JPH0812670A - 新規なピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＴＸＡ_２拮抗作用および合成阻害作用を有
し、医薬品として有用なピロリジン誘導体を製造するた
めの製造中間体を提供する。 【構成】 ＴＸＡ_２拮抗作用および合成阻害作用を有
し、医薬品として有用な 【化１】 （式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示
し、（Ｒ）を付した炭素原子の配置はＲ配置を示す）で
表されるピロリジン誘導体を簡便にしかも高い光学純度
で収率よく製造することができる、 【化２】 （式中のＡはアルキル基であり、Ｂは置換基を有しても
よいフェニル基、またはナフチル基である）で表される
ピロリジン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品の製造中間体とし
て有用な新規なピロリジン誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はトロンボ
キサンＡ_２（ＴＸＡ_２）拮抗作用およびＴＸＡ_２合成阻
害作用を有し、血栓性疾患、喘息等のアレルギー性疾
患、腎炎、消化性潰瘍、偏頭痛、糖尿病性神経障害、糖
尿病性血管症、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、成人
呼吸窮迫症候群、ショック、肝障害、くも膜下出血後の
脳血管攣縮、高血圧症、動脈硬化症、癌転移、体外循環
における血栓形成、移植における血栓形成、結膜炎等の
予防および／または治療剤として有用な、式

【０００３】

【化６】

【０００４】（式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置は
Ｓ配置を示し、（Ｒ）を付した炭素原子の配置はＲ配置
を示す）で表される（５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−
（３−ピリジルメチル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘ
キセン酸およびその塩の製造中間体として有用な、一般
式

【０００５】

【化７】

【０００６】（式中のＡは炭素数１〜６の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基であり、Ｂは１個以上の置換基
を有してもよいフェニル基、またはナフチル基であり、
（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示す）で表さ
れる（２Ｓ，４Ｓ）−２−アルコキシカルボニル−４−
アリルスルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）
ピロリジン誘導体に関するものである。

【０００７】

【従来の技術】前記式（Ｉ）で表されるピロリジン誘導
体の製造方法としていくつかの製造方法が知られている
が（特開平２−１５２９６０）、使用される製造中間体
の製造が複雑且つ長い工程を要するものであり、しかも
その工程中にアジ化ナトリウムの使用等の危険を伴う工
程があるなど必ずしも満足のいくものではなかった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明はトロンボキサ
ンＡ_２（ＴＸＡ_２）拮抗作用およびＴＸＡ_２合成阻害作
用を有し、医薬品として有用である前記式（Ｉ）で表さ
れるピロリジン誘導体を簡便にしかも高い光学純度のも
のを収率よく製造することができる、有用な製造中間体
を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記式
（Ｉ）で表されるピロリジン誘導体を効率良く製造すべ
く鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（ＩＩ）で表され
る（２Ｓ，４Ｓ）−２−アルコキシカルボニル−４−ア
リルスルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピ
ロリジン誘導体を用いることにより、極めて容易に高収
率で前記式（Ｉ）で表されるピロリジン誘導体を製造す
ることができることを見出し、本発明を成すに至った。

【００１０】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるピ
ロリジン誘導体は、例えば以下のようにして製造するこ
とができる。

【００１１】すなわち、トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル塩酸塩と３−（メタンスルホニル
オキシメチル）ピリジンとを塩基性物質の存在下反応
し、式

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中の（Ｓ）及び（Ｒ）は前記と同じ意
味をもつ）で表されるトランス−４−ヒドロキシ−１−
（３−ピリジルメチル）−Ｌ−プロリンメチルエステル
を製造し、次いで塩基性物質の存在下、メタンスルホニ
ルクロライドを反応し、式

【００１４】

【化９】

【００１５】（式中の（Ｓ）及び（Ｒ）は前記と同じ意
味をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカ
ルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−１−（３−ピ
リジルメチル）ピロリジンを製造し、次いで水酸化ナト
リウムの存在下に加水分解後、分子内閉環反応により前
記式（ＩＶ）で表される化合物の４位の立体配置を選択
的に反転し、式

【００１６】

【化１０】

【００１７】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表される（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチ
ル）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−３−オンを製造する。次いで無水炭酸カリウム
の存在下低級アルコールと反応することにより、一般式

【００１８】

【化１１】

【００１９】（式中のＡおよび（Ｓ）は前記と同じ意味
をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｓ）−２−アルコキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチ
ル）ピロリジン誘導体を製造し、更に塩基性物質の存在
下、

【００２０】

【化１２】

【００２１】（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表
されるアリルスルホニルクロライド誘導体と反応するこ
とにより製造することができる。

【００２２】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アルコキシカルボニル−４−アリ
ルスルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロ
リジン誘導体は、極めて容易に４−クロロフェニルスル
ホンアミドのアルカリ金属塩と置換反応を起こし、一般
式

【００２３】

【化１３】

【００２４】（式中のＡ、（Ｓ）および（Ｒ）は前記と
同じ意味をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｒ）−２−アル
コキシカルボニル−４−（４−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン誘
導体に高収率でしかも立体選択的に変換される。

【００２５】このようにして得られた前記一般式（ＶＩ
ＩＩ）で表されるピロリジン誘導体を、例えば塩化リチ
ウムの存在下水素化ホウ素ナトリウムで還元し、式

【００２６】

【化１４】

【００２７】（式中の（Ｓ）及び（Ｒ）は前記と同じ意
味をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロ
ロフェニルスルホニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル
−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジンに変換後、次
いで例えばジメチルスルホキシド−三酸化硫黄ピリジン
錯体で酸化し、式

【００２８】

【化１５】

【００２９】（式中の（Ｓ）及び（Ｒ）は前記と同じ意
味をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロ
ロフェニルスルホニルアミノ）−２−ホルミル−１−
（３−ピリジルメチル）ピロリジンに変換後、（４−カ
ルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム塩を塩基性
物質の存在下反応することにより前記式（Ｉ）で表され
る（５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸を高収率、
高純度で製造することができる。

【００３０】このように、前記一般式（ＩＩ）で表され
るピロリジン誘導体は、前記式（Ｉ）で表される（５
Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−
２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸の製造中間体とし
て極めて有用な化合物である。

【００３１】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるピ
ロリジン誘導体において、Ｂがフェニル基である場合、
フェニル基上に置換基があってもなくてもよく、置換基
がある場合、置換基の種類、置換位置及び置換基の数に
特に限定されることはない。このような置換基として
は、ニトロ基、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨ
ウ素原子などのハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖状ま
たは枝分かれ状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基、保護された水酸基、ア
ルコキシカルボニル基などをあげることができる。

【００３２】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるピ
ロリジン誘導体において、好ましい化合物としては、
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（４−
ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニルスルホニルオキ
シ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン、（２
Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（２−ニト
ロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリジルメ
チル）ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ
フェニルスルホニルオキシ）−２−メトキシカルボニル
−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン、（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−
２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジルメチル）
ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルフェニ
ルスルホニルオキシ）−２−メトキシカルボニル−１−
（３−ピリジルメチル）ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−
２−メトキシカルボニル−４−（４−メトキシフェニル
スルホニルオキシ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロ
リジン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェ
ニルスルホニルオキシ）−２−メトキシカルボニル−１
−（３−ピリジルメチル）ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）
−４−（２，５−ジクロロフェニルスルホニルオキシ）
−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジルメチ
ル）ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボ
ニル−４−フェニルスルホニルオキシ−１−（３−ピリ
ジルメチル）ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキ
シカルボニル−４−（β−ナフチルスルホニルオキシ）
−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジンをあげること
ができる。

【００３３】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるピ
ロリジン誘導体において、特に好ましい化合物として
は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−
（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−２−メトキ
シカルボニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン
をあげることができる。

【００３４】

【発明の作用効果】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物を製造中間体として用いることにより、トロ
ンボキサンＡ_２（ＴＸＡ_２）拮抗作用およびＴＸＡ_２合
成阻害作用を有し、医薬品として有用な前記式（Ｉ）で
表されるピロリジン誘導体を簡便に、しかも高い光学純
度で収率よく製造することができる。また、本発明の前
記一般式（ＩＩ）で表されるピロリジン誘導体は、短い
工程で簡便に収率よく、さらに危険な試薬を用いること
なく製造することができる。従って、前記一般式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物を製造中間体とする前記式（Ｉ）
で表されるピロリジン誘導体の製造方法は、工業的製造
方法として極めて有用な方法である。

【００３５】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００３６】参考例 １ （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−メチル
スルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロリ
ジン ３−ピリジンメタノール６．３０ｇ（５７．７ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン９．６５ｍｌ（６９．２ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに加え、メタンスルホニル
クロライド６．９４ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチ
ル１０ｍｌの溶液を、冷却下（−１３℃〜０℃）、２０
分間で滴下した。滴下１０分後、氷冷のまま、トランス
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩
１０．０ｇ（５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３０ｍ
ｌ（２１５ｍｍｏｌ）をそれぞれ一度に加え、室温で１
５時間攪拌した。反応溶液に、メタンスルホニルクロラ
イド８．６０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０
ｍｌの溶液を、冷却下（−１３℃〜０℃）、２０分間で
滴下し、そのまま冷却下１時間攪拌した。メシル化終了
後、反応溶液を１規定塩酸５０ｍｌ、３０ｍｌ、３０ｍ
ｌで３回抽出した。水層に炭酸水素ナトリウムを発泡に
注意しながら加えｐＨ７〜８にした後、酢酸エチル５０
ｍｌ、４０ｍｌ、４０ｍｌで３回抽出した。次にその有
機層を２０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下濃縮し（２Ｓ，４Ｒ）−２
−メトキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−
１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン１４．７ｇ（８
５％）を油状物として得た。

【００３７】

【００３８】参考例 ２ （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチル）−２−オ
キサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−
オン （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−メチル
スルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロリ
ジン２４７．０ｇ（０．７８６ｍｏｌ）をアセトニトリ
ル２００ｍｌに溶かし、室温攪拌下２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液４００ｍｌ（０．８０ｍｏｌ）を加え２時間
攪拌した。反応液にトルエンを加えた後、還流液中の水
を脱水管を用い除去しながら、水が確認されなくなるま
で加熱還流した。不溶物をろ過し、さらに不溶物を酢酸
エチルで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧下に溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチル）−２−オ
キサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−
オンを１０５．６ｇ（７０．６％）得た。

【００３９】 融 点： ７８〜８２℃

【００４０】参考例 ３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチル）−２−オ
キサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−
オン１０５．６ｇ（０．５５５ｍｏｌ）をメタノール１
００ｍｌに溶かし、無水炭酸カリウム３．１ｇ（０．０
２２ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。減圧下に溶
媒を留去し、残渣に水２００ｍｌおよび塩化メチレン５
００ｍｌを加え溶解後分液し、さらに水層を塩化メチレ
ン２００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭
で処理した。減圧下に溶媒を留去し（２Ｓ，４Ｓ）−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピ
リジルメチル）ピロリジン１１０．４ｇ（８４％）を油
状物として得た。

【００４１】

【００４２】参考例 ４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−メチル
スルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロリ
ジン３７．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５
０ｍｌに溶かし、室温攪拌下に２規定水酸化ナトリウム
水溶液６４ｍｌ（１２８ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌
した。加水分解終了後、反応液にベンゼン３００ｍｌを
加え還流液中の水を脱水管を用い除去しながら、水が確
認されなくなるまで加熱還流した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣に乾燥メタノール１００ｍｌ、無水炭酸カリウ
ム０．８３ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、飽和食塩水
およびクロロホルムを加え溶解後分液し、さらに水層を
クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジルメ
チル）ピロリジン２２．２ｇ（７８％）を得た。このも
のの機器分析結果は参考例３で得られたものと同一であ
った。

【００４３】実施例 １ （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（４−
ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン３．００
ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン２０ｍｌに
溶かし、トリエチルアミン２．０９ｍｌ（１５．０ｍｍ
ｏｌ）を加え氷冷攪拌下に４−ニトロフェニルスルホニ
ルクロライド３．３３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加た。
室温で４時間攪拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で洗浄した。有機層を１規定塩酸で５回抽出
し、水層を合わせて、塩化メチレンで洗浄後、水層を炭
酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８とし塩化メチレンで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し活性炭処理した後、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−
（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン４．０１ｇ（７５％）を淡
赤色結晶として得た。

【００４４】 融 点： １１７〜１１８℃

【００４５】実施例 ２ （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（４−
ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン１１０．
４ｇ（０．４７ｍｏｌ）をピリジン５００ｍｌに溶か
し、氷冷攪拌下に４−ニトロフェニルスルホニルクロラ
イド１５５．４ｇ（０．７０ｍｏｌ）を加えた。室温で
１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に氷水
を加え結晶を析出させ、更に炭酸水素ナトリウム８８ｇ
（１．０５ｍｏｌ）を加え十分に結晶を析出させた後、
析出結晶をろ取し冷水で洗浄した。得られた結晶を塩化
メチレン１０００ｍｌに溶かし、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し活性炭処理した。減圧下に溶媒を留去
し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−
（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン１７２．３ｇ（８７．４
％）を結晶として得た。このものの機器分析結果は実施
例１で得られたものと同一であった。

【００４６】実施例 ３ （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン ４−ニトロフェニルスルホニルクロライドの代わりに３
−ニトロフェニルスルホニルクロライドを用いて、実施
例１と同様にして上記化合物を油状物として得た。

【００４７】

【００４８】実施例 ４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（２−
ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン ４−ニトロフェニルスルホニルクロライドの代わりに２
−ニトロフェニルスルホニルクロライドを用いて、実施
例１と同様にして上記化合物を油状物として得た。

【００４９】

【００５０】実施例 ５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
オキシ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン３．８９
ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶かし、氷
冷攪拌下に、４−クロロフェニルスルホニルクロライド
５．２１ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時
間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し活性炭処理した。減圧下に溶媒を留去し、
得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
オキシ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン５．３１ｇ（７９％）を結晶とし
て得た。

【００５１】 融 点： ５８〜６１℃

【００５２】実施例 ６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル
オキシ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン ４−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりに４
−ブロモフェニルスルホニルクロライドを用いて、実施
例５と同様にして上記化合物を油状物として得た。

【００５３】

【００５４】実施例 ７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルフェニルスルホニル
オキシ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン ４−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりに４
−メチルフェニルスルホニルクロライドを用いて、実施
例５と同様にして上記化合物を油状物として得た。

【００５５】

【００５６】実施例 ８ （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（４−
メトキシフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリ
ジルメチル）ピロリジン ４−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりに４
−メトキシフェニルスルホニルクロライドを用いて、実
施例５と同様にして上記化合物を油状物として得た。

【００５７】

【００５８】実施例 ９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスル
ホニルオキシ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン ４−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりに
３，４−ジクロロフェニルスルホニルクロライドを用い
て、実施例５と同様にして上記化合物を油状物として得
た。

【００５９】

【００６０】実施例 １０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジクロロフェニルスル
ホニルオキシ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン ４−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりに
２，５−ジクロロフェニルスルホニルクロライドを用い
て、実施例５と同様にして上記化合物を油状物として得
た。

【００６１】

【００６２】実施例 １１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−フェニ
ルスルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロ
リジン ４−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりにフ
ェニルスルホニルクロライドを用いて、実施例５と同様
にして上記化合物を油状物として得た。

【００６３】

【００６４】実施例 １２ （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（β−
ナフチルスルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチ
ル）ピロリジン ４−クロロフェニルスルホニルクロライドの代わりにβ
−ナフチルスルホニルクロライドを用いて、実施例５と
同様にして上記化合物を油状物として得た。

【００６５】

【００６６】参考例 ５ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシカルボニル−４−（４−
ニトロフェニルスルホニルオキシ）−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン１．００ｇ（２．３７ｍｍｏ
ｌ）、４−クロロフェニルスルホンアミドナトリウム塩
１．０２ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホ
キシド５ｍｌに懸濁し、室温で一夜攪拌した。反応液は
反応が進行するに従って均一溶液となった。反応終了
後、反応液に１規定塩酸および酢酸エチルを加え分液し
た後、さらに有機層を１規定塩酸で２回抽出した。水層
を合わせ、酢酸エチルで洗浄後、炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ７〜８とし酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。活性炭処理後、減圧濃縮し０．９１ｇの油状物を得
た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−
２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジルメチル）
ピロリジン０．７７ｇ（７９％）を黄色結晶として得
た。

【００６７】 融 点： １１２〜１１５℃

【００６８】参考例 ６ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
オキシ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン５．３２ｇ（１２．９ｍｍｏ
ｌ）、４−クロロフェニルスルホンアミドナトリウム塩
４．１５ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホ
キシド２０ｍｌに懸濁し、６０℃で６時間攪拌した。反
応終了後、反応液に１規定塩酸および酢酸エチルを加え
分液した後、さらに有機層を１規定塩酸で２回抽出し
た。水層を合わせ、酢酸エチルで洗浄後、炭酸水素ナト
リウムでｐＨ７〜８とし酢酸エチルで３回抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。活性炭処理後、減圧濃縮し、４．１２ｇの油
状物を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジルメ
チル）ピロリジン３．５５ｇ（６７％）を黄色結晶とし
て得た。このものの機器分析結果は参考例５で得られた
ものと同一であった。

【００６９】参考例 ７ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−ヒドロキシメチル−１−（３−ピリジル
メチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン１．６４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液に、塩化リチウム５１０ｍｇ
（１２．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム４５５
ｍｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下でエタノー
ル２０ｍｌを加えた。反応液を徐々に室温に戻しなが
ら、一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸３０ｍｌを加え
１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、１規定塩酸で２回抽出した後、水層を合わ
せて酢酸エチルで１回洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエタノ
ールを加えて溶かし、活性炭約０．３ｇを加えて、浴温
５０℃で１０分間攪拌した。活性炭をろ去後、ろ液を濃
縮した。残留物を少量のエタノールに溶かした後、水を
加えて種結晶を接種し一晩放置した。析出した結晶をろ
取、乾燥し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−１−
（３−ピリジルメチル）ピロリジン１．３３ｇ（８７
％）を得た。

【００７０】 融 点： １２６．５〜１２７℃

【００７１】参考例 ８ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−ホルミル−１−（３−ピリジルメチル）
ピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−ヒドロキシメチル−１−（３−ピリジル
メチル）ピロリジン３．３０４ｇ（８．６５ｍｍｏｌ）
を乾燥塩化メチレン３０ｍｌおよび乾燥ジメチルスルホ
キシド６．０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン３．６１
ｍｌ（２５．９ｍｍｏｌ）を加え氷冷攪拌下に三酸化硫
黄ピリジン錯体４．１３ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で３０分間反応した後塩化メチレンを加え、１
規定塩酸で抽出した。水層を塩化メチレンで洗浄後、炭
酸水素ナトリウムでｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−４
−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−ホル
ミル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン２．９５
５ｇ（９０％）をアモルファスとして得た。

【００７２】

【００７３】参考例 ９ （５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸 （４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド２．１８ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）とｔ−ブトキシ
カリウム１．５０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン１５ｍｌに懸濁し、４５℃で３０分間攪拌
した後、氷冷下２〜５℃で（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−
クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−ホルミル−１
−（３−ピリジルメチル）ピロリジン９１９ｍｇ（２．
４２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を
加え、その後室温で２時間反応させた。反応液に塩化メ
チレン３０ｍｌを加え１規定塩酸３０ｍｌ、２０ｍｌ、
２０ｍｌで抽出し、水層を合わせ塩化メチレン２０ｍｌ
で洗った後、５規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５と
し、酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
（５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸９３３ｍｇ
（８３％）を油状物として得た。

【００７４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小田 優子 長野県南安曇郡三郷村大字明盛2027−11 メゾンみさとＮＡＯＮＡＯ１号館203号

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＡは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状の
   アルキル基であり、Ｂは１個以上の置換基を有してもよ
   いフェニル基、またはナフチル基であり、（Ｓ）を付し
   た炭素原子の配置はＳ配置を示す）で表されるピロリジ
   ン誘導体。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＡは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状の
   アルキル基であり、Ｒ^１はニトロ基，ハロゲン原子，炭
   素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基，
   炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基で
   あり、ｎは０〜２の整数であり、（Ｓ）を付した炭素原
   子の配置はＳ配置を示す）で表される請求項１記載のピ
   ロリジン誘導体。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＡは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状の
   アルキル基であり、Ｒ^２はニトロ基または塩素原子であ
   り、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示す）で
   表される請求項２記載のピロリジン誘導体。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＡは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状の
   アルキル基であり、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ
   配置を示す）で表される請求項３記載のピロリジン誘導
   体。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のＡは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状の
   アルキル基であり、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ
   配置を示す）で表される請求項３記載のピロリジン誘導
   体。