JPH0656776A - ４−ヒドロキシフェニルチオ誘導体、その製造方法および中間体としての用途 - Google Patents

４−ヒドロキシフェニルチオ誘導体、その製造方法および中間体としての用途

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JPH0656776A
JPH0656776A JP5150354A JP15035493A JPH0656776A JP H0656776 A JPH0656776 A JP H0656776A JP 5150354 A JP5150354 A JP 5150354A JP 15035493 A JP15035493 A JP 15035493A JP H0656776 A JPH0656776 A JP H0656776A
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JP5150354A
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English (en)
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Jean Gubin
ジャン・ギュバン
Henri Inion
アンリ・イニョン
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Elf Sanofi SA
Original Assignee
Elf Sanofi SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 合成中間体として有用な４−ヒドロキシフェ
ニルチオ誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってもよく、そ
れぞれ水素、メチル、またはエチル基、またはハロゲン
原子を表わし、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ6）シクロアルキル、またはフェニル基、Ｒ3は水素ま
たはハロゲン原子、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ
4−（ここで、Ｒ4は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
基）を表わす〕で示される４−ヒドロキシフェニルチオ
誘導体を提供する。この化合物は薬学的に有効な化合物
の合成中間体、特にアミノアルコキシフェニルスルホニ
ル誘導体の製造の中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、一般に新規置換チオ
フェノール類、その製造方法、およびアミノアルコキシ
フェニルスルホニル誘導体の合成中間体としてのそれら
の用途に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】より明確には、この発明の対象は、一般
式（Ｉ）
【化１６】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってもよく、そ
れぞれ水素、メチルまたはエチル基、または塩素、臭
素、またはヨウ素のようなハロゲン原子を表わし、Ｒは
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
またはフェニル基、Ｒ3は水素、または塩素または臭素
のようなハロゲン原子、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−
ＮＲ4−（ここで、Ｒ4は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基）を表わす〕で示される４−ヒドロキシフェニルチ
オ誘導体である。
【０００３】即ち、上記の定義を考慮すると、Ｒは特に
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはシクロプロ
ピル基を表す。
【０００４】式（Ｉ）の化合物で、Ｒ1およびＲ2はそれ
ぞれ水素、Ｒ3は水素または塩素原子を表わし、Ｘは基
−ＮＲ4−（ここで、Ｒ4は水素またはメチル基）を表わ
す化合物は、この発明の特に好ましい化合物である。
【０００５】さらに特に好ましい一連の化合物は、Ｘが
−ＮＲ4−基を表わす式（Ｉ）で表わされる。
【０００６】上記の式（Ｉ）において、４−ヒドロキシ
フェニルチオ基はヘテロ環の２位を占め、Ｒ基は３位を
占めることができ、あるいはその逆であってもよく、従
って置換３−Ｒ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）
−ベンゾフラン、−ベンゾチオフェン、または−インド
ールを生成し、もしくは置換２−Ｒ−３−（４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−ベンゾフラン、−ベンゾチオフェ
ン、または−インドールを生成し得る。ただし式（Ｉ）
の置換３−Ｒ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−
インドールが好ましい。
【０００７】この発明の化合物は、中間体として特に有
用であることが判明し、特に一般式（II）
【化１７】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは前記と同意義
である）で示される４−ヒドロキシフェニルスルホニル
誘導体の製造に中間体として有用である。
【０００８】これらの式（II）の化合物は、それ自体、
多くの生成物製造の中間体として広く使用されるが、特
に一般式（III）
【化１８】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記と同意義で
あり、Ａは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレン、または２−ヒドロ
キシプロピレン基であって、Ａｍは置換アミノ基、特に
下式
【化１９】 〔式中、Ｒ5は水素、または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基、
Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基、または下式 −Ａｌｋ−Ｒ7 ｛ここで、Ａｌｋは単結合または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレ
ン基、Ｒ7はピリジル、フェニル、２，３−メチレンジ
オキシフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェ
ニル基、またはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
基、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基の中から選ばれた
１または多数の同一または異なった置換基によって置換
されたフェニル基を表す基である｝であり、またはＲ5
およびＲ6は互いに一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキ
レン、または所望により−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、ま
たは−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
フェニル、またはジフェニルメチル基を表わす）によっ
て中断されるアルキレン基を表わし、従ってＲ5および
Ｒ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、特にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−フェニル
ピペラジニル、または１Ｈ−イミダソリル基を表わし、
または下式
【化２０】 ｛式中、Ｒ5は前記と同意義であって、Ｒ9、Ｒ'9および
Ｒ"9は同一または異なってもよく、それぞれ水素、塩素
または臭素のようなハロゲン原子、または（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基、ｎおよび
ｍは同一または異なってもよく、それぞれ０、１、２ま
たは３を表わす｝で示される基である〕で示されるアミ
ノアルコキシフェニルスルホニル誘導体、または製薬上
許容し得るその塩の製造の最終合成の中間体として有用
である。
【０００９】そのような式（III）で示されるアミノア
ルコキシフェニルスルホニル誘導体は、特に特許または
特許出願公開ＥＰ−Ａ−０３０２７９３号、同０３８２
６１８号、同０３８２６２８号、および同第０３８２６
２９号に報告されている。
【００１０】これらの化合物は、その治療的応用の点で
特に有用であり、とりわけそれらのカルシウム輸送に対
する阻害作用、およびその徐脈、降圧、または抗アドレ
ナリン作用性によって、ある種の心脈管系の病理学的症
状の処置に有用であり、特に狭心症、高血圧症、不整
脈、または脳循環不全等の処置に有用であることが判明
した。抗腫瘍剤の分野では、これらの化合物は抗ガン作
用増強剤として有用であり得る。
【００１１】この系統のアミノアルコキシフェニルスル
ホニル誘導体のうちで、特に代表的な化合物としては１
−メチル−３−イソプロピル−２−〔４−｛３−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノ〕プロポキシ｝フェニルスルホニル〕インドー
ル、および製薬上許容し得るその塩類（化合物Ａ）、１
−メチル−３−イソプロピル−２−〔４−｛３−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノ〕プロポキシ｝フェニルスルホニル〕インドー
ル、および製薬上許容し得るその塩類（化合物Ｂ）、２
−〔４−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキ
シ−β−フェネチル）アミノ〕プロポキシ｝フェニルス
ルホニル〕−５−クロロ−３−イソプロピル−１−メチ
ルインドール、および製薬上許容し得るその塩類（化合
物Ｃ）が挙げられ得る。
【００１２】上記の特許には、ヘテロ環４−ヒドロキシ
フェニルスルホニル誘導体、特にベンゾフラン、ベンゾ
チオフェン、またはインドールの４−ヒドロキシフェニ
ルスルホニル誘導体から出発するヘテロ環アミノアルコ
キシフェニルスルホニル誘導体の製造方法が報告されて
いる。またこれらの特許には、これらの４−ヒドロキシ
フェニルスルホニル誘導体の合成方法が報告されてい
る。この方法には、特にヘテロ環４−メトキシフェニル
チオ誘導体の３−クロロ過安息香酸による酸化反応が含
まれている。
【００１３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】例え
ばヨーロッパ特許出願公開ＥＰ−Ａ−０３０２７９３号
には、この形式の酸化反応を含んだ方法により、３−イ
ソプロピルインドールから出発する３−イソプロピル−
１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニ
ル）インドールの４段階合成が報告されている。
【００１４】この方法は（ａ）３−イソプロピルインド
ールを４−メトキシベンゼンチオールと結合させて、３
−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニルチオ）イ
ンドールを得（収量、純粋な生成物の７２％）、（ｂ）
この化合物を３−クロロ過安息香酸で酸化して、３−イ
ソプロピル−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）
インドールを得て（収量、９０％）、（ｃ）得られた化
合物を、水素化ナトリウムの存在でヨー化メチルによっ
てメチル化して、１−メチル−３−イソプロピル−２−
（４−メトキシフェニルスルホニル）インドールを得
（収量、８５％）、（ｄ）２−メルカプトエタノール／
水素化ナトリウムを使用して、この化合物をＯ−脱保護
し、最後に所望の化合物を製造する（収量、４５.９
％）ことからなる。
【００１５】従って３−イソプロピル−１−メチル−２
−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）インドールは
この方法よって合成できるが、３−イソプロピルインド
ールからの通算収率は低く約２８％である。
【００１６】しかも２−メルカプトエタノールを使用す
ると、式（II）の４−ヒドロキシフェニルスルホニル誘
導体に吐き気を催す臭気が残り、その臭気は式（III）
の目的とするアミノアルコキシフェニルスルホニル誘導
体でも認められる。
【００１７】ここに説明した方法は、特に酸化段階で保
護基を有するヒドロキシル基（この場合はメトキシ基）
を含むフェニルチオ誘導体を使用することを特徴とする
が、保護基を有するヒドロキシル基は、遊離ヒドロキシ
ル基を再生するため、その後の操作で脱保護する必要が
ある。
【００１８】遊離ヒドロキシル官能基はかなり容易に酸
化され得るので、この基が酸化剤に対して敏感であるこ
とはよく知られており、酸化／脱保護の組合せを用いる
理由はこの事実によって説明できる〔メトーデン・デア
・オルガニッシェン・ヒェミー(Methoden der Organisc
hen Chemie)、フーベン−ワイル(Houben-Weyl)、VI／１
ｃ巻、フェノール・タイル(Phenole Teil) ２、１１２
１頁〕。
【００１９】容易に入手可能で高価でない合成中間体を
使用して、満足すべき目的生成物の収量で、式（II）の
ヘテロ環４−ヒドロキシフェニルスルホニル誘導体を製
造する工業的な方法の探索は、まぎれもない興味の対象
としてなお存続している。
【００２０】
【課題を解決するための手段】予想外にもこの発明によ
って、保護基を有するヒドロキシル基ではなく、遊離ヒ
ドロキシル基を含んでいるヘテロ環フェニルチオ誘導体
の酸化によって、ヘテロ環４−ヒドロキシフェニルスル
ホニルインドール誘導体、特に２−または３−（４−ヒ
ドロキシフェニルスルホニル）誘導体を優れた収量で製
造できることが判明した。
【００２１】この発明では、例えば３−クロロ過安息香
酸または一過フタル酸マグネシウムのような好適な酸化
剤を使用し、所望の化合物を提供する好適な溶媒中で式
（Ｉ）のフェニルチオ誘導体を酸化することにより、式
（II）の化合物を製造する。
【００２２】一般に酸化は−５℃から室温の間の温度、
好ましくは０℃から室温の間の温度で起こる。
【００２３】溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチ
ルピロリドン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドの
ようなアミド基を含んでいる極性溶媒、例えばメタノー
ル、またはエタノールのような低級アルコール、または
アセトニトリルのようなニトリルが使用できる。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドは特に好ましい溶媒である。
【００２４】一般に式（Ｉ）の化合物１当量当たり、２
〜２.５当量の酸化剤、好ましくは３−クロロ過安息香
酸または一過フタル酸マグネシウムを使用する。
【００２５】またアルカリ金属、またはアルカリ土類金
属の炭酸塩または重炭酸塩のような弱塩基を追加的に加
えることによって、反応混合物の緩衝化を考慮すること
もできる。
【００２６】式（Ｉ）の化合物は、先行方法の不都合な
点を回避して、極めて都合よく、式（II）の化合物へ接
近する手段を提供できる。
【００２７】実際、式（Ｉ）の４−ヒドロキシフェニル
チオ誘導体から４−ヒドロキシフェニルスルホニル鎖の
生成は、２倍の反応、即ち、まず酸化反応、ついでヒド
ロキシル基の脱保護反応を用いることが必要である先行
方法とは対照的に、単一の反応によって実施することが
できる。
【００２８】そのうえ式（Ｉ）の化合物は、先行技術に
よって得られるよりかなり高い、特に優れた収量で式
（II）の化合物の合成を可能とする。
【００２９】例えば１−メチル−３−イソプロピル−２
−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）インドール
は、全部で４段階を必要とする先行技術とは対照的に、
３−イソプロピルインドールから２−（４−ヒドロキシ
フェニルチオ）−１−メチル−３−イソプロピルインド
ールを経る３段階を用いて作成することができる。その
うえ既知の方法の通算収率は、３−イソプロピルインド
ールから６５〜７０％程度であるから、この発明によっ
て得られる通算収率は、既知の方法によって提供される
より一層高い収量であることが分かる。
【００３０】従って式（Ｉ）の４−ヒドロキシフェニル
チオ誘導体は、特に例えば式（II）の４−ヒドロキシフ
ェニルスルホニル誘導体の製造の合成中間体として、有
用な新規工業的生成物であり、この発明の範囲に包含さ
れる。
【００３１】式（Ｉ）の化合物は、一般式（IV）
【化２１】 （式中、Ｒ、Ｒ3、およびＸは前記と同意義である）で
示される化合物を、一般式（Ｖ）
【化２２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）で示され
るチオフェノールと、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール（例えば
エタノール）、またはアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド）を
含有する水溶液のような好適な溶媒中、ヨウ素の存在
で、好ましくは反応混合物の還流温度で反応させ、所望
の化合物を製造することによって得ることができる。
【００３２】式（IV）および（Ｖ）の化合物は、既知の
方法よって得ることができる既知化合物である。
【００３３】例えばＸが基−ＮＲ4−（ここで、Ｒ4は水
素以外の基）を表わす式（IV）の化合物は、式（IV）の
化合物（ここで、Ｘは−ＮＨ−を表わす）を所望により
金属誘導体の形で、一般式（VI） Ｈａｌ−Ｒ4 （VI） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばヨウ素を表わ
し、Ｒ4は水素以外の前記と同意義の基を表わす）で示
されるハロゲン化物で処理することによって得ることが
できる。
【００３４】式（IV）の化合物（ここで、Ｘは−ＮＨ−
を表わす）の金属誘導体を優先的に使用するが、この金
属誘導体は、上記の式（IV）の化合物（ここで、Ｘは−
ＮＨ−を表わす）を、水素化アルカリ金属（例えば水素
化ナトリウム）またはアルコキシド（例えばカリウム第
３級ブトキシド）で処理することによって得られる。
【００３５】前述のように、式（Ｉ）の４−ヒドロキシ
フェニルチオ誘導体は、式（III）のアミノアルコキシ
フェニルスルホニル誘導体の製造に使用できる。
【００３６】従って式（Ｉ）の４−ヒドロキシフェニル
チオ誘導体もまた、式（III）のアミノアルコキシフェ
ニルスルホニル誘導体の最終合成の中間体、特に化合物
Ａ、Ｂ、またはＣの合成の中間体としてこの発明の範囲
に包含される。
【００３７】例えば（ａ）式（II）の化合物を、塩基性
試薬の存在で、一般式（VII） Ｈａｌ−Ａ−Ｈａｌ （VII） （ここで、Ａは前記と同意義であって、Ｈａｌはハロゲ
ン原子、好ましくは臭素を表わす）で示されるジハロゲ
ン化アルカンと、好適な溶媒、一般にメチルエチルケト
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ
ン、またはキシレンのような極性または非極性溶媒中で
還流温度で結合させ、あるいは（ｂ1）一般式（VIII） Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ （VIII） （ここで、ＡおよびＨａｌは前記と同意義である）で示
されるハロゲン化アルコールと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような溶媒中で、塩基性試薬の存在で結合さ
せ、ついで得られた置換アルコールを、一般式（IX） Ｈａｌ−Ｗ （IX） 〔ここで、Ｈａｌは前記と同意義、Ｗは（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルスルホニル基、例えばメタンスルホニル基、また
は（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル基、例えばフェニ
ルスルホニル、またはｐ−トルエンスルホニル基を表わ
す〕で示されるハロゲン化物と酸受容溶媒（例えばピリ
ジン）中で結合させ、あるいは（ｂ2）塩基性試薬の存
在で、メチルエチルケトンのような極性溶媒中で、エピ
ハロゲンヒドリン（例えばエピクロロヒドリン）と還流
温度で加熱して、一般式（Ｘ）
【化２３】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは前記と同意義
であり、Ｚは一般式 Ａ−Ｚ1 ｛ここで、Ａは前記と同意義、Ｚ1はハロゲン原子、ま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニルオキシ基、または
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基である｝で
示される基を表わす〕で示されるヘテロ環スルホニル誘
導体を製造する一連の段階を含む手順を用いることによ
って、式（Ｉ）の４−ヒドロキシフェニルチオ誘導体か
ら、それ自体、この発明によって得られた式（II）の４
−ヒドロキシフェニルスルホニル誘導体から出発して、
式（III）の化合物を製造することができる。
【００３８】式（II）の化合物の処理の際に使用される
塩基性試薬は、一般に例えば炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウムの
ような水素化アルカリ金属、または例えばナトリムメト
キシドまたはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドである。
【００３９】ついで式（Ｘ）の誘導体を、一般式（XI） Ｈ−Ａｍ （XI） （ここで、Ａｍは前記と同意義である）で示されるアミ
ンと反応させ、ここで反応は、酸受容体の存在で、好適
な溶媒、一般にアルコール（例えばブタノール）、ケト
ン（例えばメチルエチルケトン）、芳香族炭化水素（例
えばベンゼン、トルエン、またはキシレン）のような極
性溶媒中で、または式（XI）のアミンの過剰量の存在で
起こり、式（III）の化合物を遊離塩基の形で製造し、
この化合物を、所望により好適な酸と反応させて、製薬
上許容し得るこの化合物の塩を作成することができる。
【００４０】別法として、そのような化合物を、一般式
（XII） Ｈａｌ−Ａ−Ａｍ （XII） 〔ここで、ＨａｌおよびＡｍは前記と同意義であり、Ａ
は（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレン基を表わす〕で示されるハロ
ゲン化物で直接処理し、例えば炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム
のような水素化アルカリ金属、または例えばナトリウム
メトキシドまたはナトリウムエトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシドのような塩基性試薬の存在で反応を
実施して、式（III）の化合物〔ここで、Ａは（Ｃ2〜Ｃ
5）アルキレン基を表わす〕を製造し、この化合物を、
所望により好適な酸と反応させて、製薬上許容し得るこ
の化合物の塩を作成することができる。
【００４１】
【実施例】次に実施例をあげて、この発明の化合物の製
造方法を説明する。実施例は単に発明を説明するための
ものであって、発明の範囲を限定する目的をもつもので
はない。
【００４２】実施例１ ２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−３−イソプロピ
ル−１−メチルインドールの製造 （ａ）３−イソプロピル−１−メチルインドール ３−イソプロピルインドール２５ｇ（０.１５７モル）
のベンゼン２００ml溶液をカリウム第３級ブトキシド２
１.１ｇ（０.１７２モル）の懸濁液へよく撹拌しながら
添加する。ついでヨウ化メチル２４.５１ｇ（０.１７２
モル）を徐々に添加し、撹拌を室温で２０時間続ける。
【００４３】水／破砕した氷の混合物を加え、ベンゼン
画分を分液する。この画分を２回水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で溶媒を留去する
と、油状の残留物質を得る。この方法によって、３−イ
ソプロピル−１−メチルインドール２７ｇを得る。収量
１００％。
【００４４】（ｂ）２−（４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−３−イソプロピル−１−メチルインドール ３−イソプロピル−１−メチルインドール２７ｇ（０.
１５５モル）および４−ヒドロキシベンゼンチオール２
１.７ｇ（０.１７２モル）をエタノール２５０mlおよび
水１２５mlに溶解する。全体を窒素大気下に置き、ヨウ
素４３.６５ｇ（０.１７２モル）のエタノール溶液を徐
々に添加する。混合物を還流温度で２時間加熱し、冷却
し、氷冷した水中へ投入する。酢酸エチルで抽出を実施
し、抽出物を水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。ついで濾過を行い、回転蒸発器で溶媒を蒸発し、カ
ラムクロマトグラフィーによって精製を実施する（溶離
液：ヘプタン／ジクロロエタン：７／３）。この方法に
よって、２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−３−イ
ソプロピル−１−メチルインドール３３.９ｇを得る。
収量７３.５％。 Ｍ.ｐ.：８９〜９０℃。純度９９.３％。
【００４５】実施例２ ３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−イソプロピ
ルインドールの製造 ２−イソプロピンインドール３.２ｇ（０.０２モル）お
よび４−ヒドロキシベンゼンチオール２.５ｇ（０.０２
モル）をエタノール８０mlに溶解する。水４０mlを加
え、混合物を撹拌し、ついでヨウ素５ｇ（０.０４モ
ル）のエタノール溶液をこれに滴下する。このようにし
て生成した油状物質を水４００mlに投入し、ついで混合
物を冷却しながら、油状物質が固化するまで撹拌する。
生成物を濾取し、フィルター上で洗浄する。ついで生成
物を真空下に６０℃の温度で乾燥し、予期した生成物
５.６ｇを得る。ついでヘプタン／トルエン混合液（７
／３）２５０mlから再結晶を実施する。 この方法によ
って、３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−イソ
プロピルインドール４.２ｇを不溶性の樹脂状物質とし
て得る。収量７４.２％。Ｍ.ｐ.１１６℃。
【００４６】〔製造例〕以下の製造例は、この発明の化
合物の用途を説明するものである。製造例は単に発明を
説明するためのものであって、発明の範囲を限定する目
的をもつものではない。
【００４７】製造例Ｉ ２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−イソ
プロピル−１−メチルインドールの製造 ２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−３−イソプロピ
ル−１−メチルインドール１３.１７ｇ（０.０４４モ
ル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０mlに溶解す
る。溶液を撹拌して、０℃に冷却し、ついで７０％の３
−クロロ過安息香酸２１.７ｇ（０.０８８モル）の溶液
を徐々に（２時間）添加する。混合物の温度を自然に室
温へ戻し、ＴＬＣによって反応の進行（スルフィド、ス
ルホキシド、スルホン）をモニターしながら、反応混合
物の撹拌を２０時間続ける。混合物を氷冷した水へ投入
し、生成した沈殿を濾取し、フィルター上で重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、最後に水で洗浄する。ついでシリ
カカラムクロマトグラフィーによって精製を実施する
（溶離液：２％メタノール含有ジクロロメタン）。この
方法によって、２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニ
ル）−３−イソプロピル−１−メチルインドール９ｇを
得る。収量６２.１％。Ｍ.ｐ.１８８℃。
【００４８】製造例II ２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−イソ
プロピル−１−メチルインドールの製造 製造例Ｉと同様の方法を用いて、ただしＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液中で、２−（４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）−３−イソプロピル−１−メチルインドール１
モルに対し、３−クロロ過安息香酸２.１モルを室温で
２時間かけて添加し、反応混合物を２４時間撹拌しなが
ら室温に保つことによって、２−（４−ヒドロキシフェ
ニルスルホニル）−３−イソプロピル−１−メチルイン
ドールを６２％の収量で得る。
【００４９】製造例III ２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−イソ
プロピル−１−メチルインドールの製造 製造例Ｉと同様の方法を用いて、ただしＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液中で、２−（４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）−３−イソプロピル−１−メチルインドール１
モルに対し、３−クロロ過安息香酸２.４モルを１０℃
で５時間かけて添加し、反応混合物を４８時間撹拌しな
がら室温に保つことによって、２−（４−ヒドロキシフ
ェニルスルホニル）−３−イソプロピル−１−メチルイ
ンドールを８０％の収量で得る。
【００５０】製造例IV ２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−イソ
プロピル−１−メチルインドールの製造 製造例Ｉと同様の方法を用いて、ただしＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液中で、２−（４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）−３−イソプロピル−１−メチルインドール１
モルに対して３−クロロ過安息香酸２.４モルを、１.１
モルは１０℃で０.５時間、ついで１.３モルは１０℃で
５時間の速度で添加し、反応混合物を４８時間撹拌しな
がら室温に保つことによって、２−（４−ヒドロキシフ
ェニルスルホニル）−３−イソプロピル−１−メチルイ
ンドールを８８％の収量で得る。
【００５１】製造例Ｖ １−メチル−３−イソプロピル−２−〔４−｛３−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル）アミノ〕プロポキシ｝フェニルスルホニル〕インド
ール蓚酸塩の製造 ２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３−イソ
プロピル−１−メチルインドール９.９ｇ（０.００３モ
ル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６５ml混合物へ
微粉化した無水炭酸カリウム２９ｇ（０.２１モル）を
添加する。混合物を０.５時間撹拌し、これに１−クロ
ロ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β
−フェネチル）アミノ〕プロパン蓚酸塩（９０％）１
３.３ｇ（０.３３モル）を添加する。
【００５２】混合物を１００℃で１時間加熱し、撹拌し
ながら放冷して室温へ戻す。反応混合物を氷水４５０ml
へ投入して、混合物を０.２５時間撹拌する。ジエチル
エーテル１５０mlで３回抽出を行ない、抽出物を水１５
０mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られ
たエーテル溶液へエチルエーテル５０mlに溶解した蓚酸
３.５ｇを添加し、混合物を２４時間放置して結晶化さ
せる。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、
真空下に５０℃で乾燥する。この方法によって１−メチ
ル−３−イソプロピル−２−〔４−｛３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミ
ノ〕プロポキシ｝フェニルスルホニル〕インドールの蓚
酸塩を得る。収量９０％。Ｍ.ｐ.９４℃。
【００５３】製造例VI ３−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−２−イソ
プロピルインドールの製造 ３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−イソプロピ
ルインドール０.３６ｇ（０.００１２７モル）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに溶解する。溶液を０℃
（氷浴）へ冷却し、７０％の３−クロロ過安息香酸０.
６２ｇ（０.００２５４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２ml溶液をこれに滴下する。撹拌を室温で２４
時間続け、ついで混合物を氷冷した水へ投入する。
【００５４】このようにして生成した粘着性の沈殿を酢
酸エチルで抽出し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、つ
いで水で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、溶媒を回転蒸発器で留去することにより、残留物
０.５ｇを得る。これをエタノール／水混合液から結晶
化する。この方法によって、３−（４−ヒドロキシフェ
ニルスルホニル）−２−イソプロピルインドール０.３
８ｇを得る。収量９５％。Ｍ.ｐ.１５２℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３３ 8829−4Ｃ

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってもよく、そ
    れぞれ水素、メチル、またはエチル基、またはハロゲン
    原子を表わし、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ6）シクロアルキル、またはフェニル基、Ｒ3は水素ま
    たはハロゲン原子、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ
    4−（ここで、Ｒ4は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    基）を表わす〕で示される４−ヒドロキシフェニルチオ
    誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、Ｒ3は水
    素または塩素原子を表わし、Ｘは基−ＮＲ4−（ここ
    で、Ｒ4は水素またはメチル基）を表わす請求項１記載
    の４−ヒドロキシフェニルチオ誘導体。
  3. 【請求項３】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は請求項１の場
    合と同意義である）で示される、請求項１または２のい
    ずれか１項記載の４−ヒドロキシフェニルチオ誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｘが−ＮＲ4−基である、請求項１また
    は２のいずれか１項記載の４−ヒドロキシフェニルチオ
    誘導体。
  5. 【請求項５】 ２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−
    ３−イソプロピル−１−メチルインドール。
  6. 【請求項６】 ３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−
    ２−イソプロピルインドール。
  7. 【請求項７】 一般式（IV） 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ3、およびＸは請求項１の場合と同意義
    である）で示される化合物を、一般式（Ｖ） 【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１の場合と同意義であ
    る）で示されるチオフェノールと、溶媒中、ヨウ素の存
    在で反応混合物の還流温度で反応させ、所望の化合物を
    製造することからなる、請求項１記載の４−ヒドロキシ
    フェニルチオ誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義である）で示される４−ヒドロキシフェニル
    チオ誘導体を、溶媒中で酸化剤によって酸化し、所望の
    化合物を製造することからなる、一般式（II） 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義である）で示される４−ヒドロキシフェニル
    スルホニル誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】 （ａ）一般式（Ｉ） 【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義である）で示される４−ヒドロキシフェニル
    チオ誘導体を、溶媒中で酸化剤によって酸化して、一般
    式（II） 【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義である）で示される４−ヒドロキシフェニル
    スルホニル誘導体を製造し、（ｂ）このようにして生成
    した４−ヒドロキシフェニルスルホニル誘導体を、塩基
    性試薬の存在で、一般式（VII） Ｈａｌ−Ａ−Ｈａｌ （VII） 〔ここで、Ａは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレン基、または２−
    ヒドロキシプロピレン基、Ｈａｌはハロゲン原子を表わ
    す〕で示されるジハロゲン化アルカンと、溶媒中、還流
    温度で結合させるか、あるいは（ｃ1）このようにして
    生成した４−ヒドロキシフェニルスルホニル誘導体を、
    一般式（VIII） Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ （VIII） （ここで、ＡおよびＨａｌは前記と同意義である）で示
    されるハロゲン化アルコールと、溶媒中、塩基性試薬の
    存在で結合させ、得られた置換アルコールを、ついで一
    般式（IX） Ｈａｌ−Ｗ （IX） 〔ここで、Ｈａｌは前記と同意義、Ｗは（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキルスルホニル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリールス
    ルホニル基である〕で示されるハロゲン化物と酸受容溶
    媒中で結合させるか、あるいは（ｃ2）このようにして
    生成した４−ヒドロキシフェニルスルホニル誘導体を、
    極性溶媒中、塩基性試薬の存在でエピハロヒドリンと還
    流温度で加熱して、一般式（Ｘ） 【化９】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義であり、Ｚは一般式 Ａ−Ｚ1 ｛ここで、Ａは前記と同意義、Ｚ1はハロゲン原子、ま
    たは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニルオキシ基、または
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基である｝で
    示される基を表わす〕で示されるヘテロ環スルホニル誘
    導体を製造し、この式（Ｘ）のフェニルスルホニル誘導
    体を、一般式（XI） Ｈ−Ａｍ （XI） （ここで、Ａｍは置換アミノ基を表わす）で示されるア
    ミンと反応させ、ここで反応は、溶媒中で酸受容体の存
    在、または式（XI）のアミンの過剰量の存在で起こり、
    所望の化合物を遊離塩基の形で製造し、所望により遊離
    塩基を酸と反応させて、製薬上許容し得るこの化合物の
    塩を作成することができる、一般式（III） 【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義であり、ＡおよびＡｍは前記と同意義であ
    る）で示されるアミノアルコキシフェニルスルホニル誘
    導体の製造方法。
  10. 【請求項１０】 （ａ）一般式（Ｉ） 【化１１】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義である）で示される４−ヒドロキシフェニル
    チオ誘導体を、溶媒中で酸化剤によって酸化して、一般
    式（II） 【化１２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義である）で示される４−ヒドロキシフェニル
    スルホニル誘導体を製造し、（ｂ）このようにして生成
    した４−ヒドロキシフェニルスルホニル誘導体を、一般
    式（XII） Ｈａｌ−Ａ−Ａｍ （XII） 〔ここで、Ａは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレン基、Ａｍは置換
    アミノ基を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす〕で
    示されるハロゲン化物で処理し、反応を塩基性試薬の存
    在で実施して、所望の化合物を遊離塩基の形で製造し、
    所望により遊離塩基を酸と反応させて、製薬上許容し得
    るこの化合物の塩を作成することからなる、一般式（II
    I） 【化１３】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは請求項１の場
    合と同意義であり、ＡおよびＡｍは前記と同意義であ
    る）で示されるアミノアルコキシフェニルスルホニル誘
    導体の製造方法。
  11. 【請求項１１】 酸化剤が３−クロロ過安息香酸、また
    は一過フタル酸マグネシウムである、請求項８〜１０の
    いずれか１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ）のフェニルチオ誘導体１当量
    当たり、酸化剤を２〜２.５当量使用する、請求項８〜
    １０のいずれか１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 酸化が−５℃から室温の間で起こる、
    請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 酸化が極性溶媒中で起こる、請求項８
    〜１０のいずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
    ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、
    または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールである、請求項１４記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 Ａｍが、下式 【化１４】 〔式中、Ｒ5は水素、または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基、
    Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基、または下式 −Ａｌｋ−Ｒ7 ｛ここで、Ａｌｋは単結合、または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキ
    レン基、Ｒ7はピリジル、フェニル、２，３−メチレン
    ジオキシフェニル、または３，４−メチレンジオキシフ
    ェニル基、またはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    基、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基の中から選ばれた
    １または数個の同一または異なった置換基によって置換
    されたフェニル基を表す｝で示される基〕であり、また
    はＲ5およびＲ6は互いに一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ6）ア
    ルキレン、または所望により−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ
    ＝、または−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キル、フェニル、またはジフェニルメチル基を表わす）
    によって中断されるアルキレン基を表わし、または下式 【化１５】 〔式中、Ｒ5は前記と同意義であって、Ｒ9、Ｒ'9および
    Ｒ"9は同一または異なってもよく、それぞれ水素、ハロ
    ゲン原子、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、または（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルコキシ基、ｎおよびｍは同一または異なっ
    てもよく、それぞれ０、１、２または３を表わす〕で示
    される基である、請求項９または１０のいずれか１項記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 １−メチル−３−イソプロピル−２−
    〔４−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
    −β−フェネチル）アミノ〕プロポキシ｝フェニルスル
    ホニル〕インドール、および製薬上許容し得るその塩を
    製造する、請求項９〜１６のいずれか１項記載の方法。
  18. 【請求項１８】 １−メチル−３−イソプロピル−２−
    〔４−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，５−ジメトキシ
    −β−フェネチル）アミノ〕プロポキシ｝フェニルスル
    ホニル〕インドール、および製薬上許容し得るその塩を
    製造する、請求項９〜１６のいずれか１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ２−〔４−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
    （３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ〕プロ
    ポキシ｝フェニルスルホニル〕−５−クロロ−３−イソ
    プロピル−１−メチルインドール、および製薬上許容し
    得るその塩を製造する、請求項９〜１６のいずれか１項
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】 溶媒が（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールまたは
    アミドの水溶液である、請求項７記載の方法。
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