用
する原料化合物，塩基性化合物，溶媒等によつて異なる
が、通常、−１０℃から５０℃の範囲であり、好ましく
は０℃から３０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、条
件により異なるが、0.1〜１０時間程度である。反応の
進行は薄層クロマトグラフイー等の方法により追跡され
る。反応終了後、目的化合物は通常の手段により精製分
取することができる。
かくして得られるプナグランジン類を更に必要に応じ
て、前記したと同様の脱保護反応に付される。
て、前記したと同様の脱保護反応に付される。
かくして上記式〔Ib〕で表わされるプナグランジン類が
得られる。
得られる。
〈発明の効果〉 本発明によつて提供される上記式〔Ia〕または〔Ib〕で
提供されるプナグランジン類はL1210白血病細胞に対し
て強い増殖抑制活性を示し（例えばIC50は0.1μｇ／ml
以上を示した。）制ガン剤として期される。また本発明
のプナグランジン類は単純ヘルペスウイルスに対しても
増殖抑制作用を示し（例えば：１μｇ／mlで約６０％抑
制活性を示した）抗ウイルス剤として期待される。
提供されるプナグランジン類はL1210白血病細胞に対し
て強い増殖抑制活性を示し（例えばIC50は0.1μｇ／ml
以上を示した。）制ガン剤として期される。また本発明
のプナグランジン類は単純ヘルペスウイルスに対しても
増殖抑制作用を示し（例えば：１μｇ／mlで約６０％抑
制活性を示した）抗ウイルス剤として期待される。
また本発明の製法により従来は天然資源からのみ得られ
たプナグランジンが化学合成によつて得られるばかりで
なく、その光学異性体やその光学不活性体のプナグラン
ジン構造類似物をプナグランジン類として工業的に効率
よく製造することが出来る。
たプナグランジンが化学合成によつて得られるばかりで
なく、その光学異性体やその光学不活性体のプナグラン
ジン構造類似物をプナグランジン類として工業的に効率
よく製造することが出来る。
〈実施例〉 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
参考例１ アルコール(1)（35.5mg，1.28×１０-4mol）を１０mlの
試験管に秤取し、管内をアルゴン置換した後、乾燥ベン
ゼン（0.43ml）を加えて溶解した。つづいて乾燥ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）（0.43ml，6.01×１０-3mo
l），乾燥ピリジン（0.010ml，1.28×１０-4mol），ト
リフルオロ酢酸（0.0049ml,6.40×１０-5mol），そして
最後にジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（79.2m
g,3.84×１０-4mol）を加え、１７℃で３時間撹拌し
た。ベンゼン（2.4ml）を加えたのち、ガラスフイルタ
ーを通して過し、ジシクロヘキシル尿素を除去した。
液を合わせ、水（３ml）で３回洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧濃縮した。そ
して濃縮液をカラムクロマトグラフイー（Florisil，４
ｇ，１：２ 酢酸エチル−ヘキサン）に供してアルデヒ
ド体(2)（14.0mg，5.10×１０-5mol，４０％）を得た。(2) のスペクトルデータ IR(C6H6,cm-1) 2900,1740,1365,12101 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.4-2.5(m,12,OCOCH3×2,CH2×2,and CH2C＝O),3.70(s,
3,OCH3),4.8-5.6(m,2,CH-O×2),9.53(s,1,HC＝O)． TLCＲｆ 0.21（１：１酢酸エチル−ヘキサン） 参考例２ 減圧下加熱乾燥した２０mlなす型フラスコにアルコール
体(3)（１１８mg，0.49mmol），塩化メチレン（８ml）
を入れた。０℃に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン
（0.42ml,2.43mmol），トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホナート（0.12ml，0.6mmol）を加え約３０
分攪拌した。ここへ塩化メチレン（5ml），水（5ml）を
加え攪拌後塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後ろ過，濃縮してカラムクロマトグラフイー
に供し（Merckシリカゲル５ｇ，１００：１ ヘキサン
−酢酸エチル，フラクシヨン４−１８）、生成物エノン
体(4)を得た。収量１３１mg，収率８６％；TLC，Ｒｆ 0.
61（５：１ ヘキサン−酢酸エチル）。
試験管に秤取し、管内をアルゴン置換した後、乾燥ベン
ゼン（0.43ml）を加えて溶解した。つづいて乾燥ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）（0.43ml，6.01×１０-3mo
l），乾燥ピリジン（0.010ml，1.28×１０-4mol），ト
リフルオロ酢酸（0.0049ml,6.40×１０-5mol），そして
最後にジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（79.2m
g,3.84×１０-4mol）を加え、１７℃で３時間撹拌し
た。ベンゼン（2.4ml）を加えたのち、ガラスフイルタ
ーを通して過し、ジシクロヘキシル尿素を除去した。
液を合わせ、水（３ml）で３回洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧濃縮した。そ
して濃縮液をカラムクロマトグラフイー（Florisil，４
ｇ，１：２ 酢酸エチル−ヘキサン）に供してアルデヒ
ド体(2)（14.0mg，5.10×１０-5mol，４０％）を得た。(2) のスペクトルデータ IR(C6H6,cm-1) 2900,1740,1365,12101 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.4-2.5(m,12,OCOCH3×2,CH2×2,and CH2C＝O),3.70(s,
3,OCH3),4.8-5.6(m,2,CH-O×2),9.53(s,1,HC＝O)． TLCＲｆ 0.21（１：１酢酸エチル−ヘキサン） 参考例２ 減圧下加熱乾燥した２０mlなす型フラスコにアルコール
体(3)（１１８mg，0.49mmol），塩化メチレン（８ml）
を入れた。０℃に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン
（0.42ml,2.43mmol），トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホナート（0.12ml，0.6mmol）を加え約３０
分攪拌した。ここへ塩化メチレン（5ml），水（5ml）を
加え攪拌後塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後ろ過，濃縮してカラムクロマトグラフイー
に供し（Merckシリカゲル５ｇ，１００：１ ヘキサン
−酢酸エチル，フラクシヨン４−１８）、生成物エノン
体(4)を得た。収量１３１mg，収率８６％；TLC，Ｒｆ 0.
61（５：１ ヘキサン−酢酸エチル）。
実施例１ 減圧下加熱乾燥した１０ml反応管に参考例２で得られた
エノン体(4)（１１５mg，0.36mmol），テトラヒドロフ
ラン（THF）（１ml）を入れた。−７８℃に冷却後リチ
ウムジイソプロピルアミド（約0.4Ｍ THF溶液，0.93m
l，0.37mmol）を加えた。１０分後参考例１で得られた
アルデヒド体(2)（１０４mg，約0.37mmol）のＴＨＦ
（0.5ml）溶液を加え１５分攪拌した。−９５℃に冷却
し１０分後pH7.4りん酸緩衝液（0.1Ｍ，３ml）を加え
た。有機層を分け、水層はエーテルで抽出した。有機層
を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥後ろ過，濃縮して
カラムクロマトグラフイーに供した（Merckシリカゲル
５ｇ，２０：１〜ヘキサン−酢酸エチル，フラクシヨン
１−４）（原料(4)，８０mg，７１％回収）。フラクシ
ヨン２５−３６より生成物(5)を分取した。次にこのフ
ラクシヨン部を濃縮後薄層クロマトグラフイー（Merck
Kieselgel６０ Ｆ254，厚さ0.25mm）でＵＶ活性部２種
（ジアステレオマーの混合物）を分取した。
エノン体(4)（１１５mg，0.36mmol），テトラヒドロフ
ラン（THF）（１ml）を入れた。−７８℃に冷却後リチ
ウムジイソプロピルアミド（約0.4Ｍ THF溶液，0.93m
l，0.37mmol）を加えた。１０分後参考例１で得られた
アルデヒド体(2)（１０４mg，約0.37mmol）のＴＨＦ
（0.5ml）溶液を加え１５分攪拌した。−９５℃に冷却
し１０分後pH7.4りん酸緩衝液（0.1Ｍ，３ml）を加え
た。有機層を分け、水層はエーテルで抽出した。有機層
を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥後ろ過，濃縮して
カラムクロマトグラフイーに供した（Merckシリカゲル
５ｇ，２０：１〜ヘキサン−酢酸エチル，フラクシヨン
１−４）（原料(4)，８０mg，７１％回収）。フラクシ
ヨン２５−３６より生成物(5)を分取した。次にこのフ
ラクシヨン部を濃縮後薄層クロマトグラフイー（Merck
Kieselgel６０ Ｆ254，厚さ0.25mm）でＵＶ活性部２種
（ジアステレオマーの混合物）を分取した。
低極性物（収量27.2mg，収率１３％）TLCＲｆ 0.37
（２：１ヘキサン−酢酸エチル）；1H NMR(CDCl3)δ0.0
5,0.21(s×2,9,Si(CH3)3),0.7-1.1(brt,3,CH3),1.1-1.5
(m,6,CH2),1.5-1.8(m,4,CH2),2.06,2.09,2.13,2.15(s×
4,6,OCOCH3),1.9-2.0(br,2,CH2),2.2-2.8(m,6,CH2,CH,O
H),3.67(s,3,OCH3),4.1-4.4(m,1,CHO),5.1-5.9(m,4,vin
yl,CHOAc),7.29,7.32(s×2,1,vinyl)． 高極性物（収量9.5mg，収率４％）TLCＲｆ 0.30（２：１
ヘキサン−酢酸エチル）；1H NMR(CDCl3) 0.15,0.18(s
×2,9,Si(CH3)3),0.7-1.1(brt,3,CH3),1.1-1.5(m,6,C
H2),1.5-1.9(m,4,CH2),1.9-3.0(m,14,OCOCH3,CH2,CH,O
H),3.66(s,3,OCH3),3.7-4.1(br,1,CHO),4.8-5.8(m,4,vi
nyl,CHOAc),7.31(s,1,vinyl)。
（２：１ヘキサン−酢酸エチル）；1H NMR(CDCl3)δ0.0
5,0.21(s×2,9,Si(CH3)3),0.7-1.1(brt,3,CH3),1.1-1.5
(m,6,CH2),1.5-1.8(m,4,CH2),2.06,2.09,2.13,2.15(s×
4,6,OCOCH3),1.9-2.0(br,2,CH2),2.2-2.8(m,6,CH2,CH,O
H),3.67(s,3,OCH3),4.1-4.4(m,1,CHO),5.1-5.9(m,4,vin
yl,CHOAc),7.29,7.32(s×2,1,vinyl)． 高極性物（収量9.5mg，収率４％）TLCＲｆ 0.30（２：１
ヘキサン−酢酸エチル）；1H NMR(CDCl3) 0.15,0.18(s
×2,9,Si(CH3)3),0.7-1.1(brt,3,CH3),1.1-1.5(m,6,C
H2),1.5-1.9(m,4,CH2),1.9-3.0(m,14,OCOCH3,CH2,CH,O
H),3.66(s,3,OCH3),3.7-4.1(br,1,CHO),4.8-5.8(m,4,vi
nyl,CHOAc),7.31(s,1,vinyl)。
参考例３ 減圧下加熱乾燥した１０ml試験管にアルドール体(5)
（約５mg，0.0085mmol），塩化メチレン約１mlを入れ０
℃に冷却した。ここへ無水酢酸（約１０μ，約0.10mm
ol），４−ジメチルアミノピリジン（約１５mg，約0.12
mmol）を加え、０℃で４時間、５℃で９時間攪拌した。
その後０℃に冷却し塩化メチレン，飽和食塩水を入れ
た。有機層を分け、水層は塩化メチレンで抽出した。有
機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥後ろ過，濃縮
してシヨートカラムクロマトグラフイー（フロリジル約
0.5ｇ，２：１ ヘキサン−酢酸エチル）にて原点物を
除去後濃縮してカラムクロマトグラフイーに供し（Merc
kシリカゲル１ｇ，８：１〜ヘキサン−酢酸エチル，フ
ラクシヨン１−９）、生成物ジエノン体(6)を得た。収
量約1.8，収率約３７％，TLCＲｆ 0.53（２：１ ヘキサ
ン−酢酸エチル）． 参考例４ １０ml試験管に参考例３で得られたジエノン体(6)（1.8
mg，3.2×１０-3mmol）を入れ０℃に冷却した。ここへ
０℃にあらかじめ冷却しておいた酢酸−水−THF６：
３：１溶液（約１ml）を加え、１時間攪拌後３０℃で３
時間攪拌した。０℃に冷却しエーテルを加えた後飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液をゆつくり滴下して中和した。
有機層を分け、水層はエーテルで抽出した。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後ろ過，濃縮してカ
ラムクロマトグラフイーに供し（Merckシリカゲル１
ｇ，４：１〜ヘキサン−酢酸エチル）、フラクシヨン５
−１４より生成物(7a)を得た（収量約0.5mg，TLCＲｆ 0.
28 ２：１ ヘキサン−酢酸エチル）。フラクシヨン２
４−３２より生成物(7b)を得た（収量約0.8mg，TLCＲｆ
0.20 ２：１ヘキサン−酢酸エチル）。(7a) のスペクトルデータ： 500MHz 1H NMR(solvent CDCl3)δ7.25(s,1,H-11),6.37
(d,1,Ｊ＝9.15Hz,H-7),6.04(dd,1,Ｊ＝9.00,4.43Hz,H-
6),5.54-5.57(dt,1,H-15),5.26-5.35(m,2,H-5,14),3.66
(s,3,OCH3),3.01(dd,1,Ｊ＝14.8,9.0Hz,H-13a),2.67(d
d,1,Ｊ＝14.8,7.78Hz,H-13b),2.27-2.3(m,2,H-2),2.12
(s,3,OCOCH3),1.99-2.05(m,5,OCOCH3,H-16),1.6-1.7(m,
4,H-3,4),1.2-1.4(m,6,H-17,18,19),0.9(t,3,H-20)．(7b) のスペクトルデータ： 500MHz 1H NMR(solvent CDCl3)δ7.22(s,1,H-11),6.36
(dd,1,Ｊ＝7.94,3.67Hz,H-6),6.10(d,1,Ｊ＝7.94Hz,H-
7),5.60(dt,1,Ｊ＝10.68,7.63Hz,H-15),5.24-5.29(m,1,
H-14),5.20-5.24(m,1,H-5),3.66(s,3,OCHB),2.58(dd,1,
Ｊ＝14.49,7.78Hz,H-13a),2.46(dd,1,Ｊ＝14.34,7.33H
z,H-13b),2.35(t,2,Ｊ＝7.02Hz,H-2),2.11(s,3,OCOC
H3),2.05(s,3,OCOCH3),1.99(dt,2,Ｊ＝9.46,5.50Hz,H-1
6),1.65-1.72(m,4,H-3,4),1.20-1.35(m,6,H-17,18,19),
0.89(t,3,Ｊ＝7.02Hz,H-20)． 参考例５ アルゴン置換した１のナスフラスコに乾燥塩化メチレ
ン（４００ml）をとり、−５０℃で攪拌下、チタンテト
ライソプロポキシド （14.88ml，５０mmol），Ｄ−(-)−酒石酸ジエチル（1
0.31ｇ，５０mmol）の乾燥塩化メチレン溶液（２０ml）
を加え、−５０℃で５分間攪拌した。つづいてアルコー
ル体(A)（7.91ｇ，５０mmol）の乾燥塩化メチレン溶液
（２０ml）とｔ−ブチルハイドロパーオキシド（3.36Ｍ
トルエン溶液，29.8ml，１００mmol）を加えた。−５０
℃で３０分間攪拌したのち、−２０℃に昇温し、25.5時
間攪拌した。そしてジメチルスルフイド（14.7ml，２０
０mmol）を加え、−２０℃で４０分間攪拌した。つづい
て反応液を５％NaF水溶液（１）へ攪拌下加えた。１
３℃でしばらく攪拌したのち、セライト過した。過
を分液ロートに移し、有機層と水層に分けた。水層を塩
化メチレンで３回抽出したのち、有機層を合わせ、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を過した後、減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１：
１ 酢酸エチル−ヘキサン）に供し、(B)（3.84ｇ，２
２mmol，４４％）を得た。(B) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1) 3600-3200,2930,1735．1 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.4-2.1(m,4,CH2×2),2.23(br.s,1,OH),2.41(t,J＝6.6H
z,2,CH2C＝O),2.9-3.3(m,2,CH-O×2),3.69(s,3,OCH3),
3.5-3.9及び4.2-4.7(m,2,CH2O)． ▲〔α〕21 D▼＋2.5°（ｃ1.04,CHCl3） TLCＲｆ 0.14（１：１ ヘキサン−酢酸エチル） 参考例６ エポキシアルコール(B)（２ｇ，1.15×１０-2mol）を２
００mlのナスフラスコに秤取し、0.5N NaOH溶液（５：
１ H2O−ｔ−BuOH）１００mlを加えて攪拌した。６０
℃で２５時間攪拌したのち、1N HCl水溶液５０mlを加え
て中和した。H2Oを真空ポンプで除去したのち、エタノ
ール２０mlを加えてよく振りまぜ、ジアゾメタンのエー
テル溶液を加えた。ＴＬＣでエステル化の確認を行なつ
たのちに、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（１：１０ メチルアルコール−酢酸エチル）に
供して分離し、トリオール体(C)（672.1mg，3.50×１０
-3mol，３０％）を得た。(C) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1) 3700-3100,2920,1730,1360,1H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.4-2.0(m,4,CH2×2),2.38(t,J＝6.8Hz,2,CH2C＝O),3.0
-4.0(m,7,CH-O×2,CH2O及びOH×3),3.68(s,3,OCH3)． ▲〔α〕20 D▼＋6.4°（ｃ0.62,CHCl3） TLCＲｆ 0.51（１：５ メチルアルコール−酢酸エチ
ル） 参考例７ １０mlの試験管にトリオール(C)（36.8mg，1.91×１０
-4mol）を秤取し、管内をアルゴン置換したのち、乾燥
ＤＭＦ（0.5ml）を加えた。０℃に冷却して攪拌下、イ
ミダゾール（26.1mg，3.83×１０-4mol）とｔ−ブチル
ジフエニルクロロシラン（52.6mg，1.91×１０-4mol）
を加えた。１７℃で３０分間攪拌したのち、反応液を直
接シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１：１ 酢酸
エチル−ヘキサン）に供するとシリル体(D)（80.4mg，
1.87×１０-4mol，９８％）が得られた。(D) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1)3600-3300,2920,2860,1735,1670,11001 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.07(s,9,(CH3)3C),1.3-2.0(m,4,CH2×2),2.35(t,2,CH2
C＝O),2.7-2.9(m,2,OH×2),3.4-3.8(m,4,CH2O及びCHO×
2),3.67(s,3,OCH3),7.4-7.8(m,10,phenyl) ▲〔α〕20 D▼＋0.71°（Ｃ0.675,CHCl3)TLCＲｆ 0.41
（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン） 参考例８ １０mlの試験管にシリル体(D)（80.4mg，1.87×１０-4m
ol）を秤取し、乾燥塩化メチレン（１ml）に溶解したの
ち、無水酢酸（0.046ml，4.67×１０-4mol）を加えた。
０℃に冷却して攪拌下、ジメチルアミノピリジン（68.5
mg，5.61×１０-4mol）を加え、１７℃に昇温して１５
分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
（１０ml）を加え、よく振とうしたのち有機層と水層に
分けた。水層を塩化メチレンで抽出したのち（３×１０
ml），有機層を合わせ水で洗浄した（２×１０ml）。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧濃縮
しシリカゲルカラムクロマトグラフイー（１：５ 酢酸
エチル−ヘキサン）に供してジアセテート(E)（87.7m
g，1.70×１０-4mol，９１％）を得た。(E) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1)2920,2860,1730,1590,13701 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.04(s,9,(CH3)3C),1.5-1.7(m,4,CH2×2),2.04(s,6,OCO
CH3×2),2.2-2.4(m,2,CH2C＝O),3.65(s,3,OCH3),3.70
(d,J＝5.27Hz,1,CH2O),5.0-5.3(m,2,CH-O×2),7.3-7.7
(m,10,phenyl×2)． ▲〔α〕18 D▼−0.61°（ｃ0.573,CHCl3） TLC Ｒｆ 0.62（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン） 参考例９ １０mlの試験管にジアセテート(E)（81.8mg，1.59×１
０-4mol）を秤取し、乾燥アセトニトリル（１ml）を加
えて溶解した。０℃に冷却したのちＨＦ−ピリジン（0.
3ml）を加えた。冷却浴をはずし17.5℃で2.5時間攪拌し
た。そして反応液を飽和フツ化カリウム水溶液（２ml）
へあけてしばらく攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（４ml）を加えた。気泡の発生が止んだあとエ
ーテル（５ml）を加えてよく振とうし、有機層と水層に
分けた。水層をエーテルで抽出したのち（３×５ml）、
有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥
剤を過したのち、減圧濃縮し濃縮液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（１：１ 酢酸エチル−ヘキサ
ン）に供するとアルコール体(1)（41.1mg，1.49×１０
-9mol，９４％）が得られた。(1) のスペクトルデータ IR(CDCl3,cm-1)3700-3200,2940,1730,13701 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.5-1.7(m,4,CH2×2),2.11(s,6,CH3C＝Ｏ×2),2.2-2.8
(m,3,CH2C＝O and OH),3.67(s,3,OCH3),3.6-4.5(m,2,CH
2-O),4.9-5.3(m,2,CH-O×2) ▲〔α〕21 D▼＋18.7°（ｃ0.92,CHCl3） TLC Ｒｆ 0.20（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）
（約５mg，0.0085mmol），塩化メチレン約１mlを入れ０
℃に冷却した。ここへ無水酢酸（約１０μ，約0.10mm
ol），４−ジメチルアミノピリジン（約１５mg，約0.12
mmol）を加え、０℃で４時間、５℃で９時間攪拌した。
その後０℃に冷却し塩化メチレン，飽和食塩水を入れ
た。有機層を分け、水層は塩化メチレンで抽出した。有
機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥後ろ過，濃縮
してシヨートカラムクロマトグラフイー（フロリジル約
0.5ｇ，２：１ ヘキサン−酢酸エチル）にて原点物を
除去後濃縮してカラムクロマトグラフイーに供し（Merc
kシリカゲル１ｇ，８：１〜ヘキサン−酢酸エチル，フ
ラクシヨン１−９）、生成物ジエノン体(6)を得た。収
量約1.8，収率約３７％，TLCＲｆ 0.53（２：１ ヘキサ
ン−酢酸エチル）． 参考例４ １０ml試験管に参考例３で得られたジエノン体(6)（1.8
mg，3.2×１０-3mmol）を入れ０℃に冷却した。ここへ
０℃にあらかじめ冷却しておいた酢酸−水−THF６：
３：１溶液（約１ml）を加え、１時間攪拌後３０℃で３
時間攪拌した。０℃に冷却しエーテルを加えた後飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液をゆつくり滴下して中和した。
有機層を分け、水層はエーテルで抽出した。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後ろ過，濃縮してカ
ラムクロマトグラフイーに供し（Merckシリカゲル１
ｇ，４：１〜ヘキサン−酢酸エチル）、フラクシヨン５
−１４より生成物(7a)を得た（収量約0.5mg，TLCＲｆ 0.
28 ２：１ ヘキサン−酢酸エチル）。フラクシヨン２
４−３２より生成物(7b)を得た（収量約0.8mg，TLCＲｆ
0.20 ２：１ヘキサン−酢酸エチル）。(7a) のスペクトルデータ： 500MHz 1H NMR(solvent CDCl3)δ7.25(s,1,H-11),6.37
(d,1,Ｊ＝9.15Hz,H-7),6.04(dd,1,Ｊ＝9.00,4.43Hz,H-
6),5.54-5.57(dt,1,H-15),5.26-5.35(m,2,H-5,14),3.66
(s,3,OCH3),3.01(dd,1,Ｊ＝14.8,9.0Hz,H-13a),2.67(d
d,1,Ｊ＝14.8,7.78Hz,H-13b),2.27-2.3(m,2,H-2),2.12
(s,3,OCOCH3),1.99-2.05(m,5,OCOCH3,H-16),1.6-1.7(m,
4,H-3,4),1.2-1.4(m,6,H-17,18,19),0.9(t,3,H-20)．(7b) のスペクトルデータ： 500MHz 1H NMR(solvent CDCl3)δ7.22(s,1,H-11),6.36
(dd,1,Ｊ＝7.94,3.67Hz,H-6),6.10(d,1,Ｊ＝7.94Hz,H-
7),5.60(dt,1,Ｊ＝10.68,7.63Hz,H-15),5.24-5.29(m,1,
H-14),5.20-5.24(m,1,H-5),3.66(s,3,OCHB),2.58(dd,1,
Ｊ＝14.49,7.78Hz,H-13a),2.46(dd,1,Ｊ＝14.34,7.33H
z,H-13b),2.35(t,2,Ｊ＝7.02Hz,H-2),2.11(s,3,OCOC
H3),2.05(s,3,OCOCH3),1.99(dt,2,Ｊ＝9.46,5.50Hz,H-1
6),1.65-1.72(m,4,H-3,4),1.20-1.35(m,6,H-17,18,19),
0.89(t,3,Ｊ＝7.02Hz,H-20)． 参考例５ アルゴン置換した１のナスフラスコに乾燥塩化メチレ
ン（４００ml）をとり、−５０℃で攪拌下、チタンテト
ライソプロポキシド （14.88ml，５０mmol），Ｄ−(-)−酒石酸ジエチル（1
0.31ｇ，５０mmol）の乾燥塩化メチレン溶液（２０ml）
を加え、−５０℃で５分間攪拌した。つづいてアルコー
ル体(A)（7.91ｇ，５０mmol）の乾燥塩化メチレン溶液
（２０ml）とｔ−ブチルハイドロパーオキシド（3.36Ｍ
トルエン溶液，29.8ml，１００mmol）を加えた。−５０
℃で３０分間攪拌したのち、−２０℃に昇温し、25.5時
間攪拌した。そしてジメチルスルフイド（14.7ml，２０
０mmol）を加え、−２０℃で４０分間攪拌した。つづい
て反応液を５％NaF水溶液（１）へ攪拌下加えた。１
３℃でしばらく攪拌したのち、セライト過した。過
を分液ロートに移し、有機層と水層に分けた。水層を塩
化メチレンで３回抽出したのち、有機層を合わせ、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を過した後、減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１：
１ 酢酸エチル−ヘキサン）に供し、(B)（3.84ｇ，２
２mmol，４４％）を得た。(B) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1) 3600-3200,2930,1735．1 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.4-2.1(m,4,CH2×2),2.23(br.s,1,OH),2.41(t,J＝6.6H
z,2,CH2C＝O),2.9-3.3(m,2,CH-O×2),3.69(s,3,OCH3),
3.5-3.9及び4.2-4.7(m,2,CH2O)． ▲〔α〕21 D▼＋2.5°（ｃ1.04,CHCl3） TLCＲｆ 0.14（１：１ ヘキサン−酢酸エチル） 参考例６ エポキシアルコール(B)（２ｇ，1.15×１０-2mol）を２
００mlのナスフラスコに秤取し、0.5N NaOH溶液（５：
１ H2O−ｔ−BuOH）１００mlを加えて攪拌した。６０
℃で２５時間攪拌したのち、1N HCl水溶液５０mlを加え
て中和した。H2Oを真空ポンプで除去したのち、エタノ
ール２０mlを加えてよく振りまぜ、ジアゾメタンのエー
テル溶液を加えた。ＴＬＣでエステル化の確認を行なつ
たのちに、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（１：１０ メチルアルコール−酢酸エチル）に
供して分離し、トリオール体(C)（672.1mg，3.50×１０
-3mol，３０％）を得た。(C) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1) 3700-3100,2920,1730,1360,1H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.4-2.0(m,4,CH2×2),2.38(t,J＝6.8Hz,2,CH2C＝O),3.0
-4.0(m,7,CH-O×2,CH2O及びOH×3),3.68(s,3,OCH3)． ▲〔α〕20 D▼＋6.4°（ｃ0.62,CHCl3） TLCＲｆ 0.51（１：５ メチルアルコール−酢酸エチ
ル） 参考例７ １０mlの試験管にトリオール(C)（36.8mg，1.91×１０
-4mol）を秤取し、管内をアルゴン置換したのち、乾燥
ＤＭＦ（0.5ml）を加えた。０℃に冷却して攪拌下、イ
ミダゾール（26.1mg，3.83×１０-4mol）とｔ−ブチル
ジフエニルクロロシラン（52.6mg，1.91×１０-4mol）
を加えた。１７℃で３０分間攪拌したのち、反応液を直
接シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１：１ 酢酸
エチル−ヘキサン）に供するとシリル体(D)（80.4mg，
1.87×１０-4mol，９８％）が得られた。(D) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1)3600-3300,2920,2860,1735,1670,11001 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.07(s,9,(CH3)3C),1.3-2.0(m,4,CH2×2),2.35(t,2,CH2
C＝O),2.7-2.9(m,2,OH×2),3.4-3.8(m,4,CH2O及びCHO×
2),3.67(s,3,OCH3),7.4-7.8(m,10,phenyl) ▲〔α〕20 D▼＋0.71°（Ｃ0.675,CHCl3)TLCＲｆ 0.41
（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン） 参考例８ １０mlの試験管にシリル体(D)（80.4mg，1.87×１０-4m
ol）を秤取し、乾燥塩化メチレン（１ml）に溶解したの
ち、無水酢酸（0.046ml，4.67×１０-4mol）を加えた。
０℃に冷却して攪拌下、ジメチルアミノピリジン（68.5
mg，5.61×１０-4mol）を加え、１７℃に昇温して１５
分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
（１０ml）を加え、よく振とうしたのち有機層と水層に
分けた。水層を塩化メチレンで抽出したのち（３×１０
ml），有機層を合わせ水で洗浄した（２×１０ml）。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧濃縮
しシリカゲルカラムクロマトグラフイー（１：５ 酢酸
エチル−ヘキサン）に供してジアセテート(E)（87.7m
g，1.70×１０-4mol，９１％）を得た。(E) のスペクトルデータ IR(CHCl3,cm-1)2920,2860,1730,1590,13701 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.04(s,9,(CH3)3C),1.5-1.7(m,4,CH2×2),2.04(s,6,OCO
CH3×2),2.2-2.4(m,2,CH2C＝O),3.65(s,3,OCH3),3.70
(d,J＝5.27Hz,1,CH2O),5.0-5.3(m,2,CH-O×2),7.3-7.7
(m,10,phenyl×2)． ▲〔α〕18 D▼−0.61°（ｃ0.573,CHCl3） TLC Ｒｆ 0.62（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン） 参考例９ １０mlの試験管にジアセテート(E)（81.8mg，1.59×１
０-4mol）を秤取し、乾燥アセトニトリル（１ml）を加
えて溶解した。０℃に冷却したのちＨＦ−ピリジン（0.
3ml）を加えた。冷却浴をはずし17.5℃で2.5時間攪拌し
た。そして反応液を飽和フツ化カリウム水溶液（２ml）
へあけてしばらく攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（４ml）を加えた。気泡の発生が止んだあとエ
ーテル（５ml）を加えてよく振とうし、有機層と水層に
分けた。水層をエーテルで抽出したのち（３×５ml）、
有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥
剤を過したのち、減圧濃縮し濃縮液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（１：１ 酢酸エチル−ヘキサ
ン）に供するとアルコール体(1)（41.1mg，1.49×１０
-9mol，９４％）が得られた。(1) のスペクトルデータ IR(CDCl3,cm-1)3700-3200,2940,1730,13701 H NMR(CDCl3,90MHz,ppm)δ 1.5-1.7(m,4,CH2×2),2.11(s,6,CH3C＝Ｏ×2),2.2-2.8
(m,3,CH2C＝O and OH),3.67(s,3,OCH3),3.6-4.5(m,2,CH
2-O),4.9-5.3(m,2,CH-O×2) ▲〔α〕21 D▼＋18.7°（ｃ0.92,CHCl3） TLC Ｒｆ 0.20（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開パンフレット85／03706（ＷＯ, Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅ ｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ ｅｔｙ Ｖｏｌ．107 Ｎｏ．10 Ｐ. 2976−７（1985)
Claims (5)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされるプナグランジン類。
- 【請求項２】上記式［Ｉ］においてＲ１がメチル基であ
る特許請求の範囲第１項記載のプナグランジン類。 - 【請求項３】上記式［Ｉ］においてＲ２が水素原子また
はトリメチルシリル基である特許請求の範囲第１項又は
第２項記載のプナグランジン類。 - 【請求項４】下記式［II］ で表わされるシクロペンテノン類に下記式［III］ で表わされるアルデヒド類をアルドール縮合反応せし
め、必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする下
記式［Ｉａ］ で表わされるプナグランジン類の製法。 - 【請求項５】アルドール縮合反応をリチウムジイソプロ
ピルアミドの存在下で行なう特許請求の範囲第４項記載
のプナグランジン類の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61048516A JPH0655716B2 (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | プナグランジン類およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61048516A JPH0655716B2 (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | プナグランジン類およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62207254A JPS62207254A (ja) | 1987-09-11 |
| JPH0655716B2 true JPH0655716B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=12805529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61048516A Expired - Lifetime JPH0655716B2 (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | プナグランジン類およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0655716B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60197688A (ja) * | 1984-03-22 | 1985-10-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | ピラゾロ〔１，５−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾ−ル誘導体の製造方法 |
-
1986
- 1986-03-07 JP JP61048516A patent/JPH0655716B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙＶｏｌ．１０７Ｎｏ．１０Ｐ．２９７６−７（１９８５） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62207254A (ja) | 1987-09-11 |
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