JPH0656800A - 高純度１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製造方法 - Google Patents
高純度１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製造方法Info
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- JPH0656800A JPH0656800A JP4135665A JP13566592A JPH0656800A JP H0656800 A JPH0656800 A JP H0656800A JP 4135665 A JP4135665 A JP 4135665A JP 13566592 A JP13566592 A JP 13566592A JP H0656800 A JPH0656800 A JP H0656800A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【目的】高純度かつ医薬的用途に適した品質の、次の式
(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ
-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン 【化１】 の製造方法、および不純物を含む式(Ｉ)の化合物の精製
方法を提供する。 【構成】2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメトキシベン
ゾフェノンとヒドラジン水化物との反応を、１５〜８５
℃で、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で、酸素の非
存在下で、場合によっては水の存在下で行ない、粗生成
物を、１〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコールから
再結晶させる。不純物を含む式(Ｉ)の化合物は、適切な
溶媒に溶かし、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩また
はアルカリアルコラートで処理し、式(Ｉ)の化合物を当
該溶液から分離し、場合によっては、１〜５個の炭素原
子を含む脂肪族アルコールで再結晶させる。
(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ
-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン 【化１】 の製造方法、および不純物を含む式(Ｉ)の化合物の精製
方法を提供する。 【構成】2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメトキシベン
ゾフェノンとヒドラジン水化物との反応を、１５〜８５
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再結晶させる。不純物を含む式(Ｉ)の化合物は、適切な
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はアルカリアルコラートで処理し、式(Ｉ)の化合物を当
該溶液から分離し、場合によっては、１〜５個の炭素原
子を含む脂肪族アルコールで再結晶させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、次の式(Ｉ)
【化５】 で示される、高純度かつ医薬的用途に適した品質の1-(3
-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-
ベンゾジアゼピンの製造方法に関する。
-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-
ベンゾジアゼピンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１-(クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジ
メトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、高圧液体クロ
マトグラフィー試験で、その全不純物の含有量が、質量
で０.３％以下の場合には、高純度であると考えられ
る。5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体は、一般に、優れ
た中枢神経活性、例えば抗躁、抗鬱および麻酔効果を有
する。前臨床および臨床試験によれば、これら誘導体の
ひとつ、1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキ
シ Ａ4813-62-ＰＴ-ｔｍ 誘導体は、候補医薬と考えら
れている(ハンガリー国特許第179,018号および同第191,
702号明細書)。
メトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、高圧液体クロ
マトグラフィー試験で、その全不純物の含有量が、質量
で０.３％以下の場合には、高純度であると考えられ
る。5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体は、一般に、優れ
た中枢神経活性、例えば抗躁、抗鬱および麻酔効果を有
する。前臨床および臨床試験によれば、これら誘導体の
ひとつ、1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキ
シ Ａ4813-62-ＰＴ-ｔｍ 誘導体は、候補医薬と考えら
れている(ハンガリー国特許第179,018号および同第191,
702号明細書)。
【０００３】5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの製造について
は、いくつかの方法が知られている。それらのうち、ハ
ンガリー国特許第191,702明細書に開示された方法は、
高収量又は工業スケールにおける実現可能性という観点
から、最も好ましいものと考えられる。この方法によれ
ば、式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメ
トキシ−5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、 次の式(II)
は、いくつかの方法が知られている。それらのうち、ハ
ンガリー国特許第191,702明細書に開示された方法は、
高収量又は工業スケールにおける実現可能性という観点
から、最も好ましいものと考えられる。この方法によれ
ば、式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメ
トキシ−5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、 次の式(II)
【化６】 で示される2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメトキシベ
ンゾフェノン(以下式(II)のジケトン)を、ジケトン１モ
ルにつき３〜７モルのヒドラジン水化物で、−２０℃〜
＋１１０℃の温度で反応させることにより製造される。
反応時間は温度に依存し、１〜１６８時間の間である。
反応混合物から分離された粗生成物の収量は、８０〜８
５％であり、粗生成物のイソプロパノールからの再結晶
効率は、およそ９０％である。
ンゾフェノン(以下式(II)のジケトン)を、ジケトン１モ
ルにつき３〜７モルのヒドラジン水化物で、−２０℃〜
＋１１０℃の温度で反応させることにより製造される。
反応時間は温度に依存し、１〜１６８時間の間である。
反応混合物から分離された粗生成物の収量は、８０〜８
５％であり、粗生成物のイソプロパノールからの再結晶
効率は、およそ９０％である。
【０００４】我々の研究によれば、このようにして得ら
れた式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメ
トキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、三つの典型的な
不純物を含んでいた。準定量的な薄層クロマトグラフィ
ー試験(吸着剤：シリカゲルＨＦ254 溶離液：ベンゼン
および酢酸エチル２：８の混合液 紫外線で測定)によ
れば、その全量はおよそ１％であった。不純物を調製用
クロマトグラフィーで分離し、分光法(ＩＲ，ＮＭＲ，
ＭＳ)で同定した。
れた式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメ
トキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、三つの典型的な
不純物を含んでいた。準定量的な薄層クロマトグラフィ
ー試験(吸着剤：シリカゲルＨＦ254 溶離液：ベンゼン
および酢酸エチル２：８の混合液 紫外線で測定)によ
れば、その全量はおよそ１％であった。不純物を調製用
クロマトグラフィーで分離し、分光法(ＩＲ，ＮＭＲ，
ＭＳ)で同定した。
【０００５】この不純物は、次の物質である事が判明し
た。 １．式(III)の1-(クロロフェニル)-4-メチル-5-ヒドロ
キシ-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン。 融
点：１８１〜１８４℃ (イソプロパノールから) ２．式(IV)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-8-メトキ
シ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン。 融点：１２８〜１２９
℃ (イソプロパノールから) ３．式(Ｖ)の1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-6,7-ジメ
トキシイソキノリン。融点：１６３〜１６５℃ (無水エ
タノールから) 高圧液体クロマトグラフィー試験によれば、式(Ｉ)の再
結晶1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5
Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、 次の式(IV)
た。 １．式(III)の1-(クロロフェニル)-4-メチル-5-ヒドロ
キシ-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン。 融
点：１８１〜１８４℃ (イソプロパノールから) ２．式(IV)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-8-メトキ
シ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン。 融点：１２８〜１２９
℃ (イソプロパノールから) ３．式(Ｖ)の1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-6,7-ジメ
トキシイソキノリン。融点：１６３〜１６５℃ (無水エ
タノールから) 高圧液体クロマトグラフィー試験によれば、式(Ｉ)の再
結晶1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5
Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンは、 次の式(IV)
【化７】 の8-モノメトキシ誘導体、および次の式(Ｖ)
【化８】 のイソキノリン誘導体を各々質量で通常０.１〜０.３％
含んでいた。次の式(III)
含んでいた。次の式(III)
【化９】 で示される5-ヒドロキシベンゾジアゼピンは、ハンガリ
ー国特許第191,702号明細書に記載された方法に従って
得られた粗生成物には、質量で通常０.５〜１.０％検出
されるが、特定の場合には、同一の出発物質および明ら
かに同一の反応条件を用いても、その総量は、驚くべき
ことに、質量で２〜３％にも達することがある。
ー国特許第191,702号明細書に記載された方法に従って
得られた粗生成物には、質量で通常０.５〜１.０％検出
されるが、特定の場合には、同一の出発物質および明ら
かに同一の反応条件を用いても、その総量は、驚くべき
ことに、質量で２〜３％にも達することがある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】そのように多量の不純
物を含む粗生成物は、通常の再結晶によっては精製する
ことができない。我々の実験では、多数の溶媒及び溶媒
混合物(例えば、１〜３個の炭素原子を含むアルコー
ル、酢酸エステル、脂肪族ケトン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、これらの混合物、並びにジメチルホルム
アミド、塩素化炭化水素、水および酢酸で構成されたこ
れらの溶媒の混合物)について試みた。これらの実験に
よれば、 式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼピン不純
物は、実際には、式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メ
チル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンと共に
分離された。
物を含む粗生成物は、通常の再結晶によっては精製する
ことができない。我々の実験では、多数の溶媒及び溶媒
混合物(例えば、１〜３個の炭素原子を含むアルコー
ル、酢酸エステル、脂肪族ケトン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、これらの混合物、並びにジメチルホルム
アミド、塩素化炭化水素、水および酢酸で構成されたこ
れらの溶媒の混合物)について試みた。これらの実験に
よれば、 式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼピン不純
物は、実際には、式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メ
チル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンと共に
分離された。
【０００７】式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼピン
を質量で２％含む生成物を、生成物の質量に対して、３
０倍容量の酢酸エチルで分別結晶化および再結晶により
精製するとき、式(III)の5-ヒドロキシベンゾヂアゼピ
ン誘導体を質量で３％含む収量が５２.４％の第一回目
の分別結晶が、そして当該誘導体を質量で０.６％含む
収量が４０.６％の第二回目の分別結晶が得られた。5-
ヒドロキシベンゾジアゼピンの含有量を質量で少なくと
も０.５％以下にするために、第二回目の分別結晶を、
再び分別結晶に供した。この工程では、しかしながら、
容認し難い程の多量の物質の損失があった。
を質量で２％含む生成物を、生成物の質量に対して、３
０倍容量の酢酸エチルで分別結晶化および再結晶により
精製するとき、式(III)の5-ヒドロキシベンゾヂアゼピ
ン誘導体を質量で３％含む収量が５２.４％の第一回目
の分別結晶が、そして当該誘導体を質量で０.６％含む
収量が４０.６％の第二回目の分別結晶が得られた。5-
ヒドロキシベンゾジアゼピンの含有量を質量で少なくと
も０.５％以下にするために、第二回目の分別結晶を、
再び分別結晶に供した。この工程では、しかしながら、
容認し難い程の多量の物質の損失があった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、高純度
で医薬的用途に適した品質の1-(3-クロロフェニル)-4-
メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンを、
簡単で効果的に製造する方法を提供することである。
で医薬的用途に適した品質の1-(3-クロロフェニル)-4-
メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンを、
簡単で効果的に製造する方法を提供することである。
【０００９】上記の要請に合致する二つの方法が見つけ
られた。 ａ)その一つの方法は、工程中における式(III)〜(Ｖ)の
不純物の生成を避け、または著しく減少させることによ
り、式(II)のジケトンおよびヒドラジン水化物から出発
する方法をうまく改良するものである。 ｂ)他の一つは、式(II)のジケトンから出発する高純度
生成物製造工程の実施における欠陥のため、または出発
材料のジケトンの偶発的な不純物混入のために、不純物
を含有する式(Ｉ)の化合物を効果的に精製するものであ
る。
られた。 ａ)その一つの方法は、工程中における式(III)〜(Ｖ)の
不純物の生成を避け、または著しく減少させることによ
り、式(II)のジケトンおよびヒドラジン水化物から出発
する方法をうまく改良するものである。 ｂ)他の一つは、式(II)のジケトンから出発する高純度
生成物製造工程の実施における欠陥のため、または出発
材料のジケトンの偶発的な不純物混入のために、不純物
を含有する式(Ｉ)の化合物を効果的に精製するものであ
る。
【００１０】本発明の方法ａ)は、式(II)のジケトンと
ヒドラジン水化物との反応が大気酸素の非存在下で行わ
れる場合は、実際には、反応物中に5-ヒドロキシ-ベン
ゾジアゼピンは生成されないという驚くべき発見に基づ
いている。 ヒドラジン水化物が反応混合物に過剰に存在
しても、(それは強力な抑制物質ではあるけれども)、式
(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼピンの生成につなが
る酸化副反応を防ぐことができないにも拘わらず、大気
酸素の非存在下においては、この化合物の生成が完全に
妨げられるということは、以前には全く知られていなか
った。更に、適切な反応条件を選択することによって、
例えば温度や溶媒等、式(IV)および(Ｖ)の不純物の生成
もまた防ぐことができるということが見いだされた。
ヒドラジン水化物との反応が大気酸素の非存在下で行わ
れる場合は、実際には、反応物中に5-ヒドロキシ-ベン
ゾジアゼピンは生成されないという驚くべき発見に基づ
いている。 ヒドラジン水化物が反応混合物に過剰に存在
しても、(それは強力な抑制物質ではあるけれども)、式
(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼピンの生成につなが
る酸化副反応を防ぐことができないにも拘わらず、大気
酸素の非存在下においては、この化合物の生成が完全に
妨げられるということは、以前には全く知られていなか
った。更に、適切な反応条件を選択することによって、
例えば温度や溶媒等、式(IV)および(Ｖ)の不純物の生成
もまた防ぐことができるということが見いだされた。
【００１１】このように、本発明の一局面に従えば、式
(II)の2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメトキシベンゾ
フェノンの１モルとヒドラジン水化物の３〜７モルと
を、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で、１５℃〜８
５℃の間の温度で反応させ、引き続いて、粗生成物を１
〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコールで再結晶させ
る方法であって、2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメト
キシ-ベンゾフェノンとヒドラジン水化物との反応を大
気酸素の非存在下で、又は場合によっては水の存在下で
行うことを特徴とする、高純度で医薬的用途に適した式
(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ
-5Ｈ-2,3ベンゾジアゼピンの製造方法が提供される。
(II)の2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメトキシベンゾ
フェノンの１モルとヒドラジン水化物の３〜７モルと
を、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で、１５℃〜８
５℃の間の温度で反応させ、引き続いて、粗生成物を１
〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコールで再結晶させ
る方法であって、2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメト
キシ-ベンゾフェノンとヒドラジン水化物との反応を大
気酸素の非存在下で、又は場合によっては水の存在下で
行うことを特徴とする、高純度で医薬的用途に適した式
(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ
-5Ｈ-2,3ベンゾジアゼピンの製造方法が提供される。
【００１２】出発物質の2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-
ジメトキシ-ベンゾフェノンは、ハンガリー国特許第19
4,529号明細書に記載されたようにして調製することが
できる。
ジメトキシ-ベンゾフェノンは、ハンガリー国特許第19
4,529号明細書に記載されたようにして調製することが
できる。
【００１３】溶媒として、１〜５個の炭素原子を含む一
価または多価脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、塩素化炭化水素、過酸化物
を含まないジオキサン、テトラヒドロフラン、これらの
混合物、また水と混和性を有する溶媒の場合には、これ
ら溶媒と水との混合物を用いることができる。使用の前
に単に沸騰させることにより、溶媒から酸素を分離させ
ることが好ましい。しかしこれは、必ずしも必要ではな
い。反応容器からの酸素分離は、公知の方法、例えば不
活性ガスで装置の空気を排出するか、または押し流す事
によって行うことができる。この目的のためには、好ま
しくは窒素または希ガスを用いる事ができる。
価または多価脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、塩素化炭化水素、過酸化物
を含まないジオキサン、テトラヒドロフラン、これらの
混合物、また水と混和性を有する溶媒の場合には、これ
ら溶媒と水との混合物を用いることができる。使用の前
に単に沸騰させることにより、溶媒から酸素を分離させ
ることが好ましい。しかしこれは、必ずしも必要ではな
い。反応容器からの酸素分離は、公知の方法、例えば不
活性ガスで装置の空気を排出するか、または押し流す事
によって行うことができる。この目的のためには、好ま
しくは窒素または希ガスを用いる事ができる。
【００１４】本発明の方法の好ましい実施例によれば、
式(II)のジケトンは、場合によっては水を含有する、１
〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコールに懸濁され、
容器は、窒素またはアルゴンで酸素分離され、９８〜１
００％のヒドラジン水化物を、攪拌しながら上記懸濁液
に添加する。ついで、不活性ガスが周囲を取り巻く状態
を維持し、混合物を２５℃〜７０℃の間の温度で反応さ
せる。反応時間は、両極端の温度の場合を考慮して、そ
れぞれ、およそ７８時間および３時間である。反応混合
物を、場合によっては蒸留水で希釈し、過剰のヒドラジ
ン水化物を、酢酸で中和する。冷却により析出した結晶
体生成物を濾過し、アルコール水で洗浄し、乾燥させ
る。粗生成物の収量は、８５〜９０％である。粗生成物
は、(その質量に対して)１０〜１２倍容のエタノールま
たはイソプロパノールで再結晶させる。溶液は、場合に
よっては、木炭で処理する。
式(II)のジケトンは、場合によっては水を含有する、１
〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコールに懸濁され、
容器は、窒素またはアルゴンで酸素分離され、９８〜１
００％のヒドラジン水化物を、攪拌しながら上記懸濁液
に添加する。ついで、不活性ガスが周囲を取り巻く状態
を維持し、混合物を２５℃〜７０℃の間の温度で反応さ
せる。反応時間は、両極端の温度の場合を考慮して、そ
れぞれ、およそ７８時間および３時間である。反応混合
物を、場合によっては蒸留水で希釈し、過剰のヒドラジ
ン水化物を、酢酸で中和する。冷却により析出した結晶
体生成物を濾過し、アルコール水で洗浄し、乾燥させ
る。粗生成物の収量は、８５〜９０％である。粗生成物
は、(その質量に対して)１０〜１２倍容のエタノールま
たはイソプロパノールで再結晶させる。溶液は、場合に
よっては、木炭で処理する。
【００１５】方法ｂ)は、式(III)の5-ヒドロキシベンゾ
ジアゼピンのヒドロキシ原子団(こと原子団は、芳香環
(an aromatic ring)に結合していない)を、ある条件の
下では、フェノールの特性(phenolic character)を有す
るという驚くべき発見に基づいている。本発明の方法に
よれば、これは、式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼ
ピンを不純物として含む式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)
-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン
を、適切な溶媒に溶かし、アルカリ水酸化物、アルカリ
炭酸塩またはアルカリアルコラートで処理し、それか
ら、式(Ｉ)の化合物が当該溶液から結晶化する場合は、
この後者の化合物を、高純度、高収量で分離し、一方式
(III)の化合物の対応するアルカリ誘導体は、そのより
高い溶解性のために、溶解したままであるということを
意味する。本方法による再結晶は、式(Ｖ)のイソキノリ
ンを不純物として含む、求められている式(Ｉ)の化合物
の精製にも又効果的な方法である。
ジアゼピンのヒドロキシ原子団(こと原子団は、芳香環
(an aromatic ring)に結合していない)を、ある条件の
下では、フェノールの特性(phenolic character)を有す
るという驚くべき発見に基づいている。本発明の方法に
よれば、これは、式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼ
ピンを不純物として含む式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)
-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン
を、適切な溶媒に溶かし、アルカリ水酸化物、アルカリ
炭酸塩またはアルカリアルコラートで処理し、それか
ら、式(Ｉ)の化合物が当該溶液から結晶化する場合は、
この後者の化合物を、高純度、高収量で分離し、一方式
(III)の化合物の対応するアルカリ誘導体は、そのより
高い溶解性のために、溶解したままであるということを
意味する。本方法による再結晶は、式(Ｖ)のイソキノリ
ンを不純物として含む、求められている式(Ｉ)の化合物
の精製にも又効果的な方法である。
【００１６】本発明の別の局面によれば、次に述べるよ
うに、不純物を含む式(Ｉ)の化合物を適切な溶媒に溶か
し、それをアルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩またはアル
カリアルコラートで、 好ましくは当該溶媒の沸点で処理
し、溶液から式(Ｉ)の化合物を結晶化させ、そして場合
によっては、１〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコー
ルからそれを再結晶することを特徴とする、式(Ｖ)また
は特に式(III)の不純物を含む式(Ｉ)の1-(3-クロロフェ
ニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼ
ピンの精製のための方法が提供される。当該反応には、
少なくとも0.005モル／ｌ溶液が下記溶媒で下記アルカ
リ化合物から調製されるならば、式(Ｉ)のベンゾジアゼ
ピンの再結晶に適しており、そして使用されるアルカリ
水酸化物、アルカリ炭酸塩またはアルカリアルコラート
に対して不活性な溶媒または溶媒混合物は、いずれも用
いることができる。溶媒として、１〜５個の炭素原子を
含む直鎖または分枝の一価または多価脂肪族アルコール
またはその混合物を使用する事が好ましい。溶媒が無水
であることは必要ではないが、水分含有量が高まれば、
精製方法の効率は低下する(再結晶に１０％の水を含む
溶媒を用いても、著しい品質改良が達成される)。
うに、不純物を含む式(Ｉ)の化合物を適切な溶媒に溶か
し、それをアルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩またはアル
カリアルコラートで、 好ましくは当該溶媒の沸点で処理
し、溶液から式(Ｉ)の化合物を結晶化させ、そして場合
によっては、１〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコー
ルからそれを再結晶することを特徴とする、式(Ｖ)また
は特に式(III)の不純物を含む式(Ｉ)の1-(3-クロロフェ
ニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼ
ピンの精製のための方法が提供される。当該反応には、
少なくとも0.005モル／ｌ溶液が下記溶媒で下記アルカ
リ化合物から調製されるならば、式(Ｉ)のベンゾジアゼ
ピンの再結晶に適しており、そして使用されるアルカリ
水酸化物、アルカリ炭酸塩またはアルカリアルコラート
に対して不活性な溶媒または溶媒混合物は、いずれも用
いることができる。溶媒として、１〜５個の炭素原子を
含む直鎖または分枝の一価または多価脂肪族アルコール
またはその混合物を使用する事が好ましい。溶媒が無水
であることは必要ではないが、水分含有量が高まれば、
精製方法の効率は低下する(再結晶に１０％の水を含む
溶媒を用いても、著しい品質改良が達成される)。
【００１７】アルカリ水酸化物またはアルカリ炭酸塩と
しては、容易に利用できるナトリウムまたはカリウム化
合物を用いることができる。アルカリアルコラートとし
て、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコー
ルから調製したナトリウムまたはカリウムアルコラート
を用いるのが好ましい。それらは市販のものでも、また
適切なアルコールとアルカリ金属とからその場で調製し
てもよい。反応に用いられるアルカリ化合物量の上限
は、用いられる溶媒における当該化合物の溶解度によっ
て制限されるが、少なくとも、アルカリ化合物の１モル
が、式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼピン不純物の1
モルに対して使用できる(３５モル以上のアルカリ化合
物を使用する事は、必ずしも優れているとは限らな
い)。
しては、容易に利用できるナトリウムまたはカリウム化
合物を用いることができる。アルカリアルコラートとし
て、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコー
ルから調製したナトリウムまたはカリウムアルコラート
を用いるのが好ましい。それらは市販のものでも、また
適切なアルコールとアルカリ金属とからその場で調製し
てもよい。反応に用いられるアルカリ化合物量の上限
は、用いられる溶媒における当該化合物の溶解度によっ
て制限されるが、少なくとも、アルカリ化合物の１モル
が、式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼピン不純物の1
モルに対して使用できる(３５モル以上のアルカリ化合
物を使用する事は、必ずしも優れているとは限らな
い)。
【００１８】本発明の精製方法の好ましい具体例に従え
ば、5-ヒドロキシベンゾジアゼピンの１モルに対して５
〜３０モルのアルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩または
アルカリアルコラートを、5-ヒドロキシベンゾジアゼピ
ンが質量で１〜３％含まれている式(Ｉ)の化合物の質量
に対して、１２倍容量のイソプロパノールまたは１８倍
容量の第三ブタノールに加える。このようにして得られ
た溶液を、沸騰するまで加熱し、精製するべき式(Ｉ)の
粗ベンゾジアゼピンを、この溶液に溶解させる。このよ
うにして得られた溶液から、式(Ｉ)の化合物が、冷却に
よって結晶化される。生成物を濾過し、引き続いて、イ
ソプロパノールまたは第三ブタノールで洗浄し、蒸留水
で中性となるまで洗浄し、乾燥する。かくして、当該物
質の不純物含有量はおよそ１桁減少し、またこの方法に
よる収率は、８８〜９５％に達する。医薬的な用途のた
めには、生成物を、好ましくはもう一度、１２倍容量の
イソプロパノール、またはより好ましくはエタノールで
再結晶させる。この再結晶は、９４〜９７％の収量で達
成できる。ＨＰＬＣ試験によれば、このようにして得ら
れた生成物は、０.３％以下の不純物、通常式(III)の5-
ヒドロキシベンゾジアゼピンおよび式(IV)の8-モノメト
キシ誘導体を含んでいる。
ば、5-ヒドロキシベンゾジアゼピンの１モルに対して５
〜３０モルのアルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩または
アルカリアルコラートを、5-ヒドロキシベンゾジアゼピ
ンが質量で１〜３％含まれている式(Ｉ)の化合物の質量
に対して、１２倍容量のイソプロパノールまたは１８倍
容量の第三ブタノールに加える。このようにして得られ
た溶液を、沸騰するまで加熱し、精製するべき式(Ｉ)の
粗ベンゾジアゼピンを、この溶液に溶解させる。このよ
うにして得られた溶液から、式(Ｉ)の化合物が、冷却に
よって結晶化される。生成物を濾過し、引き続いて、イ
ソプロパノールまたは第三ブタノールで洗浄し、蒸留水
で中性となるまで洗浄し、乾燥する。かくして、当該物
質の不純物含有量はおよそ１桁減少し、またこの方法に
よる収率は、８８〜９５％に達する。医薬的な用途のた
めには、生成物を、好ましくはもう一度、１２倍容量の
イソプロパノール、またはより好ましくはエタノールで
再結晶させる。この再結晶は、９４〜９７％の収量で達
成できる。ＨＰＬＣ試験によれば、このようにして得ら
れた生成物は、０.３％以下の不純物、通常式(III)の5-
ヒドロキシベンゾジアゼピンおよび式(IV)の8-モノメト
キシ誘導体を含んでいる。
【００１９】本発明の方法は、不純物の含有が０.３％
以下である1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメト
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの製造を可能にさせる
ものである。 この結果は、簡単な方策、すなわち大気酸
素の非存在下で反応を行うこと、および適切な温度を選
択することによって達成される。この方法は、生成物の
品質を著しく高める一方、既知の方法と比較して、その
収量における損失をもたらさない。この方法は、安定し
た高水準収量を可能にさえするものである。本発明の方
法は、不純物、特に式(III)の5-ヒドロキシベンゾジア
ゼピンを含む1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメ
トキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの簡便で効果的な精
製方法を提供するものである。
以下である1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメト
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの製造を可能にさせる
ものである。 この結果は、簡単な方策、すなわち大気酸
素の非存在下で反応を行うこと、および適切な温度を選
択することによって達成される。この方法は、生成物の
品質を著しく高める一方、既知の方法と比較して、その
収量における損失をもたらさない。この方法は、安定し
た高水準収量を可能にさえするものである。本発明の方
法は、不純物、特に式(III)の5-ヒドロキシベンゾジア
ゼピンを含む1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメ
トキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの簡便で効果的な精
製方法を提供するものである。
【００２０】本発明による製造方法並びに精製方法は、
工業規模においても経済的実現性を有し、また、この方
法で製造、または精製された生成物は、９９.７〜１０
０.０％の純度であるので、医薬的用途に適している。
工業規模においても経済的実現性を有し、また、この方
法で製造、または精製された生成物は、９９.７〜１０
０.０％の純度であるので、医薬的用途に適している。
【００２１】このようにして得られた生成物は、好まし
くは、粒子の平均サイズを２５μｍ以下とするための微
粒子化(micronization)の後、医薬的組成物に直接変換
することができる。
くは、粒子の平均サイズを２５μｍ以下とするための微
粒子化(micronization)の後、医薬的組成物に直接変換
することができる。
【００２２】
【実施例】次に、本発明の方法を、実施例をあげて更に
詳述する。ただし本発明の範囲は、これら実施例に限定
されるものではない。
詳述する。ただし本発明の範囲は、これら実施例に限定
されるものではない。
【００２３】実施例１ 1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-
2,3-ベンゾジアゼピン ２０.０ｇ(０.０６０モル)の2-アセトニル-3'-クロロ-
4,5-ジメトキシベンゾフェノンを、７０mlのイソプロパ
ノールに添加し、窒素の通気によって、フラスコの空気
を排除した。それから、９８〜１００％のヒドラジン水
化物の１８.０mlを、ゆっくりと攪拌しながら、１〜２
分以内に添加した。そして、窒素が周囲を取り巻いてい
る状態が容器内に維持されている間に、反応混合物を、
２８〜３２℃で７８時間攪拌した。２０℃に冷却し、７
０mlの蒸留水で希釈し、それから、１７.１mlの氷酢酸
を添加した。結晶生成物が、赤橙色の溶液から１〜２分
以内に析出した。この結晶懸濁液を、０〜５℃で４時間
攪拌し、濾過し、イソプロパノールと水の１：１の混合
物で洗浄し、４０℃で乾燥させた。このようにして、１
７.８５ｇの粗生成物が得られた。融点：１６８.５〜１
７０℃。粗生成物を、２１４mlの沸騰イソプロパノール
に溶かし、この溶液を、木炭で処理し、攪拌下で０〜５
℃に冷却した。分離した生成物を濾過し、０〜５℃のイ
ソプロパノールで洗浄し、そして４０℃で乾燥させた。
こうして、白色結晶の形で、所望の化合物が、１６.１
ｇ(式(II)のジケトンに対して８０.２％)得られた。こ
れは、ＨＰＬＣ試験では検出可能量の不純物を含んでい
なかった。この生成物は、このままの形状でも、または
所望の場合には、平均粒子サイズが２５μm以下となる
よう微粒子化しても、医薬的用途に適している。融点：
１６８〜１６９℃。
2,3-ベンゾジアゼピン ２０.０ｇ(０.０６０モル)の2-アセトニル-3'-クロロ-
4,5-ジメトキシベンゾフェノンを、７０mlのイソプロパ
ノールに添加し、窒素の通気によって、フラスコの空気
を排除した。それから、９８〜１００％のヒドラジン水
化物の１８.０mlを、ゆっくりと攪拌しながら、１〜２
分以内に添加した。そして、窒素が周囲を取り巻いてい
る状態が容器内に維持されている間に、反応混合物を、
２８〜３２℃で７８時間攪拌した。２０℃に冷却し、７
０mlの蒸留水で希釈し、それから、１７.１mlの氷酢酸
を添加した。結晶生成物が、赤橙色の溶液から１〜２分
以内に析出した。この結晶懸濁液を、０〜５℃で４時間
攪拌し、濾過し、イソプロパノールと水の１：１の混合
物で洗浄し、４０℃で乾燥させた。このようにして、１
７.８５ｇの粗生成物が得られた。融点：１６８.５〜１
７０℃。粗生成物を、２１４mlの沸騰イソプロパノール
に溶かし、この溶液を、木炭で処理し、攪拌下で０〜５
℃に冷却した。分離した生成物を濾過し、０〜５℃のイ
ソプロパノールで洗浄し、そして４０℃で乾燥させた。
こうして、白色結晶の形で、所望の化合物が、１６.１
ｇ(式(II)のジケトンに対して８０.２％)得られた。こ
れは、ＨＰＬＣ試験では検出可能量の不純物を含んでい
なかった。この生成物は、このままの形状でも、または
所望の場合には、平均粒子サイズが２５μm以下となる
よう微粒子化しても、医薬的用途に適している。融点：
１６８〜１６９℃。
【００２４】実施例２ 1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-
2,3-ベンゾジアゼピン ２０.０ｇ(０.０６０モル)の2-アセトニル-3'-クロロ-
4,5-ジメトキシベンゾフェノン(II)を、 メタノールと水
の９：１混合液の１００mlに何度かに分けて(portionwi
seに)添加し、空気を、アルゴンの通気によって、フラス
コから排除した。 それから、９８〜１００％ヒドラジン
水化物の１７.６mlを、ゆっくりと攪拌しつつ、１〜２
分以内で添加した。アルゴンが周囲を取り巻いている状
態が容器内に維持している間に、反応混合物を３時間、
煮沸(６８℃)した。２０℃に冷却し、１６.５mlの氷酢
酸が添加した。このようにして得られた結晶懸濁液を８
０mlの蒸留水で希釈し、０〜５℃で４時間攪拌した。析
出した生成物を濾過し、メタノールと蒸留水の１：１混
合液で洗浄し、４０℃で乾燥させた。このようにして１
８.０ｇの粗生成物が得られた。融点：１６６〜１６９
℃。この粗生成物を、２１６mlの煮沸無水エタノールに
溶かし、その溶液を、木炭で処理し、０〜５℃のエタノ
ールで洗浄し、４０℃で乾燥した。このようにして、所
望の化合物が１５.４ｇ(式(II)のジケトンに対して、質
量で７８.１％)得られた。これは、ＨＰＬＣ試験によれ
ば、不純物を一切含んでいなかった。融点：１６８〜１
６９℃。
2,3-ベンゾジアゼピン ２０.０ｇ(０.０６０モル)の2-アセトニル-3'-クロロ-
4,5-ジメトキシベンゾフェノン(II)を、 メタノールと水
の９：１混合液の１００mlに何度かに分けて(portionwi
seに)添加し、空気を、アルゴンの通気によって、フラス
コから排除した。 それから、９８〜１００％ヒドラジン
水化物の１７.６mlを、ゆっくりと攪拌しつつ、１〜２
分以内で添加した。アルゴンが周囲を取り巻いている状
態が容器内に維持している間に、反応混合物を３時間、
煮沸(６８℃)した。２０℃に冷却し、１６.５mlの氷酢
酸が添加した。このようにして得られた結晶懸濁液を８
０mlの蒸留水で希釈し、０〜５℃で４時間攪拌した。析
出した生成物を濾過し、メタノールと蒸留水の１：１混
合液で洗浄し、４０℃で乾燥させた。このようにして１
８.０ｇの粗生成物が得られた。融点：１６６〜１６９
℃。この粗生成物を、２１６mlの煮沸無水エタノールに
溶かし、その溶液を、木炭で処理し、０〜５℃のエタノ
ールで洗浄し、４０℃で乾燥した。このようにして、所
望の化合物が１５.４ｇ(式(II)のジケトンに対して、質
量で７８.１％)得られた。これは、ＨＰＬＣ試験によれ
ば、不純物を一切含んでいなかった。融点：１６８〜１
６９℃。
【００２５】実施例３ 1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-
2,3-ベンゾジアゼピン 粗生成物を、２１６mlのイソプロパノールで再結晶させ
たという点を除いて、実施例２で述べた通りに実施し
た。このようにして、1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-
7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンが１６.４３
ｇ(式(II)のジケトンに対して８３.１％)得られた。Ｈ
ＰＬＣ試験によれば、この生成物は、式(IV)のモノメト
キシ誘導体を質量で０.１２％含んでいた。融点：１６
８〜１７０℃。
2,3-ベンゾジアゼピン 粗生成物を、２１６mlのイソプロパノールで再結晶させ
たという点を除いて、実施例２で述べた通りに実施し
た。このようにして、1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-
7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンが１６.４３
ｇ(式(II)のジケトンに対して８３.１％)得られた。Ｈ
ＰＬＣ試験によれば、この生成物は、式(IV)のモノメト
キシ誘導体を質量で０.１２％含んでいた。融点：１６
８〜１７０℃。
【００２６】実施例４ 不純物含有1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメト
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの精製 ＨＰＬＣ試験では式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼ
ピンを質量で１.４％含む1-(3-クロロフェニル)-4-メチ
ル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ−2,3-ベンゾジアゼピンの５０.
０ｇを、水酸化カリウムを０.３９ｇ／１００ml含むイ
ソプロパノールの６００mlに溶かした。完全に溶解した
ときに、混合物を０〜５℃に冷却し、４時間、同じ温度
で結晶化させた。析出した結晶を濾過し、０〜５℃のイ
ソプロパノールと蒸留水で中性になるまで洗浄して、重
量が一定になるまで４０℃で乾燥させた。このようにし
て４７.６ｇの所望の化合物が得られた。これを、１２
倍容量のイソプロパノールで再結晶させた。収量：４
６.２ｇ(９２.４％)。ＨＰＬＣ試験では、この生成物
は、式(III)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピンを
質量で０.２０％含んでいた。
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの精製 ＨＰＬＣ試験では式(III)の5-ヒドロキシベンゾジアゼ
ピンを質量で１.４％含む1-(3-クロロフェニル)-4-メチ
ル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ−2,3-ベンゾジアゼピンの５０.
０ｇを、水酸化カリウムを０.３９ｇ／１００ml含むイ
ソプロパノールの６００mlに溶かした。完全に溶解した
ときに、混合物を０〜５℃に冷却し、４時間、同じ温度
で結晶化させた。析出した結晶を濾過し、０〜５℃のイ
ソプロパノールと蒸留水で中性になるまで洗浄して、重
量が一定になるまで４０℃で乾燥させた。このようにし
て４７.６ｇの所望の化合物が得られた。これを、１２
倍容量のイソプロパノールで再結晶させた。収量：４
６.２ｇ(９２.４％)。ＨＰＬＣ試験では、この生成物
は、式(III)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピンを
質量で０.２０％含んでいた。
【００２７】実施例５ 不純物含有1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメト
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの精製 ０.１５ｇ(１.３ミリモル)の第三ブチルカリウム(potas
sium tert-butylate)を、９０mlのtert-ブタノールに添
加し、ＨＰＬＣ試験で、式(III)の不純物5-ヒドロキシ
ベンゾジアゼピンを、質量で１.５％(０.２２モル)含む
式(Ｉ)の化合物1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8--
ジメトキシ-5Ｈ−2,3−ベンゾジアゼピンの５.０ｇを、
上記の混合物に、その沸点で溶解させた。それから２５
〜２７℃に冷却し、４時間、同じ温度で結晶化させた。
析出した結晶を濾過し、２５〜２７℃のtert-ブタノー
ルと蒸留水で中性となるまで洗浄し、重量が一定になる
まで、４０℃で乾燥させた。このようにして、４.４ｇ
の白色結晶を得て、これを、生成物の質量に対して１２
倍容量のエタノールで再結晶して、４.２ｇ(８４.０％)
の所望の化合物を得た。ＨＰＬＣ試験によれば、これ
は、式(III)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピンを
質量で０.１２％含んでいた。融点：１６７〜１６７.５
℃．
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの精製 ０.１５ｇ(１.３ミリモル)の第三ブチルカリウム(potas
sium tert-butylate)を、９０mlのtert-ブタノールに添
加し、ＨＰＬＣ試験で、式(III)の不純物5-ヒドロキシ
ベンゾジアゼピンを、質量で１.５％(０.２２モル)含む
式(Ｉ)の化合物1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8--
ジメトキシ-5Ｈ−2,3−ベンゾジアゼピンの５.０ｇを、
上記の混合物に、その沸点で溶解させた。それから２５
〜２７℃に冷却し、４時間、同じ温度で結晶化させた。
析出した結晶を濾過し、２５〜２７℃のtert-ブタノー
ルと蒸留水で中性となるまで洗浄し、重量が一定になる
まで、４０℃で乾燥させた。このようにして、４.４ｇ
の白色結晶を得て、これを、生成物の質量に対して１２
倍容量のエタノールで再結晶して、４.２ｇ(８４.０％)
の所望の化合物を得た。ＨＰＬＣ試験によれば、これ
は、式(III)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピンを
質量で０.１２％含んでいた。融点：１６７〜１６７.５
℃．
【００２８】実施例６ 不純物含有1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメト
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの精製 ０.５ｇ(５.０ミリモル)のナトリウムエチラートを７０
mlのイソプロパノールに溶かし、それから、ＨＰＬＣ試
験では式(III)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピン
を質量で１.５％含む式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-
メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン５.
０ｇ(１５ミリモル)を、煮沸しながらそれに溶かした。
完全に溶解したとき、反応混合物を０〜２０℃に冷却
し、同じ温度で４時間攪拌した。析出した結晶を濾過
し、中性になるまで、０〜５℃のイソプロパノールと蒸
留水で洗浄し、重量が一定になるまで４０℃で乾燥させ
た。このようにして、４.６ｇの白色結晶生成物を得
て、これを生成物の質量に対して１２倍容量のイソプロ
パノールで再結晶させて、４.３ｇ(８６.０％)の所望の
化合物を得た。これは、ＨＰＬＣ試験によれば、式(II
I)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピンを、質量で
０.２２％含んでいた。融点：１６７.５〜１６８.５℃
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの精製 ０.５ｇ(５.０ミリモル)のナトリウムエチラートを７０
mlのイソプロパノールに溶かし、それから、ＨＰＬＣ試
験では式(III)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピン
を質量で１.５％含む式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)-4-
メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン５.
０ｇ(１５ミリモル)を、煮沸しながらそれに溶かした。
完全に溶解したとき、反応混合物を０〜２０℃に冷却
し、同じ温度で４時間攪拌した。析出した結晶を濾過
し、中性になるまで、０〜５℃のイソプロパノールと蒸
留水で洗浄し、重量が一定になるまで４０℃で乾燥させ
た。このようにして、４.６ｇの白色結晶生成物を得
て、これを生成物の質量に対して１２倍容量のイソプロ
パノールで再結晶させて、４.３ｇ(８６.０％)の所望の
化合物を得た。これは、ＨＰＬＣ試験によれば、式(II
I)の不純物5-ヒドロキシベンゾジアゼピンを、質量で
０.２２％含んでいた。融点：１６７.５〜１６８.５℃
【００２９】実施例７ 1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-
2,3-ベンゾジアゼピンに含まれる可能性のある不純物の
検査 式(Ｉ)の化合物に含まる可能性のある不純物を、アセト
ニトリルと０.１モルのアセテート緩衝液(pH=4)６０：
４０の混合液の移動相で、ヌクレオシルＣ1810μm(Nucl
eosil Ｃ1810μm)(4×250mm)カラムを用いて分離した。
検出は、ＵＶ検出器を用いて２３０nmで行った。 クロマ
トグラムを、リコーディングインテグレーターに記録し
た。次の表１は、２３０nmで測定された、式(Ｉ)の化合
物に含まれる可能性のある不純物の、主生成物のピーク
に対する相対保持時間および相対発光明度(signalinten
sity)を示す。
2,3-ベンゾジアゼピンに含まれる可能性のある不純物の
検査 式(Ｉ)の化合物に含まる可能性のある不純物を、アセト
ニトリルと０.１モルのアセテート緩衝液(pH=4)６０：
４０の混合液の移動相で、ヌクレオシルＣ1810μm(Nucl
eosil Ｃ1810μm)(4×250mm)カラムを用いて分離した。
検出は、ＵＶ検出器を用いて２３０nmで行った。 クロマ
トグラムを、リコーディングインテグレーターに記録し
た。次の表１は、２３０nmで測定された、式(Ｉ)の化合
物に含まれる可能性のある不純物の、主生成物のピーク
に対する相対保持時間および相対発光明度(signalinten
sity)を示す。
【００３０】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タマーシュ ハーモリ ハンガリー国 1149 ブダペスト アンゴ ル ウッツァ 35／アー (72)発明者 イェノェー コェーロェシ ハンガリー国 1013 ブダペスト アッテ ィラ ウッツァ 27 (72)発明者 チラ キッシュ ハンガリー国 1035 ブダペスト デルェ ー ウッツァ ８ (72)発明者 ティボル バログ ハンガリー国 1138 ブダペスト ローベ ルト カーロリィ コェルート 12／ツェ ー (72)発明者 マーリア ビドロー ネーエ イグローイ ハンガリー国 1113 ブダペスト バルト ーク ベー ウッツァ 86 (72)発明者 ヂュラ ホルヴァーツ ハンガリー国 1052 ブダペスト キーヂ ョー ウッツァ ４−６ (72)発明者 アンタル シィマイ ハンガリー国 1124 ブダペスト パゴニ ィ ウッツァ 20 (72)発明者 ロージャ ヂェンゲ ハンガリー国 1013 ブダペスト アッテ ィラ ウッツァ 33 (72)発明者 イムレ マロヴチュィク ハンガリー国 1095 ブダペスト メシュ テル ウッツァ 38 (72)発明者 エルノェー オルバーン ハンガリー国 1119 ブダペスト フェヘ ールヴァーリ ウート 129 (72)発明者 エミリア ウシュケルト ネーエ ディエ ヴァルド ハンガリー国 1117 ブダペスト ヴァー リ ウッツァ ８
Claims (6)
- 【請求項１】 次の式(II) 【化１】 で示される2-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメトキシベ
ンゾフェノンの１モルと３〜７モルのヒドラジン水化物
とを、有機溶媒または有機溶媒の混合液中で、１５℃お
よび８５℃の間の温度で反応させ、引き続いて１〜５個
の炭素原子を含む脂肪族アルコールから粗生成物を再結
晶させることによって、高純度でかつ医薬的用途に適し
た品質の、次の式(Ｉ) 【化２】 で示される1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7,8-ジメト
キシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピンの製造方法であって、2
-アセトニル-3'-クロロ-4,5-ジメトキシベンゾフェノン
とヒドラジン水化物との反応を、大気酸素の非存在下、
場合によっては水の存在下で行うことを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 溶媒として、１〜５個の炭素原子を含む
一価もしくは多価脂肪族アルコール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、塩素化炭化水素、過酸化
物を含まないジオキサン、テトラヒドロフラン、これら
の混合物、または、可能な場合には、これらの溶媒と水
の混合物を用いることを特徴とする請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 窒素または希ガスが周囲を取り巻いた状
態で反応を行うことを特徴とする請求項１または２記載
の方法。 - 【請求項４】 次の式(Ｖ) 【化３】 で示される不純物、または、特に次の式(III) 【化４】 で示される不純物を含む式(Ｉ)の1-(3-クロロフェニル)
-4-メチル-7,8-ジメトキシ-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン
の精製方法であって、不純物を含有する式(Ｉ)の化合物
を適切な溶媒に溶解させ、これを、アルカリ水酸化物、
アルカリ炭酸塩またはアルカリアルコラートで処理し、
溶液から式(Ｉ)の化合物を結晶化させ、そして場合によ
っては、１〜５個の炭素原子を含む脂肪族アルコールで
それを再結晶させることを特徴とする方法。 - 【請求項５】 溶媒として、１〜５個の炭素原子を含む
一価もしくは多価脂肪族アルコールまたはこれらの混合
物を用いることを特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩また
はアルカリアルコラートでの処理を、溶媒の沸点で行う
ことを特徴とする請求項４または５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU911482A HU208429B (en) | 1991-05-03 | 1991-05-03 | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
| HU1482/91 | 1991-05-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656800A true JPH0656800A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=10954672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4135665A Pending JPH0656800A (ja) | 1991-05-03 | 1992-04-30 | 高純度１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288863A (ja) |
| EP (1) | EP0512419B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0656800A (ja) |
| KR (1) | KR920021519A (ja) |
| CN (1) | CN1067652A (ja) |
| AT (1) | ATE115571T1 (ja) |
| DE (1) | DE69200889T2 (ja) |
| GB (1) | GB2255338B (ja) |
| HU (1) | HU208429B (ja) |
| RU (1) | RU2065852C1 (ja) |
| YU (1) | YU44992A (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
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