JPH027312B2

JPH027312B2 -

Info

Publication number: JPH027312B2
Application number: JP57227331A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Ju; Satoshi Sugiura; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1982-12-28
Publication date: 1990-02-16
Also published as: JPS59122463A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は７−置換プロスタグランジン類および
その製造法に関する。更に詳細には、医薬品とし
て有用な薬理活性を有する化合物として期待さ
れ、かつ他の医薬品の合成中間体としても重要な
７−置換プロスタグランジン類およびその製造法
に関する。

プロスタサイクリンは、その有用な生理活性例
えば血小板凝集阻害活性、降圧活性、抗潰瘍活
性、抗喘息活性などの生理活性を有することか
ら、注目されている化合物である。しかしながら
これを薬物として利用するには、プロスタサイク
リンがさまざまな生理活性を持つことが一つの難
点と考えられている。又、プロスタサイクリンが
その骨格に内包しているエノールエーテル結合
は、水に対して極めて加水分解を受けやすく、従
つてこれもプロスタサイクリンの医薬品としての
開発を困難にしている原因でもある。

本発明者らは、かかる点に注目し７位に水酸基
を導入した７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘
導体は、加水分解に対して極めて高い抵抗性を示
すことを見出した〔テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters）、22、1417〜1420（1981）
参照〕。

更に、７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導
体は、ジエチルアシノサルフアートリフルオライ
ドなどのフツ素化試薬と反応せしめることによ
り、５位あるいは７位にフツ素原子を導入するこ
とが出来、得られる５−あるいは７−フルオロプ
ロスタサイクリン誘導体は、極めて安定かつ高活
性を有することを見出し、既に別途出願している
（下図参照）。

一方、本発明者は、７−ヒドロキシプロスタグ
ランジンF₂〓誘導体を、水銀化合物と反応せしめ
ることにより７−ヒドロキシプロスタサイクリン
誘導体に導びき得ることを見出し既に出願してい
る（下図参照）。

さらに本発明者は、次に示す方法によつても７
−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体に導びき
得ることを見出し、既に出願している（下図参
照）。

これらの反応、すなわち７−ヒドロキシプロス
タサイクリン誘導体とフツ素化試薬との反応等に
おいては、その11位及び15位の水酸基がアセテー
トなどのアシル基によつて保護された化合物を用
いることが反応収率を上げる点等で有利である。

そこで本発明者は、11位及び15位がアシル基で
保護された７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘
導体を得る有利な方法を見出すべく鋭意研究した
結果、７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ誘導
体で、その７位と９位の水酸基がアセトニド体等
に変換された新規化合物が、11位及び15位がアシ
ル基で保護された７−ヒドロキシプロスタサイク
リン誘導体を得るための重要中間体となり得るこ
と、またかかる７−ヒドロキシプロスタグランジ
ンＦ誘導体自身、安定定化したプロスタグランジ
ン誘導体として医薬品への用途が期待されること
を見出し本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は下記式〔〕〔式中、13位と14位との間の記号＝＝‐‐‐は、13位と
14位との間が二重結合又は三重結合であることを
表わしており、R¹とR²が一緒になつて−Ｃ（R⁸）
（R⁹）−で表わされるメチレン基であり（ここで
R⁸、R⁹は同一もしくは異なり、水素原子、C₁〜
C₄アルキル基、C₁〜C₅アルコキシ基、又はR⁸と
R⁹が一緒になつてC₄〜C₆アルキレン基を表わ
す。）、R³、R⁴は同一もしくは異なり、水素原子、
C₂〜C₇アシル、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリ
ル基であり、Ａは−CH₂CH−、−CH＝CH−、
又は−Ｃ≡Ｃ−であり、R⁵は水素原子、メチル
基、であり、R⁶は、非置換のC₅〜C₈のアルキル
基、又は非置換の脂環式基であり、R⁷はC₁〜C₁₀
のアルキル基である。〕で表わされる７−置換プロスタグランジン類であ
る。

上記式〔〕の７−置換プロスタグランジン類
のなかでも次の化合物が好ましい。

すなわち(i)、R³、R⁴がトリ（C₁〜C₇）炭化水
素−シリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基である下記式〔〕〔式中、R³¹はR³より水素原子、アシル基を、
R⁴¹はR⁴より水素原子、アシル基を除いた基であ
り、Ａ、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷は前記定義に同
じ。〕で表わされる７−置換プロスタグランジン類、 (ii)、R³、R⁴が水素原子である下記式〔〕で表わされる７−置換プロスタグランジン類、 (iii)、R³、R⁴がC₂〜C₇のアシル基である下記式
〔〕〔式中、R³²、R⁴²は同一もしくは異なりC₂〜C₇
のアシル基であり、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、Ａは
前記定義に同じ。〕で表わされる７−置換プロスタグランジン類であ
る。

本発明の化合物である上記式〔〕で示される
７−置換プロスタグランジン誘導体は、シクロペ
ンタン環の４つの炭素（８、９、11、12位）およ
び７位と15位の２つの炭素原子が不斉炭素原子に
なつているがこれらの不斉炭素原子について全て
のジアステレオマーおよびエピマーを包含する。

前記式〔〕において、13位と14位との間の記
号＝＝‐‐‐は13位と14位との間が二重結合又は三重結
合であることを表わしている。

前記式〔〕において、Ａは−CH₂CH₂−、−
CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−である。R¹、R²は、
同一もしくは異なり、水酸基の酸素原子と共にア
セタール結合を形成する基、又はR¹とR²とが一
緒になつて−Ｃ（R⁸）（R⁹）−で表わされるメチレ
ン基である。

R¹とR²が一緒になつて−Ｃ（R⁸）（R⁹）−で表
わされるメチレン基の場合のR⁸、R⁹は同一もし
くは異なり、C₁〜C₄アルキルである。

R³およびR⁴は同一もしくは異なり、水素原子、
C₂〜C₇アシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シ
リル基である。

C₂〜C₇アシル基としては、例えば、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル、
ｎ−バレリル、iso−バレリル、カプロイル、エ
ナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。

これらのうち、C₂〜C₆脂肪族アシル基、例え
ばアセチル、ｎ−又はiso−ブチリル、カプロイ
ル、又はベンゾイルが好ましい。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜
C₄）アルキルシリル基；ｔ−ブチルジフエニル
シリル基の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキル
シリル基；トリベンジルシリル基又はジメチル
（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シ
リル基などを好ましいものとして挙げることが出
来る。

これらのシリル基、アシル基は、水酸基の保護
基であると理解されるべきである。

R³又はR⁴としては、これらのうち水素原子、
ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ま
しい。

R⁵は水素原子、メチル基である。

R⁶は非置換のC₅〜C₈のアルキル基；非置換の
脂環式基である。C₅〜C₈の非置換のアルキル基
としては、直鎖状又は分岐状のいずれであつても
よく、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−
メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等、好ましくは
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−
ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル等を挙げる
ことができる。

飽和又は、不飽和のC₅〜C₈の基、例えばシク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙げる
ことが出来る。

R⁶としては、特にｎ−ペンチル、２−メチル
−１−ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、１，１−ジメチルヘキシル基が好ましい。

R⁷はC₁〜C₁₀のアルキル基である。

C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。

上記式〔〕の７−置換プロスタグランジン類
の好ましい具体例を以下に挙げる。

(i) 上記式〔〕で表わされる７−置換プロスタ
グランジン類 (1) ７（Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６−デヒド
ロPGF₂〓メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルのアセトニド
体、 (2) ７（Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６−デヒド
ロPGF₂〓メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルのアセトニド
体、 (3) ７（Ｒ）−７−ヒドロキシPGF₂〓メチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルのアセトニド体、 (4) ７（Ｒ）−15−シクロヘキシル−７−ヒドロ
キシ−５，６−デヒドロ−16，17，18，19，
20−ペンタノルプロスタグランジンF₂〓メチ
ルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルのアセトニド体、 (5) ７（Ｒ）−15−シクロペンチル−７−ヒドロ
キシ−５，６−デヒドロ−16，17，18，19，
20−ペンタノイルプロスタグランジンF₂〓メ
チルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルのアセトニド体、 (ii) 上記式〔〕で表わされる７−置換プロスタ
グランジン類 (6) ７（Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６−デヒド
ロプロスタグランジンF₂〓メチルエステルの
アセトニド体、 (7) ７（Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６−デヒド
ロプロスタグランジンF₂〓メチルエステルの
アセトニド体、 (8) ７（Ｒ）−７−ヒドロキシプロスタグランジ
ンF₂〓メチルエステルのアセトニド体、 (9) ７（Ｒ）−15−シクロヘキシル−７−ヒドロ
キシ−５，６−デヒドロ−16，17，18，19，
20−ペンタノルプロスタグランジンF₂〓メチ
ルエステルのアセトニド体、 (10) ７（Ｒ）−15−シクロペンチル−７−ヒドロ
キシ−５，６−デヒドロ−16，17，18，19，
20−ペンタノルプロスタグランジンF₂〓メチ
ルエステルのアセトニド体、 (iii) 上記式〔〕で表わされる７−置換プロスタ
グランジン類 (11) ７（Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６−テヒド
ロプロスタグランジンF₂〓メチルエステル11，
15−ジアセテートのアセトニド体、 (12) ７（Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６−デヒド
ロプロスタグランジンF₂〓メチルエステル11，
15−ジアセテートのアセトニド体、 (13) ７（Ｒ）−７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンF₂〓メチルエステル11，15−ジアセテー
トのアセトニド体、 (14) ７（Ｒ）−15−シクロヘキシル−７−ヒド
ロキシ−５，６−デヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノルプロスタグランジンF₂〓
メチルエステル11，15−ジアセテートのアセ
トニド体、 (15) ７（Ｒ）−15−シクロペンチル−７−ヒド
ロキシ−５，６−デヒドロ−16，17，18，
19，20−ペンタノルプロスタグランジンF₂〓
メチルエステル11，15−ジアセテートのアセ
トニド体。

原料化合物として用いる前記式〔〕で示され
る７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ類は下記
の如き反応により容易に製造することが出来る。

〔式中、R³¹はR³より水素原子、アシル基を、
R⁴¹はR⁴より水素原子、アシル基を、R⁵¹はR⁵よ
りエチニル基を除いた基である。〕前記式〔〕で示される７−ヒドロキシプロス
タグランジンＦ類を酸触媒存在下エーテル結合を
形成する化合物と反応せしめ、下記式〔〕〔式中、R¹、R²、R³¹、R⁴¹、R⁵、R⁶、R⁷、Ａは
前記定義と同じ。〕で表わされる７−置換プロスタグランジン類を得
ることが出来る。この際用いられるエーテル結合
を形成する化合物としては、ジヒドロピラン、ジ
ヒドロフラン、５，６−ジヒドロ−４−メトキシ
−2H−ピラン、エチルビニルエーテル、イソプ
ロピルビニルエーテル、メチル−２−プロペニル
エーテル、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデ
ヒド、ホルムアルデヒドジメチルアセタール、ア
セトアルデヒド、アセトアルデヒドジメチルアセ
タール、ｔ−ブチルメチルケトンジメチルアセタ
ール、メチルフエニルケトンジメチルアセター
ル、２−メトキシプロピレン、ブチルアルデヒ
ド、１−（トリメチルシロキシ）シクロヘキセン、
１−（トリメチルシロキシ）シクロペンテン、１
−（トリメチルシロキシ）シクロヘプテン、シク
ロヘキサノンジメチルアセタール、シクロペンタ
ノンジメチルアセタール、シクロヘプタノンジメ
チルアセタール、トリメチルオルトホルメート、
トリエチルオルトホルメート、テトラメチルオル
トカーボネート、トリメチルオルトアセテートな
どが挙げられる。ヒドロキシル基とエーテル結合
を形成するには通常、不活性有機媒体中、酸触媒
を用いるとスムーズに反応が進行する。不活性有
機媒体としては、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、石油エーテ
ル、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類；四塩
化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、などのハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル
類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロアミド
などの非プロトン性極性有機溶媒が好ましく用い
られる。酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
メタンスルホン酸などの有機酸；あるいは塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム、ヨウ化亜鉛、塩
化亜鉛、塩酸、硫酸などの無機酸が用いられる。
エーテル結合形成試薬は、基質のジヒドロキシ体
（前記式〔〕の７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＦ誘導体）に対して、0.8〜10倍モル用いれ
ばよい。酸触媒は、ジヒドロキシ体に対して、１
モル％から20モル％用いれば十分である。反応温
度は−20゜〜100℃の範囲で行われ、反応時間は、
30分〜３日間である。

反応後、目的物の単離精製は、例えば抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフイー等の組合わ
せによる通常の方法により行なわれる。かくし
て、上記式〔〕において、R³、R⁴がトリ（C₁
〜C₇）炭化水素−シリル基又は水酸基の酸素原
子と共にアセタール結合を形成する基である上記
式〔〕の７−置換プロスタグランジン類が得ら
れる。

上記式〔〕の７−置換プロスタグランジン類
を脱保護反応に付すことにより、下記式〔〕〔式中、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、Ａは前記定
義に同じ。〕で表わされる７−置換プロスタグランジン類が得
られる。

かかる脱保護反応で用いられる原料化合物とし
ては、上記式〔〕の７−置換プロスタグランジ
ン類のなかでも、R³¹、R⁴¹がトリ（C₁〜C₇）炭
化水素−シリル基が好ましい。

脱保護反応を行なうに際しては、テトラブチル
アンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドの
ようなフツ素アニオンを発生するフツ素化物を用
いるのが好ましい。

テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウ
ムフルオリドのようなフツ素化物の使用量は原料
化合物７−置換プロスタグランジン類に対して１
倍モル〜30倍モル、好ましくは２倍モル〜５倍モ
ルである。用いられる有機媒体としては、テトラ
ヒドロフランが好ましいものとして挙げられる。
反応温度は、−10゜〜50℃の範囲で好適に行われ、
反応時間は薄層クロマトグラフイーなどの手段に
より、追跡することによつて反応の終了を知るこ
とが出来るが、通常、２時間から２日間行えば十
分である。反応混合物の後処理は常法に従つて行
い、得られたジヒドロキシ体（上記式〔〕の７
−置換プロスタグランジン類）をカラムクロマト
グラフイーなどの手段によつて精製することがで
きる。

かくして上記式〔〕においてR³、R⁴が水素
原子である上記式〔〕の７−置換プロスタグラ
ンジン類が得られる。

上記式〔〕の７−置換プロスタグランジン類
を塩基存在下、アシル化剤と反応せしめることに
よつて下記式〔〕〔式中、R³²、R⁴²は同一もしくは異なりC₂〜C₇
アシル基であり、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、Ａは前
記定義に同じ。〕で表わされる７−置換プロスタグランジン類が得
られる。

この際用いられる塩基としては、ピリジン、４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミンなどが好適に用いられる。塩基の使用量は
ジヒドロキシ体（上記式〔〕の７−置換プロス
タグランジン類）に対して1.5〜10倍モル用いれ
ば十分である。アシル化剤としては、酸塩化物、
酸無水物、混合酸無水物などが用いられ、例え
ば、酢酸クロリド、酢酸無水物、プロピオン酸ク
ロリド、プロピオン酸無水物、酪酸クロリド、酪
酸無水物、ペンタン酸クロリド、ペンタン酸無水
物、ヘキサン酸クロリド、ヘキサン酸無水物、ベ
ンゾイルクロリド、安息香酸無水物、安息香酸メ
タンスルホン酸混合酸無水物などが挙げられる。
アシル化剤はジヒドロキシ体に対して、１〜10倍
モル、等に好ましくは1.1〜５倍モル用いられる。
有機媒体が用いられることもあるが、塩基を媒体
として用いることも出来る。この場合には用いら
れる塩基量はジヒドロキシ体に対して10倍モル以
上となる。用いられる有機媒体としては、四塩化
炭素、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ヘキサン、ペンタ
ン、ベンゼン、トルエンなどが好ましいものとし
て挙げられる。常法に従つて、後処理を行つた
後、所望により、カラムクロマトグラフイーなど
の手段によつて精製することによつて、前記式
〔〕で示される７−置換プロスタグランジン類
を効率良く製造することが出来る。

かくして得られた７−置換プロスタグランジン
類は、例えばR¹、R²の脱保護反応に付すことに
より容易に前記式〔〕においてR¹、R²が水素
原子に置き換つたジヒドロキシ体に導びくことが
可能であり、このものは、前述の如く安定なプロ
スタサイクリン誘導体へ有利に導びき得る。故
に、本発明は安定なプロスタサイクリン誘導体を
得るのに有用な７−置換プロスタグランジン類及
びその簡便かつ効率良く製造する方法を提供する
ものであり、その意義は有用な医薬品を製造する
上ではかりしれない。

以下実施例を挙げて本発明を説明するがこれら
に限定されるものではない。

実施例１７（Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６−デヒドロ PGF₂〓メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル(1)440mgとアセトンジ
メチルアセタール225mgを乾燥ベンゼン４mlに溶
解した溶液にピリジニウムｐ−トルエンスルホン
酸塩30mgを加え室温８時間撹拌した。飽和炭酸水
素ナトリウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去して得た粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル20：１）にて精製し、423mgの目的とする
アセトニド体(2)を得た。このもののスペクトルデ
ータは次の如くであつた。

IR（塗付）：1743cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：０〜0.2（ｍ、12H）、0.88（ｓ、
18H）、0.7−1.1（ｍ、3H）、1.1−2.7（ｍ、
18H）、1.33（ｓ、3H）、1.40（ｓ、3H）、3.66
（ｓ、3H）、3.7−4.6（ｍ、4H）、5.3−5.7（ｍ、
2H）．実施例２７（Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６−デヒドロプ
ロスタグランジンF₂〓メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル(3)500mg
から、実施例１と同様にして目的とするアセトニ
ド体(4)460mgを得た。このもののスペクトルデー
タは次の如くであつた。

IR（塗付）：1739cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：０−0.2（ｍ、12H）、0.89（ｓ、
18H）、0.7−1.1（ｍ、3H）、1.1−2.7（ｍ、
18H）、1.39（ｓ、3H）、1.49（ｓ、3H）、3.67
（ｓ、3H）、3.7−4.5（ｍ、3H）、4.7−5.0（ｍ、
1H）、5.3−5.7（ｍ、2H）．実施例３アセトニド体(2)423mgを無水テトラヒドロフラ
ン５mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフル
オリド３水和物820mgを加え、50℃で３時間、つ
いで室温にて24時間撹拌した。飽和食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮して得た油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：アセトン５：１）にて
精製し、目的のジヒドロキシ体(5)263mgを得た。

IR（塗付）：3400、1738cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：0.87（ｔ、3H）、1.1−3.1（ｍ、
20H）、1.33（ｓ、3H）、1.40（ｓ、3H）、3.67
（ｓ、3H）、3.6−4.5（ｍ、4H）、5.4−5.7（ｍ、
2H）．実施例４アセトニド体(4)450mgを用いて実施例３と同様
に反応処理して280mgのジヒドロキシ体(6)を得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。

IR（塗付）：3440、1736cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：0.87（ｔ、3H）、1.1−2.7（ｍ、
18H）、1.41（ｓ、6H）、2.7−3.2（br、2H）、
3.67（ｓ、3H）、3.8−4.5（ｍ、3H）、4.8−5.1
（ｍ、1H）、5.4−5.8（ｍ、2H）．実施例５ジヒドロキシ体(5)260mgを乾燥ピリジン2.6mlに
溶解し、無水酢酸290μを加えた。室温で20時
間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して得た油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル５：１）にて精製し、目的とす
るジアセテート(7)288mgを得た。このもののスペ
クトルデータは次の如くであつた。

IR（塗付）：1738cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：0.87（ｔ、3H）、1.0−3.0（ｍ、
18H）、1.36（ｓ、3H）、1.45（ｓ、3H）、2.00
（ｓ、6H）、3.68（ｓ、3H）、4.0−5.4（ｍ、9H）、
5.4−5.8（ｍ、2H）．実施例６ジヒドロキシ体(6)420mgを乾燥ピリジン3.5mlに
溶解し、実施例７と同様に反応、後処理して440
mgのジアセテート(8)を得た。このもののスペクト
ルデータは次の如くであつた。

IR（塗付）：1739cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：0.87（ｔ、3H）、1.0〜2.8（ｍ、
18H）、1.43（ｓ、6H）、2.00（ｓ、6H）、3.67
（ｓ、3H）、4.0−5.4（ｍ、4H）、5.4−5.9（ｍ、
2H）．実施例７ (i) （7S）−15−シクロヘキシル−７−ヒドロキ
シ−５，６−デヒドロ−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスタグランジンF₂〓メチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル2.06ｇを乾燥ベンゼン15mlに溶解し、
アセトンジメチルアセタール1.12ｇ及びピリジ
ニウムｐ−トルエンスルホン酸塩150mg室温5.5
時間反応させた後、実施例と同様に処理して対
応するアセトニド体の粗生成物2.17ｇを得た。

(ii) 上で得たアセトニド体2.1ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン21mlに溶解し、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド三水和物4.1ｇを加え、室温
３日間反応させた。実施例３と同様な処理を行
い、対応するジヒドロキシ体の粗生物に誘導し
た。

(iii) (ii)で得られた粗ジヒドロキシ体を酢酸無水物
1.65ｇとピリジン20ml中、室温で２日間反応さ
せ、ついで実施例５と同様に後処理することに
より対応するジアセチル体の粗生成物が得られ
た。

このものを、シリカゲルクロマトグラフイー
（ヘキサン：アセトン５：１）にて精製して1.45
ｇの目的とするジアセテート体を得た。このもの
のスペクトルデータは次の如くであつた。

IR（塗付）：1740cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：1.0−2.8（ｍ、19H）、1.44
（ｓ、6H）、2.03（ｓ、6H）、3.66（ｓ、3H）、4.0
−5.4（ｍ、4H）、5.4−5.9（ｍ、2H）．参考例１アセトニド(7)1.4ｇをメタノール20mlに溶解し、
ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩400mgを
加え40℃にて１夜撹拌した。酢酸エチル100mlを
加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去して得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（塩化メチレン：酢酸エチル８：２）で精
製し、目的とするジアセトキシ体(9)1.1ｇを得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。

IR（塗付）：3450、1730cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.02（6H）、3.70（3H）、3.7−
4.05（1H）、4.2−5.3（3H）、5.50−5.72（2H）．参考例２アセトニド(8)400mgをメタノール10ml、ピリジ
ニウムｐ−トルエンスルホン酸塩100mgと反応さ
せて、ジヒドロキシ体(10)360mgを得た。このもの
のスペクトルデータは次の如くであつた。

IR（塗付）：3460、1735cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.02（6H）、3.70（3H）、4.0−
5.3（4H）、5.52−5.70（2H）．参考例３７−ヒドロキシプロスタグランジンF₂〓誘導体
(9)85mgを乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶解し−
30゜に冷却した。水銀（）トリフルオロアセテ
ート115mgの乾燥テロラヒドロフラン１ml溶液を
加え、５分撹拌した後、水素化ナトリウムホウ素
34mg及びメタノール１mlを加え同温度で１時間撹
拌した。エチルエーテル30mlを加え、有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水炭酸カリウム−無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。ロカ後、トリエチ
ルアミンを少量加えて減圧留去しシリカゲルクロ
マトグラフイーにて精製した（ヘキサン−酢酸エ
チル７：３含0.1％トリエチルアミン）。63mgの目
的とする（7R）−７−ヒドロキシプロスタサイク
リン誘導体(11)を得た。このもののスペクトルデー
タは次の如くであつた。

IR（塗付）：3470、1735cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：1.98、2.02（6H、2s）、3.67
（3H、ｓ）、4.1−5.2（5H、ｍ）、5.50−5.75
（2H、ｍ）．参考例４７−ヒドロキシプロスタグランジンF₂〓誘導体
(10)200mgから参考例３と同様にして、（7S）−７−
ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体(12)121mgを
得た。このもののスペクトルデータは次の如くで
あつた。

IR（塗付）：3470、1740cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：1.98、2.00（6H、2s）、3.65
（3H、ｓ）、4.28（1H、ｓ）、4.50（1H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、4.60−5.30（3H、ｍ）、5.40−5.65
（2H、ｍ）．参考例５７−ヒドロキシ−５，６−デヒドロプロスタグ
ランジンF₂〓誘導体（13）220mgの乾燥テトラヒド
ロフラン５ml溶液に氷冷下水銀（）トリフルオ
ロアセテート220mgを加え、10分後メタノール５
ml、水酸化ホウ素ナトリウム90mgを加ええ、室温
にて１時間撹拌した。エチルエーテル100ml加え、
飽和食塩水洗浄後、無水炭酸カリウム−無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧留去してフロリジ
ルカラムクロマトグラフイー（シクロヘキサン−
酢酸エチル９：１含0.3％トリエチルアミン）に
て精製して120mgの（7R）−７−ヒドロキシプロ
スタサイクリン誘導体（14）を得た。このものの
スペクトルデータは次の如くであつた。

IR（塗付）：3460、1735cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.00（6H、ｓ）、3.65（3H、
ｓ）、4.22−5.35（5H、ｍ）、5.45−5.75（2H、
ｍ）．参考例６７−ヒドロキシプロスタグランジンF₂〓誘導体
（16）200mgを用い参考例３と同様に反応させ120
mgの（7S）−７−ヒドロキシプロスタサイクリン
誘導体（18）を得た。このもののスペクトルデー
タは次の如くであつた。

IR（塗付）：3470、1740cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：1.98、2.00（6H、2s）、3.66
（3H、ｓ）、4.25（1H、ｓ）、4.52（1H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、4.60−5.30（3H、ｍ）、5.35−5.60
（2H、ｍ）．参考例７７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体(12)
110mgを乾燥塩化メチレン５mlに溶解し、−40℃に
冷却した。ジエチルアミノサルフアートリフルオ
リド57mgを加え、５分撹拌した後、塩化メチレン
10mlを加え、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液10mlに注いだ。水層を塩化メチレンで抽出
後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水炭
酸カリウム−無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧留去して得た油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーにて精製（ベンゼン−酢酸エチル95：
50.1％トリエチルアミン含有）して、目的とする
７−フルオロプロスタサイクリン誘導体40mgを得
た。このもののスペクトルデータは次の如くであ
つた。

IR（塗料）：1740cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：1.98、2.00（6H、2s）、3.65
（3H、ｓ）、4.3−5.35（5H、ｍ）、5.35−5.60
（2H、ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕［式中、13位と14位との間の記号＝＝‐‐‐は、13位と
14位との間が二重結合または三重結合であること
を表しており、R¹、R²はR¹とR²が一緒になつて
−Ｃ（R⁸）（R⁹）−で表されるメチレン基であり
（ここでR⁸、R⁹は同一もしくは異なり、C₁〜C₄ア
ルキル基を表す。）、R³、R⁴は同一もしくは異な
り、水素原子、C₂〜C₇アシル、トリ（C₁〜C₇）
炭化水素−シリル基であり、Ａは−CH＝CH−、
または−Ｃ≡Ｃ−でありR⁵は水素原子、メチル
基であり、R⁶は非置換のC₅〜C₈のアルキル基、
または非置換の脂環式基であり、R⁷はC₁〜C₁₀の
アルキル基である。］で表される７−置換プロスタグランジン類。２上記式〔〕において、R¹、R²が一緒にな
つて−Ｃ（CH₃）（CH₃）−でありR³、R⁴が水素原
子である、特許請求の範囲第１項記載の７−置換
プロスタグランジン類。３上記式〔〕においてR¹、R²が一緒になつ
て−Ｃ（CH₃）（CH₃）−でありR³、R⁴がｔ−ブチ
ルジメチルシリル基である特許請求の範囲第１項
記載の７−置換プロスタグランジン類。４上記式〔〕においてR¹、R²が一緒になつ
て−Ｃ（CH₃）（CH₃）−でありR³、R⁴がアセチル
基である特許請求の範囲第１項記載の７−置換プ
ロスタグランジン類。５上記式〔〕においてR⁵が水素原子であり、
R⁶がｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、また
はシクロヘキシル基である特許請求の範囲第１項
〜第４項記載の７−置換プロスタグランジン類。６上記式〔〕においてR⁷がメチル基である
特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記
載の７−置換プロスタグランジン類。７上記式〔〕において、Ａが−CH＝CH−
または−Ｃ≡Ｃ−である特許請求の範囲第１項〜
第６項のいずれか１項記載の７−置換プロスタグ
ランジン類。