JPH0655747B2

JPH0655747B2 - コウジ酸リン酸エステル化合物

Info

Publication number: JPH0655747B2
Application number: JP13078385A
Authority: JP
Inventors: 利光鈴木; 道雄松上
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1985-06-18
Filing date: 1985-06-18
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPS61289086A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なコウジ酸化合物に関する。

更に詳しくは、本発明は熱、光、pHなどに対する安定性
に極めて優れ、且つコウジ酸に由来するメラニン抑制効
果ならびに色素沈着症などに著効を有する新規なコウジ
酸リン酸エステル化合物を提供せんとするものである。

従来、コウジ酸は例えばアスペルギルス属、ペニシリウ
ム属、アセトバクター属などのコウジ酸生産能を有する
菌株をブドウ糖などを炭素源とする液体培地中で静置培
養乃至は振盪培養することにより生成される物質として
知られていた。そして、このコウジ酸については、その
薬理的な研究や安全性についても評価がなされ、その結
果、コウジ酸には優れた紫外線防止効果、抗酸化能やチ
ロジナーゼ活性阻害に基ずくメラニン生成抑制作用及び
色素沈着症の改善効果などを有し、且つ皮膚に対する副
作用も殆どないことが明らかとなった（特開昭５３−３
５３８号、特開昭５３−６４３２号、特開昭５３−１８
７３９号、特開昭５５−１５７５０９号公報ほか参
照）。

しかし、コウジ酸の物質自体は熱、光、pHなどに対する
抵抗性は弱く、分解による着色、効果の減殺などを引き
起こし、またコウジ酸は鉄、銅等多くの金属イオンと錯
体を形成（主としてコウジ酸の５位の水酸基が関与）し
て着色してしまうなど、保存性においても、また実際的
な使用上においても多くの問題を抱えていた。

これに対して、コウジ酸の５位乃至は７位の水酸基の何
れかもしくは両方をアシル化して、その保存安定性を改
善することも行われていた（特開昭５４−９２６３２
号、特開昭５６−７７１０号、特開昭５６−７７７６
号、特開昭５６−７７２７２号、特開昭５６−７９６１
６号公報等参照）。これらのコウジ酸アシルエステル化
合物は、元来水溶性であるコウジ酸を脂溶性化するとと
もに、保存安定性に影響を与える５位乃至は７位の水酸
基を封鎖することを目的としていた。しかし、コウジ酸
の７位−モノアシル化物の場合には、５位水酸基による
キレート形成が防げない（着色）ばかりか、５位−モノ
アシル化物更には５，７位−ジアシル化物においてさえ
も、キレート形成、各種pH下における保存安定性は未だ
不充分であり、着色、分解などを起こし、未だ実際にお
ける使用において満足し得ないものであった。

そこで、本発明者らは、この希有な活性を有し工業的に
も有用なコウジ酸に着目し、上記従来の問題点を解決し
て価値の高いコウジ酸化合物を得んと種々実験研究を重
ねた結果、少なくとも５位の水酸基部分をリン酸エステ
ル化した誘導体が前記問題点を解決し得ること、また７
位の水酸基部分には必要に応じて各種の官能基を導入す
ることにより保存安定性の更なる向上と溶解能の幅拡大
とが図れること、しかも生体中ではコウジ酸に由来する
活性も充分に発揮され得ることなどを見い出し、本発明
の完成に至った。

すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素又は炭素数１〜３２の直鎖状、分岐状
のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びアルカ
リ金属、アルカリ土類金属より選ばれる１種又は２種、
Ｘは水素又は炭素数２〜２２の飽和・不飽和アシル基、
リン酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
を表す。）で示されるコウジ酸リン酸エステル化合物に関するもの
である。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物は、一般式
（Ｉ）に示した如く、コウジ酸の５位の水酸基部分にリ
ン酸基を導入したリン酸モノエステル化合物を基本骨格
とし、これを必要に応じてリン酸基部分を更にアルキル
乃至はアルケニル、アリールエステル化、または塩の形
としたものである。一方、２位のオキシメチル基言い換
えると７位の水酸基については、これをそのまま残すこ
とも可能であるし、またはアシルエステル化、リン酸エ
ステル化及びその塩などとしたものでも良い。これらの
コウジ酸リン酸エステル化合物の具体例としては、コウ
ジ酸−５−Ｏ−リン酸、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸ジナ
トリウム、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸モノカリウム、コ
ウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネシウム、コウジ酸−５，
７−Ｏ，Ｏ−ジリン酸、コウジ酸−５，７−Ｏ，Ｏ−ジ
リン酸テトラナトウリム、コウジ酸−５，７−Ｏ，Ｏ−
ジリン酸テトラカリウム、コウジ酸−５，７−Ｏ，Ｏ−
ジリン酸ジカルシウム、コウジ酸−７−Ｏ−アセチル−
５−Ｏ−リン酸、コウジ酸−７−Ｏ−パルミトイル−５
−Ｏ−リン酸、コウジ酸−７−Ｏ−オレオイル−５−Ｏ
−リン酸、コウジ酸−７−Ｏ−２−エチルヘキサノイル
−５−Ｏ−リン酸、コウジ酸−７−Ｏ−パルミトイル−
５−Ｏ−リン酸モノナトリウム、コウジ酸−７−Ｏ−オ
レオイル−５−Ｏ−リン酸マグネシウム、コウジ酸−５
−Ｏ−リン酸ジメチル、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸ジフ
ェニル、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸メチルナトリウム、
コウジ酸−５−Ｏ−リン酸モノオクチル、コウジ酸−５
−Ｏ−リン酸オクチルマグネシウム、コウジ酸−７−Ｏ
−ラウロイル−５−Ｏ−リン酸ジエチル、コウジ酸−７
−Ｏ−ミリストイル−５−Ｏ−リン酸エチルナトリウ
ム、コウジ酸−７−Ｏ−オレオイル−５−Ｏ−リン酸オ
レイルマグネシウム、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸オレイ
ルなどの、一般式（Ｉ）中のＲが水素又は炭素数１〜３
２の直鎖状、分岐状のアルキル基、アルケニル基、アリ
ール基、及びナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属などよ
り選択される１種又は２種が挙げられるが、この中では
Ｒが水素、低級アルキル基、アルカリ金属、アルカリ土
類金属の単独乃至は組合せたものがより好ましい。一
方、Ｘについては、水素又は炭素数２〜２２の飽和・不
飽和アシル基、リン酸基及びそのアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩などが挙げられ、更に必要であるならば
そのリン酸基部分をアルキル乃至はアルケニル、アリー
ルリン酸基としたものでも構わない。

以上、これら本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物
は、これまで全く知られていなかった新規な化合物であ
り、しかも従来のコウジ酸、コウジ酸アシル化物と比べ
て、金属イオン存在下でも全くキレート形成を引き起こ
さず、且つ熱や光に対しすこぶる安定な優れた保存安定
性を有している。更に、製剤化を考慮した場合でも、特
に酸性〜中性領域においては分解、着色などの経時変化
を殆ど起こさず、また各種外用基剤に容易に配合し得る
などの優れた特性を有している。一方、毒性や皮膚に対
する副作用の心配のない安全なものでもある。

これら本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物の一般的
な性状は、導入される官能基の種類や大きさなどにより
各種の態様を取るが、性状としては無色〜微黄色の液状
〜粘稠液状のものが多く、また塩の形とした場合には結
晶化するものもある。一方、溶解性については基本骨格
の状態では水溶性であるが、脂溶性の大きい官能基を導
入した際は油可溶性乃至は界面活性剤的な挙動を示すも
のもある。

尚、本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物に類似する
ものとして、７位の水酸基をリン酸エステル化し、５位
の水酸基をそのまま、乃至はアシル化したもの例えばコ
ウジ酸−７−Ｏ−リン酸やコウジ酸−５−Ｏ−パルミト
イル−７−Ｏ−リン酸なども検討したが、これらの場合
には安定性特に金属イオンとのキレート形成において、
本発明のものに比べて見劣りするものであった。

次に、本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物の製造法
について述べる。

本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物の製造法におい
ては、先ずコウジ酸もしくは７位の水酸基を保護したコ
ウジ酸にリン酸ハロゲン化物を作用させる。７位の水酸
基の保護基としては、トリチル基、アセチル基、プロピ
オニル基、アクリル基、バリル基、カプリル基、ラウリ
ル基、パルミトイル基、オレイル基、ステアリル基など
が例示されるが、これらに限られるものではない。ま
た、方法としては、例えばトリチル基についてはピリジ
ン溶液中で塩化トリチルを作用させたり、各種アシル基
については特開昭５４−９２６３２号の方法を用いた
り、その他の保護基については保護基の種類に応じた文
献等記載の既知の方法で行えばよい。

一方、リン酸ハロゲン化物としては、具体的には例えば
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキシフッ化リン、
テトラクロロピロリン酸、メチルリン酸ジクロライド、
ジメチルリン酸クロライド、エチルリン酸ジクロライ
ド、ジエチルリン酸クロライド、エチルリン酸ジブロマ
イド、アリルリン酸ジクロライド、ジフェニルリン酸ク
ロライド、オレイルリン酸ジクロライド、ステアリルリ
ン酸ジクロライド、ジオクチルリン酸クロライドなどが
挙げられるが、これらの他でも通常リン酸エステル化反
応に適用し得るものは何れも使用し得る。また、アルキ
ルリン酸ジクロライドなどの場合には、充分に脱水した
アルコールと２，６−ルチジン等の有機塩基とともに低
温下、オキシ塩化リン等とを反応させることによって得
られ、これを取り出すことなくコウジ酸のリン酸エステ
ル化反応に用いこともできる。

このコウジ酸のリン酸エステル化反応については、目的
とする化合物例えば５−Ｏ−モノリン酸もしくは５，７
−Ｏ，Ｏ−ジリン酸の違いなどに応じて適宜に保護基の
有無を選択すれば良い。また、リン酸ハロゲン化物の使
用料は、溶媒の種類、反応温度、リン酸ハロゲン化物の
種類などにより異なる為一概には規定できないが、通常
は例えば保護基を有するコウジ酸に対して等モル乃至は
それ以上、好ましくは等モル〜倍モル程度使用するのが
良い。尚、保護基を有しないコウジ酸を用い５，７−
Ｏ，Ｏ−ジリン酸エステル化を図る場合には倍モル以上
のリン酸ハロゲン化物を用いることは言うまでもない。

リン酸エステル化反応は、有機溶媒中で、有機塩基の存
在下に、室温以下の温度条件下で容易に進行してコウジ
酸リン酸エステル誘導体を与える。この時用いられる有
機溶媒としては、具体的にはベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、アセトン、トリメチルフォスフェー
ト、トリエチルフォスフェートなどが例示され、これら
を単独もしくは混合して用いる。但し、ピリジンやジメ
チルホルムアミドなどはリン酸ハロゲン化物と反応し、
複雑な生成物を与え、収率を低下させるため、避けた方
が良い。一方、有機塩基としては、例えばトリエチルア
ミン、トリオクチルアミン等の脂肪族アミン、ジメチル
アニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、ルチジン、コリジン、キノリン等の芳香
族アミンが用いられる。また使用量は、モノリン酸エス
テル化に際しては使用するコウジ酸に対して等モル、ジ
リン酸エステル化に際しては倍モルが必要である。この
場合、その後の加水分解に際し過剰の有機塩基が残存し
ているとコウジ酸リン酸エステル化合物の最終収率が低
下するため、等モル（モノ）、倍モル（ジ）を超える有
機塩基の使用は避けた方が良い。更に、反応温度は、比
較的低温下、具体的には室温以下好ましくは０℃以下の
条件下で行われ、３０分〜数時間の短時間で反応は完了
する。高温下、乃至は加熱は余分な副反応を誘発するば
かりか、コウジ酸自体の分解、変質を伴うので避けるべ
きである。

次に、得られたコウジ酸リン酸エステル誘導体を中性乃
至は酸性条件下で加水分解することにより、目的のコウ
ジ酸リン酸エステル化合物が得られる。但し、コウジ酸
リン酸エステル誘導体が、例えばコウジ酸−５−Ｏ−リ
ン酸ジアルキルの如きものである場合は、以降の加水分
解工程は不要となる。しかし、コウジ酸リン酸エステル
誘導体は、通常コウジ酸ハロリン酸エステルであること
が普通であり、斯る場合には加水分解反応は、一般に上
記の反応によって得られるコウジ酸リン酸エステル誘導
体を含む反応液に、水を加えるだけで速やかに進行す
る。加水分解は水以外の酸性条件下でも進行し、塩酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸等の有機酸の水溶
液又は含水アルコール溶液を用いることができる。但
し、アルカリ条件下における加水分解はリン酸エステル
結合の解離を伴う恐れがあるので避けた方が良い。

また、コウジ酸リン酸エステル化合物を塩の形で取り出
す時は、遊離酸の形のコウジ酸リン酸エステルに対し
て、アルカリ水酸化物やアルカリ土類水酸化物などで中
和するか、より好ましくは有機塩例えば酢酸ナトリウム
や酢酸マグネシウム等を加えた後、アルコール等を加え
て、塩の形で析出させることが有利である。

以下、更に本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物及び
その製造法を詳細に説明するため実施例を示す。

実施例１．コウジ酸−５−Ｏ−リン酸オキシ塩化リン１．５３ｇ（０．０１モル）をベンゼン
１０ml／ＴＨＦ４０ml混合溶媒に溶解し、これにコウジ
酸１．４２ｇ（０．０１モル）、２，６−ルチジン１．
０７ｇ（０．０１モル）をトリエチルフォスフェート５
ml／ＴＨＦ５０mlの混合溶媒に溶解させたものを、−２
０℃下、約１時間かけて滴下反応させる。滴下終了後、
さらに０℃以下で２時間反応させる。析出した２，６−
ルチジン塩酸塩を濾別後、０．７２ｇ（０．０４モル）
の水を加えて加水分解する。２時間後、溶媒を留去する
と粘稠淡黄色液体を得る。シリカゲルカラムに投入し、
クロロホルムでトリエチルフォスフェートを、クロロホ
ルム／アセトン（８／２）で未反応コウジ酸を、そして
水でコウジ酸−５−Ｏ−リン酸を溶離する。その後４０
℃以下で水を留去すると微黄色液体として１．３ｇ（収
率６０％）を得た。

○元素分析値 ○赤外線吸収スペクトル（第１図参照） ○ＮＭＲδ値（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ）（第２図参照） 4.4（ｓ） −ＣＨ_２ＯＨ、実施例２．コウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネシウムオキシ塩化リン１．５３ｇ（０．０１モル）をＴＨＦ５
０mlに溶解冷却したものに、７−トリチルコウジ酸３．
６８ｇ（０．０１モル）、ピリジン０．７９ｇ（０．０
１モル）、ＴＨＦ５０mlの混合溶液を、−１０℃下、約
１時間かけて滴下反応させる。滴下終了後、更に０℃以
下で２時間攪拌反応させる。析出したピリジン塩酸塩を
濾別後、水約１ｇを加えてトリチル基及びリン酸クロラ
イドを加水分解する。４０℃以下で溶媒留去後、シリカ
ゲルカラムで精製する。得られたコウジ酸−５−Ｏ−リ
ン酸を水に溶解し、等量の酢酸マグネシウム水溶液を加
えた後、エタノールを加えてコウジ酸−５−Ｏ−リン酸
マグネシウム塩を析出させる。濾過し、エチノールで洗
浄した後、乾燥させると白色結晶２．２ｇ（収率７２
％）を得た。

○融点２０５℃（分解） ○元素分析値（Ｃ₄Ｈ₅Ｏ₇ＰＭ_g・４Ｈ₂Ｏ） ○ＮＭＲδ値（Ｄ₂Ｏ）（第３図参照）４．６（ｓ） −ＣＨ _２ＯＨ、実施例３．コウジ酸−５−Ｏ−リン酸エチル無水エタノール０．４２ｇ（０．０１モル）、オキシ塩
化リン１．５３ｇ（０．０１モル）をＴＨＦ５０mlに溶
解し、−２０℃に冷却しながら２，６−ルチジン１．０
７ｇ（０．０１モル）のベンゼン溶液１０mlを滴下反応
させてエチルフォスフォロジクロリデートを生成させ
た。次に、この反応溶液に７−トリチルコウジ酸３．６
８ｇ（０．０１モル）、２，６−ルチジン１．０７ｇ
（０．０１モル）をＴＨＦ２０mlに溶解したものを、−
２０℃以下で滴下反応させる。その後、約１ｇの水を加
えて加水分解した後、シリカゲルカラム精製して微黄色
液体のコウジ酸−５−Ｏ−リン酸エチル２．０ｇ（収率
８０％）を得た。

○元素分析値 ○ＮＭＲδ値（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）４．５（ｄ） −ＣＨ _２−ＯＨ、実施例４．コウジ酸−５−Ｏ−リン酸エチルカリウム実施例３で得られたコウジ酸−５−Ｏ−リン酸エチルを
エタノールに溶解し、これに水酸化カリウムのエタノー
ル溶液を徐々に溶液のpHが中性になるまで滴下させる
と、かすかに黄色を帯びた白色結晶を析出する。これを
濾過し、水−エタノール−アセトンから再結晶させて白
色粉末結晶を得た。

○融点１９５℃（分解） ○元素分析値（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｏ₇ＰＫ・Ｈ₂Ｏ）実施例５．コウジ酸−５−Ｏ−リン酸ジフェニルジフェニルリン酸クロライド２．６９ｇ（０．０１モ
ル）をトルエン２０mlに溶解し、これにトリチルコウジ
酸３．６８ｇ（０．０１モル）、２，６−ルチジン１．
０７ｇ（０．０１モル）のＴＨＦ溶液２０mlを、−１０
℃〜−２０℃に冷却しながら滴下反応させる。滴下終了
後、−１０℃以下に保ちながら２時間攪拌を続ける。析
出した２，６−ルチジン塩酸塩を濾別後、０．０５Ｎ塩
酸エタノール溶液１０mlを加えて加水分解したトリチル
基を除いた。溶媒を留去後、シリカゲルカラムに投与
し、クロロホルム次いでクロロホルム／メタノールで溶
離してコウジ酸−５−Ｏ−リン酸ジフェニルの微黄色透
明性結晶３．３ｇ（収率８７％）を得た。

○融点７４．５℃ ○元素分析値 ○ＮＭＲδ値（ＣＤＣｌ₃）４．４（ｓ） −ＣＨ_２ＯＨ、実施例６．コウジ酸７−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−リン酸
ジフェニル実施例５で得られたコウジ酸−５−Ｏ−リン酸ジフェニ
ル１．８７ｇ（０．００５モル）を、ベンゼン５０mlに
溶解し、これに０．０５モル無水酢酸−ピリジンでアセ
チル化後、溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムに投
入し、クロロホルム／メタノール（９／１）で溶離する
と、コウジ酸−７−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−リン酸ジフ
ェニルの白色結晶１．９７ｇ（収率９５％）を得た。

○融点７６．０℃ ○元素分析値 ○ＮＭＲδ値（ＣＤＣｌ₃）（第４図参照）２．２（ｓ） −ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３、５．０（ｓ） −ＣＨ_２ＯＡｃ実施例７．コウジ酸−７−Ｏ−オレイル−５−Ｏ−リン
酸エチルナトリウム実施例３の如くして生成せしめたエチルフォスフォロジ
クロリデートに、コウジ酸−７−Ｏ−オレエート４．０
６ｇ（０．０１モル）、Ｎ−エチルモルホリン１．１５
ｇ（０．０１モル）のトルエン溶液２０mlを、−１０℃
に冷却下、滴下反応させる。更に２時間攪拌反応させた
後、水を加えて加水分解する。溶媒を留去後、エタノー
ルに溶解し、これに水酸化ナトリウムのエタノール溶液
を徐々に溶液のpHが中性になるまで滴下させると、かす
かに黄色を帯びた白色結晶を析出する。これを濾取し、
水−エタノール−アセトンから再結晶させて白色粉末結
晶３．０ｇ（収率５５％）を得た。

○融点２１０℃以上で徐々に炭化分解 ○元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₄₂Ｏ₈ＰＮａ・Ｈ₂Ｏ） ○ＮＭＲδ値（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）０．９０（ｔ）ＣＨ_３ − ４．９（ｓ） −ＣＨ_２Ｏ−ＣＯＣ₁₇Ｈ₃₃ ５．３（ｔ） −ＣＨ＝ＣＨ− 実施例８．コウジ酸−７−Ｏ−オクタノイル−５−Ｏ−
リン酸マグネシウムオキシ塩化リン１．５３ｇ（０．０１モル）のＴＨＦ溶
液５０mlを−１０℃に冷却下、これにコウジ酸−７−Ｏ
−オクタネート２．６８ｇ（０．０１モル）、トリエチ
ルアミン１．０１ｇ（０．０１モル）、ＴＨＦ２０mlの
混合溶液を滴下反応させる。これに水を加えて加水分解
後、溶媒を留去し、水−エタノール混合溶媒に溶解し、
酢酸マグネシウム水溶液を加え、更にエタノールを加え
て沈澱を析出させ、コウジ酸−７−Ｏ−オクタノイル−
５−Ｏ−リン酸マグネシウムの白色結晶２．２ｇ（収率
４９％）を得た。

○融点２００℃（分解） ○元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｏ₈ＰＭｇ・４Ｈ₂Ｏ） ○ＮＭＲδ値（ＣＤ₃ＯＤ−Ｄ₂Ｏ）０．９（ｔ）ＣＨ_３ −，1.3（ｍ）−ＣＯＣＨ_２（Ｃ
Ｈ_２）_５ＣＨ_３２．２（ｔ） −ＣＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３４．９（ｓ） −ＣＨ_２ＯＣＯ− 実施例９．コウジ酸−５，７−Ｏ，Ｏ−ジリン酸ジマグ
ネシウムオキシ塩化リン３．０６ｇ（０．０２モル）をＴＨＦ５
０mlに溶解したものへ、コウジ酸１．４２ｇ（０．０１
モル）、キノリン２．５８ｇ（０．０２モル）、トリメ
チルフォスフェート５０mlの混合溶液をドライアイス／
アセトンで−２０〜−３０℃に冷却下、滴下反応させ
る。滴下終了後、更に同温度下で２時間攪拌反応させ
る。析出したキノリン塩酸塩を低下下濾別後、１．４４
ｇ（０．０８モル）の水を加えて加水分解する。４０℃
以下で溶媒留去後、水素イオン型強酸性カチオン交換樹
脂を用いて精製した。得られたコウジ酸−５，７−Ｏ，
Ｏ−ジリン酸を水に溶解し、倍等量の酢酸マグネシウム
水溶液を加えた後、エタノールを加えてコウジ酸−５，
７−Ｏ，Ｏ−ジリン酸ジマグネシウム塩を析出させる。
濾過し、エタノールで洗浄した後、乾燥させると白色結
晶１．１ｇ（収率３２％）を得た。

○融点２５０℃以上で分解 ○元素分析値 ○ＮＭＲδ値（Ｄ₂Ｏ）５．１（ｄ） −ＣＨ_２ −Ｏ−Ｐ− 次に上記の如くして得られた本発明のコウジ酸リン酸エ
ステル化合物が如何に優れた保存安定性を有しているか
を評価した結果を示す。

これまで、コウジ酸は鉄、銅など多くの金属イオンとキ
レート化合物を作ることが文献等で知られ、特に鉄イオ
ンとのキレート形成では５ｐｐｍ程度でも赤褐色を呈
す。これが為、コウジ酸は鉄(III)イオンの検出用湯試
薬として用いられている程である。然るに、このコウジ
酸を、薬理的活性を期待して、皮膚外用剤特に化粧料に
用いようとした場合、配合基剤中の必須原料例えば水、
カオリン、雲母、染料、顔料などに混入してくる鉄イオ
ンによって、経時的に着色してくるため商品価値を著し
く損なってしまう問題があった。そこで、本発明のコウ
ジ酸リン酸エステル化合物と、比較品として従来からの
コウジ酸及びコウジ酸アシルエステルとを用いて、鉄イ
オンによる経時下における着色度の比較実験を行った。
方法は、各試料を水／エタノール＝１／１混合液に溶解
しておき、１０％Ｆｅｃｌ₃溶液をビペットで一滴落と
し、色の変化を室温下、経時的に観察した。その結果を
表−１に示した。

表−１の結果より明かな様に、本発明のコウジ酸リン酸
エステル化合物は何れも、従来のコウジ酸やコウジ酸ア
シルエステルに比べて、鉄イオンによる呈色が全くみら
れないことが示された。このことは、皮膚外用剤や化粧
料ほかの製造において、極微量の鉄イオンを排除するこ
とは現実的に不可能なことから鑑みて、その有用性は極
めて高いものと言える。

更に本発明者らは、本発明のコウジ酸リン酸エステル化
合物の保存安定性を確認するため、本発明のコウジ酸リ
ン酸エステル化合物の一つであるコウジ酸−５−Ｏ−リ
ン酸マグネシウムを用い、その熱ならびに光に対する安
定性について、コウジ酸を対照品として評価した。方法
は、各試料物質を所定のＭ／１０クエン酸緩衝液に０．
５％濃度となるように溶解後、１Ｍクエン酸もしくは１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で再度pH調整を行った。pH調製
後のpH値は、本発明品については、４．１７、５．０
８、５．９１、６．９７、７．４７であり、また比較品
については４．１１、５．０６、５．９９、６．９４、
７．４７であった。次に、これらの試料液を、１００
℃、３時間処理（熱安定性）するか、もしくは太陽光に
５時間暴射（光安定性）した後、淡黄〜黄褐色に着色し
た試料液の４００ｎｍの吸光度を測定し、その数値から
変質度を評価した。その結果は第５図に示した。

第５図に示された如く、本発明のコウジ酸−５−Ｏ−リ
ン酸マグネシウムは、対照品のコウジ酸と比較して、先
ず熱に対しては中性〜弱アルカリ性領域の範囲におい
て、一方、光に対してはすべてのpH領域において明らか
に着色（変質）が抑えられており、優れた化学的保存安
定性を有していることが判明した。

次に、本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物を皮膚外
用剤に用いる場合について説明する。

本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物は、前述の如
く、基本的には水溶性のものが中心をなし、これらは、
他の賦型剤、希釈剤、補助剤などと共に、クリーム、ロ
ーション、粉末剤、軟膏などの形で剤型化される。これ
ら医薬用及び化粧用の皮膚外用剤は、乳化、分散、溶
解、混合などの手法を用いて、常法により製造できる。

また、皮膚外用剤中におけるコウジ酸リン酸エステル化
合物の含有量は凡そ０．０１〜５重量％の範囲であり、
この中では皮膚の黒化を予防することを目的とする化粧
料の如き皮膚外用剤にあっては０．１〜１重量％の範囲
が好適には選択され、またメラニン色素の脱色等を目的
とする治療剤の如き皮膚外用剤にあっては１重量％以上
の範囲が好適には選択される。上記範囲より少ない含有
量の場合には、例えば、経皮吸収性の悪い剤型などを用
いた時に、皮膚外用剤を塗布しても、コウジ酸リン酸エ
ステル化合物の経皮吸収量が皮膚の黒化を防止する至適
量に至らない場合があり、逆に多くなりすぎた場合に
は、効果そのものは発現し得るものの、過度のチロシナ
ーゼ活性阻害による不自然な脱色効果を皮膚に与える場
合がある。

これらコウジ酸リン酸エステル化合物を皮膚外用剤に含
有させる際には、これらを単独で、あるいは併用して
も、またはその他の還元性物質、紫外線吸収・散乱剤な
どと共に用いても良い。

ここで、本発明に係る皮膚外用剤が、発明の目的たる皮
膚のメラニン抑制効果や色素沈着症の改善をなすために
は、皮膚外用剤中のコウジ酸リン酸エステル化合物が経
皮吸収により皮膚内に取込まれた後、酵素等の働きによ
りコウジ酸を遊離することが、作用効果を発現する上で
の技術的なポイントとなる。すなわち、遊離したコウジ
酸を生成し得ることにより、従来知られたコウジ酸の著
効が期待される訳である。

そこで、本発明者らは、本発明のコウジ酸リン酸エステ
ル化合物の一つであるコウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネ
シウム塩を用い、肝ホモジネートにより遊離のコウジ酸
が生成するか否かの実験を、ラット肝を使用し、コウジ
酸への変換率とチロジナーゼ阻害をメルクマールとして
調べた。

方法は、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネシウム溶液
（５ｍｇ／ml）２．０mlにラット肝ホモジネートを６．
０ml、０．１Ｍ酢酸緩衝液（pH４．７）を２．０ml加え
た後、３７℃下で１時間反応させた。次に、反応液の
０．２mlを採取し、これに０．５％ＦｅＣｌ₃溶液３．
０mlを添加した後、５００ｎｍの吸光度を測定した。一
方、ラット肝ホモジネートのみを同様にして発色させた
ものの吸光度を測定し、これをブランクとして上記測定
値を補正した後、コウジ酸単独の検量線よりコウジ酸量
を求め、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネシウムからコ
ウジ酸への変換率を算出した。

また、チロジナーゼ阻害活性は、Harding-Passayマウス
メラノーマから抽出したチロジナーゼ酵素を使用し、そ
の酵素活性をドーパークロームの４７５ｎｍの吸光度を
測定するフォトメトリー法によって調べた。

上記ホモジネート反応液０．２mlを採取し、ドーパ溶液
（ｍｇ／ml）１ml、０．１Ｍリン酸緩衝液（pH６．８）
１．６mlを加えた後、チロジナーゼ酵素液０．２mlを添
加して反応を開始する。３７℃、１０分間インキュベー
トした後、４７５ｎｍの吸光度を測定（Ｄ₁）した。一
方、肝ホモジネートのみを同様にして反応させたものの
吸光度を対照として測定（Ｄ₂）した後、次式¹⁾からチ
ロジナーゼ活性阻害率を算出した。

以上の結果、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネシウム
は、ラット肝ホモジネートと反応させると、１時間の時
点で既に５８．４％がコウジ酸に変換されてしまうこ
と、及び肝ホモジネートのみを添加したときのチロジナ
ーゼ活性を６８％（無添加系に対しては７１．５％）も
阻害することが判明した。これらのことより、コウジ酸
リン酸エステル化合物は、生体内に取り込まれた後は、
酵素の働きにより速やかに加水分解されてコウジ酸を生
成し、例えばチロジナーゼ活性阻害等の効果を強力に発
現し得ることが実証された。

更に、本発明者らは、本発明に係る皮膚外用剤の実使用
系における評価を確認するため、本発明に係るクリーム
（後記使用例１）と従来公知のコウジ酸乃至はコウジ酸
ジアセテートを含有する比較品のクリーム（後記使用例
１中のコウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネシウムを夫々コ
ウジ酸、またはコウジ酸ジアセテートに置換したもの）
とを用いて、皮膚に対する色黒、シミ、ソバカスの防止
の使用テスト（３０名女性パネラーによる１ヶ月長期連
用テスト）を行ったが、ここにおいても本発明に係る皮
膚外用剤は、効果上は比較品のクリームと比べて同等乃
至はそれ以上であることが確認された。また、比較品の
クリームはテスト期間中に黄変が進行して商品価値の著
しく低いものになってしまったのに対し、本発明に係る
クリームはテスト終了時においても、何ら変化を示さな
いか、あっても僅かに微黄色を呈するに留まり、本発明
に係る皮膚外用剤の優秀性が証明された。

以上、詳述した如く、本発明は、コウジ酸のもつメラニ
ン生成を抑制し皮膚の黒化やシミ、ソバカスを予防した
り、色素沈着症を改善したりし得うる等の薬理効果を維
持しながら、安定性面及び鉄イオン等の金属イオンとの
錯体形成を起こさないなどの、優れた特性を有する新規
なコウジ酸リン酸エステル化合物を得たことである。

以下に、本発明に係る皮膚外用剤の使用例を示す。尚、
配合割合は重量部である。

使用例１．クリーム（Ａ）セタノール７．０鯨ロウ３．０ラノリン２．０流動パラフィン２０．０抗酸化剤０．１ソルビタンモノオレート２．０ポリオキシエチレンモノオレート３．５（Ｂ）グリセリン５．０コウジ酸-5-O-リン酸マグネシウム１．０精製水５６．２（Ｃ）香料０．２（方法）（Ａ）と（Ｂ）を個別に８０℃で溶解し、両者を混合乳
化し、冷却して（Ｃ）を加えてクリームを得た。

使用例２．クリーム（Ａ）セタノール５．０ミツロウ５．０マイクロクリスタリンワックス５．０ワセリン５．０スクワラン１０．０グリセリルモノステアレート２．０ P.O.E(20)ソルビタンモノステアレート２．０（Ｂ）1,3−ブチレングリコール５．０グリセリン４．０エチルパラベン０．１コウジ酸-5,7-O,O-ジリン酸１．５精製水５５．２（Ｃ）香料０．２（方法）使用例１と同様にしてクリームを得た。

使用例３．乳液（Ａ）セタノール１．５ワセリン２．０ミツロウ２．５スクワラン１０．０ P.O.E(20)ソルビタンモノステアレート３．０ソルビタンモノステアレート１．５（Ｂ）1,3−ブチレングリコール８．０メチルパラベン０．１コウジ酸-5,7-O,O-ジリン酸マグネシウム０．５アスコルビン酸リン酸マグネシウム１．０精製水６９．６（Ｃ）香料０．２（方法）使用例１と同様にして乳液を得た。

使用例４．乳液（Ａ）P.O.E(50)硬化ヒマシ油１．５ヤシ油脂肪酸モノグリセライド１．０オレイン酸トリグリセライド８．０（Ｂ）グリセリン２．５コウジ酸-5-O-リン酸ジエチル１．０精製水８５．８（Ｃ）香料０．２（方法）使用例１と同様にして乳液を得た。

使用例５．ローション（Ａ）エタノール１０．０プロピレングリコール５．０ P.O.E(50)硬化ヒマシ油０．５香料０．２（Ｂ）クエン酸０．１５クエン酸ナトリウム０．１メチルパラベン０．０５コウジ酸-5-O-リン酸エチル０．１ 2-ヒドロキシベンゾフェノン-4- ジグリセリルエーテル３．０精製水８０．９（方法）（Ａ）及び（Ｂ）を室温で溶解し、（Ｂ）に（Ａ）を加
え可溶化してローションを得た。

使用例６．ローション（Ａ）エタノール７．０ 1,3−ブチレングリコール３．０グリセリン２．０ P.O.E(40)硬化ヒマシ油０．５香料０．１（Ｂ）クエン酸０．０１クエン酸ナトリウム０．１メチルパラベン０．０５コウジ酸-5-O-リン酸０．５精製水８６．７４（方法）使用例５と同様にしてローションを得た。

使用例７．軟膏（Ａ）ミツロウ２．５スクワラン７．５固形パラフィン７．５流動パラフィン１０．０ワセリン２２．５コウジ酸-7-0-パルミトイル-5-O- リン酸ナトリウム１．５ソルビタンモノオレート３．５ P.O.Eソルビタンモノオレート１．５（Ｂ）メチルパラベン０．１精製水４３．４（方法）（Ａ）を７０℃で加熱溶解し、これに別に７０℃で溶解
した（Ｂ）を加え、混合攪拌後冷却して軟膏を得た。

使用例８．軟膏（Ａ）P.O.E(30)セチルエーテル２．０グリセリルモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０セタノール７．０ワセリン６．０ブチルパラベン０．１（Ｂ）プロピレングリコール１０．０メチルパラベン０．１コウジ酸-5,7-O,O-ジリン酸テトラエチル１．８コウジ酸-5-O-リン酸ジナトリウム３．０精製水５０．０（方法）使用例７と同様にして軟膏を得た。

使用例９．パウダー（Ａ）アスコルビン酸ナトリウム１０．０コウジ酸-5-O-リン酸マグネシウム５．０（Ｂ）Ｄ−グルコース８３．５（Ｃ）スクワラン１．５（方法）（Ｂ）をヘンシェルで混合し、これに（Ｃ）を加えて混
合した後、（Ａ）を加えて混合し、次にパルベライザー
で粉砕してパウダーを得た。

使用例１０．パウダー（Ａ）タルク７３．０カオリン８．０微粒子酸化チタン５．０球状ポリエチレン５．０ステアリン酸亜鉛４．５コウジ酸-5-O-リン酸エチルカリウム１．０（Ｂ）ジメチルポリシロキサン２．０流動パラフィン１．３香料０．２（方法）（Ａ）をヘンシェルで混合後、パルベライザーで粉砕し
た後、ヘンシェルに移し（Ｂ）を加えて混合した後、パ
ルベライザーで粉砕してパウダーを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られたコウジ酸−５−Ｏ−リン
酸の赤外線吸収スペクトルである。第２図、第３図、第
４図はそれぞれ実施例１，２，６で得られたコウジ酸−
５−Ｏ−リン酸、コウジ酸−５−Ｏ−リン酸マグネシウ
ム、コウジ酸−７−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−リン酸ジフ
ェニルの核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトルである。
第５図は各pH条件下における熱安定性試験（１００℃−
３時間）及び光安定性試験（太陽光−５時間）後の着色
度の結果を示したものであり、図中、（Ａ）は熱安定性
試験後のコウジ酸、（Ｂ）は光安定性試験後のコウジ
酸、（Ｃ）は熱安定性試験後のコウジ酸−５−Ｏ−リン
酸マグネシウム、（Ｄ）は光安定性試験後のコウジ酸−
５−Ｏ−リン酸マグネシウムである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素又は炭素数１〜３２の直鎖状、分岐状
のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びアルカ
リ金属、アルカリ土類金属より選ばれる１種又は２種、
Ｘは水素又は炭素数２〜２２の飽和・不飽和アシル基、
リン酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
を表す。）で示されるコウジ酸リン酸エステル化合物。