JPH0657692B2 - 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式(I) 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示すかま
たは水酸基が保護もしくは無保護の１−ヒドロキシ低級
アルキル基を示す。Ｒ′は水素原子を示すかまたは窒素
原子の保護基を示し、Ｒ″は、ハロゲノメチル基、ヒド
ロキシメチル基、水酸基が保護されたヒドロキシメチル
基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を示す
か、またはＲ′およびＲ″は酸素原子を介して互いに結
合せるアルキレン鎖を表わして隣接する窒素原子と共に
６員環の環状アミノアセタール基、すなわち部分式 （式中、▲Ｒ⁰ ₁▼および▲Ｒ⁰ ₂▼は同じかまたは異なる
低級アルキル基を示すか、または互いに結合せるアルキ
レン鎖を表わして５〜７員環のシクロアルキル基を示
す。）を示す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびその製造
法に関する。

抗菌剤として有用な活性を有するチエナマイシン〔米国
特許第3950357号明細書；J.Am.Chem.Soc.,100,313(197
8)〕が天然から発見され、報告されて以来、種々のカル
バペネム化合物を純合成的に得る方法が報告されてい
る。

最近に至りカルバペネム骨格の１位メチレン基が種々の
アルキル基で置換された化合物が合成され、特に１−メ
チルカルバペネム化合物は例えば生体内安定性等におい
て従来の１位無置換カルバペネム化合物に比べ、すぐれ
ており、抗菌剤として極めて有用であることが報告され
ている。しかしその合成法は反応工程数が長く、煩雑で
あり、特に１−メチル基の導入を立体選択的に行う方法
は未だ知られていない。

本発明者らは一般式(I)で表わされる新規なβ−ラクタ
ム化合物が上述の１−メチルカルバペネム化合物の製造
において、特に１−メチル基の立体選択的導入が可能と
なるすぐれた合成中間体であることを見い出し、本発明
を完成した。

前記一般式(I)におけるＲの低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状も
しくは分枝状のアルキル基を挙げることができ、好適な
例としてはメチル、エチルを挙げることができる。

また１−ヒドロキシ低級アルキル基としては上述の如き
炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状の１−ヒドロキシ
アルキル基を挙げることができ、好適なものとしてヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチルを挙げることがで
きる。

Ｒ′の窒素原子の保護基としては一般に用いられるもの
であれば可能であるが、好適にはトリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ｐ
−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル等の
置換フェニル基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
２，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、ジ−
ｐ−アニシルメチル等のモノあるいはジアリールメチル
基、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メ
チルチオメチル、テトラヒドロピラニル等の置換メチル
基等を挙げることができる。

Ｒ″としては、例えばメチル基；塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子が置換したハロゲノメチル基；ヒドロキ
シメチル基；一般的な水酸基の保護基で保護されたヒド
ロキシメチル基；ホルミル基、カルボキシル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピル
オキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等
を挙げることができる。

水酸基の保護基としては一般的に用いられるもので可能
であるが、好適には例えばｔ−ブチルオキシカルボニル
基のような低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨ
ウ化エチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロ
ロエチルオキシカルボニル基のようなハロゲノアルコキ
シカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基のようなアラルキルオキシカルボニル
基、例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基のようなトリアルキルシリル基、例えば、メト
キシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、メチル
チオメチル基、テトラヒドロピラニル基のような置換メ
チル基等を挙げることができる。

一般式(I)で表わされる本発明の目的化合物はβ−ラク
タム骨格の４位に１−置換エテニル基が結合した新規な
化合物群であり本発明者らによって初めて合成された化
合物である。

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

(1)一般式(II) 〔式中、Ｒ_１は水素原子または低級アルキル基を示すか
または水酸基が保護された１−ヒドロキシ低級アルキル
基を示し、Ｒ′は前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を脱水反応に付するこ
とにより一般式（I-1） 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物を得ることができる。

本脱水反応は塩基の存在下あるいは非存在下に脱水試剤
によって行われる各種の態様が可能であるが、好適の脱
水試剤としてはチオニルクロリド、オキシ塩化リン等の
ハロゲン化剤、塩化メタンスルホニル、塩化トシル等の
スルホン化剤またはジシクロヘキシルカルボジイミド等
の脱水剤が挙げられる。また好適の塩基としてはトリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン等が挙げられる。

これらの塩基の存在下、または非存在下に一般式(II)で
示されるβ−ラクタム化合物と上記脱水試剤とをそのま
まあるいは必要ならば不活性溶媒中で反応させることに
より達成される。

不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルア
ミド等を挙げることができる。

脱水試剤および塩基は反応が充分に進行するだけの量を
用いることが望ましく、また反応温度としては適宜冷却
または加熱することにより反応を抑制または促進するこ
とが可能である。

(2)一般式（I-1） 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中ハロゲ
ン化剤と反応させることにより一般式（I-2） 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有し、Ｘは
ハロゲン原子を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

この反応は一般にアリルメチル基をハロゲン化する際に
用いられる各種のハロゲン化剤の使用が可能であるが、
好適なハロゲン化剤としては例えば、塩素、臭素等の分
子状ハロゲン、次亜塩素酸、次亜臭素酸等の次亜ハロゲ
ン酸、Ｎ−クロロサクシイミド、Ｎ−ブロモサクシイミ
ド、Ｎ−ヨードサクシイミド等のＮ−ハロゲンサクシイ
ミド、クロリンモノオキシド、次亜塩素酸ｔ−ブチル等
を挙げることができる。

不活性溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、１，
２−ジクロルエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等が挙げられ、これらの溶媒を単一溶媒あるいは２
種以上の混合溶媒として用いることができる。

ハロゲン化剤中、塩素やクロリンモノオキシド等常温で
ガス状として存在するものはそのまま吹込んで反応させ
ることもできるが好ましくはハロゲン化炭化水素の溶液
として用いる方が望ましい。

ハロゲン化剤は反応が充分に進行するだけの量を用いる
ことが望ましいが通常化合物（I-1）に対して１〜1.5当
量使用するのがよい。また反応温度としては適宜冷却ま
たは加熱することにより反応を抑制または促進すること
が可能である。

なお、一般式（I-2）の化合物のハロゲン原子は別の異
なるハロゲン原子のアルカリ金属塩と不活性溶媒中で処
理することにより別のハロゲン原子に交換することがで
きる。

好適なハロゲン原子のアルカリ金属塩としてはヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等を挙げる
ことができ、不活性溶媒としてはアセトン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド等を好適なものとして挙げ
ることができる。

(3)一般式（I-2） 〔式中、Ｒ_１，Ｒ′およびＸは前述と同じ意味を有
す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を重金属の低原子価イ
オン塩の存在下に加水分解することにより一般式（I-
3） 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

本反応はアリルハライドをアリルアルコールに変換する
際に用いられる各種の重金属の低原子価イオン塩の使用
が可能であるが好適なものとしてCu⁺,Ag⁺,Hg⁺,Ｔ^＋，
Ｃｄ 等の塩を挙げることができる。なお、塩を形成す
る際に用いられるアニオンとしては無機酸あるいは有機
酸のアニオンを挙げることができる。

本反応はこれらの重金属の低原子価イオンの塩と水の存
在下、不活性溶媒中で反応させることによって達成され
る。

不活性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
塩化メチレン、クロロホルムテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができるが
好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチルを挙げることができる。

塩を形成するために用いられる酸としては好適にはトリ
フロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸等の有機酸あるいは硫酸、ピロリン酸等の無機酸を挙
げることができる。

重金属及び有機酸あるいは無機酸は反応が充分に進行す
るだけの量を用いることが望ましく、また反応温度とし
ては適宜冷却または加熱することにより反応を抑制また
は促進することができるが好適には室温より100℃と云
うことができる。

(4)一般式 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を酸化剤で処理するこ
とにより一般式（I-4） 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有し、Ｒ″
_１はホルミル基あるいはカルボキシル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることがでさる。

本反応は一般に一級アルコールをアルデヒドあるいはカ
ルボン酸に導く際に用いられる各種の酸化反応の態様が
可能であり、種々の酸化剤の使用が可能であるが好適な
酸化剤としては酸化クロム(VI)−硫酸、酸化クロム(VI)
−酢酸、酸化クロム(VI)−ピリジン錯体、ピリジニウム
クロモクロメート、ピリジニウムジクロメート等のクロ
ム酸酸化剤、オキザリルクロリド、三酸化イオウ、無水
酢酸等とともに用いるジメチルスルホキシド、亜塩素酸
塩等を挙げることができるが過マンガン酸塩、二酸化マ
ンガン、酸化銀等の銀化合物等各種の酸化剤を用いるこ
とも可能である。

本反応は不活性溶媒中、上述の酸化剤と化合物（I-3）
とを反応させることによって達成されるが、不活性溶媒
としてはクロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、アセトン、アセトニトリル、酢
酸、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、水およびその
混合溶媒が好適であるが、ベンゼン、トルエン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等も用いることが可能
である。

なお、化合物（I-3）からカルボン酸への酸化反応は単
一種の酸化剤によって直接得ることができるが、一度ア
ルデヒドを得た後別の酸化剤によってカルボン酸へ誘導
することも可能である。

使用する酸化剤は反応が充分に進行するだけの量を用い
ることが望ましく、また反応温度として適宜冷却または
加熱することにより反応を抑制または促進することが可
能である。

(5)一般式（I-4′） 〔式中、ＲおよびＲ′は前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を一般的なエステル化
反応に付すことによって一般式（I-5） 〔式中、ＲおよびＲ′は前述と同じ意味を有し、Ｒ″_２
は低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシ
カルボニル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

本反応は一般にカルボン酸よりエステルを得る各種の態
様が可能であるが、例えば酸の存在下、対応するアルコ
ール誘導体と反応させる方法、塩基存在下、不活性溶媒
中、各種の低級アルキルハライドあるいはアラルキルハ
ライドと反応させる方法、対応するアルコール誘導体と
脱水剤とで処理する方法、あるいは不溶性溶媒中ジアゾ
低級アルカン、ジアゾアリルアルカン類と処理する方法
等によって達成される。

酸の存在下、アルコール誘導体と反応させる場合の好適
な酸としては例えば、硫酸、塩酸等の鉱酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、三
フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸を挙げることが
できる。塩基存在下で各種のハライド類と反応させる場
合の好適な塩基としては例えば炭酸カリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムあるいはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基を挙げることができ
る。

脱水剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）等を好適なものとして挙げることができる。

これらのエステル化反応は各種試剤とそのままあるいは
必要ならば不活性溶媒中で反応させることにより達成さ
れる。

不活性溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、１，
２−ジクロロメタン、四塩化炭素、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等を用いるこ
とが可能である。

酸、塩基、脱水剤等の各種試剤は反応が充分に進行する
だけの量を用いることが望ましく、また反応温度として
適宜冷却または加熱することが可能である。

(6)一般式(III) 〔式中、Ｒは前述と同じ意味を有し、Ｚは脱離基を示
す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物と、一般式(IV) ＰｈＳ−ＣＨＲ″_２−ＣＨ_３ (IV) 〔式中、Ｒ″_２は前述と同じ意味を有し、Phはフェニル
基を示す。〕 で示される化合物のシリルケテンアセタール誘導体とを
酸の存在下で反応させ、次にチオフェニル基の酸化後、
加熱反応に付すことにより一般式（I-5′） 〔式中、ＲおよびＲ″_２は前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

一般式(III)で表わされる原料化合物の脱離基Ｚとして
は好適には塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、アセ
トキシ基、メシルオキシ基、ｐ−トシルオキシ基等を挙
げることができる。

またこの反応に用いうる酸としては各種のルイス酸の使
用が可能であるが好適には三フッ化硼素エーテレート、
ホウフッ化銀、ヨウ化亜鉛等を挙げることができ、さら
にトリメチルシリルトリフレートを使用することも可能
である。

本反応は上述の酸の存在下、化合物(III)と化合物(IV)
のシリルケテンアセタール誘導体とを不活性溶媒中で反
応させることにより達成されるが、不活性溶媒としては
クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を挙げるこ
とができる。

本反応に用いる酸及びシリルケテンアセタール誘導体は
反応が充分に進行するだけの量を用いるのが望ましく、
好適には原料化合物(III)に対してそれぞれ１〜４当量
用いるのが望ましく、反応温度として適宜、冷却または
加熱することにより反応を抑制または促進することがで
きるが好適には０〜５０℃ということができる。

(7)一般式（I-3） 〔式中、Ｒは前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を酸の存在下、一般式
(V) ▲Ｒ⁰ ₁▼−ＣＯ−▲Ｒ⁰ ₂▼ (V) 〔式中、▲Ｒ⁰ ₁▼および▲Ｒ⁰ ₂▼は同じかまたは異なる
低級アルキル基を示すか、または互いに結合せるアルキ
レン鎖を表わして５〜７員環のシクロアルキル基を示
す。〕 で表わされるカルボニル化合物との酸の存在下、脱水反
応または一般式(V)の化合物のジ−低級アルキルアセタ
ール誘導体とのアミノアセタール反応に付すことにより
一般式（I-7） 〔式中、Ｒ，▲Ｒ⁰ ₁▼および▲Ｒ⁰ ₂▼は前述と同じ意味
を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

本反応は一般にアミノアルコールよりアミノアセタール
を得る各種の態様が可能である。

この反応で用いられる好適な酸としてはメタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、硫酸、
塩酸等の鉱酸、塩化亜鉛、三フッ化硼素エーテレート、
三臭化ホウ素等のルイス酸を挙げることができる。

これらの酸の存在下、一般式（I-3）で表わされるβ−
ラクタム化合物と一般式(V)で表わされるカルボニル化
合物あるいはそのジ−低級アルキルアセタール誘導体と
を、そのまま、あるいは必要ならば不活性溶媒中で反応
させることにより達成される。

不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
できる。

本反応に使用する一般式(V)で表わされるカルボニル化
合物の▲Ｒ⁰ ₁▼および▲Ｒ⁰ ₂▼としてはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等炭素数
１〜４ケの低級アルキル基あるいは互いに結合せるアル
キレン鎖を表わして５〜７員環のシクロアルキル基を挙
げられる。

使用する酸およびカルボニル化合物(V)あるいはそのジ
低級アルキルアセタール誘導体は反応が充分進行するだ
けの量を用いることが望ましく、また反応温度としては
適宜、冷却または加熱することにより反応を抑制または
促進することができる。

なお反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を
とり出すことができる。

(8)一般式 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を水酸基の保護反応に
付すことにより一般式（I-6） 〔式中、Ｒ_１およびＲ′は前述と同じ意味を有し、Ｙは
水酸基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

水酸基の保護反応は一般に行われる各種の態様が可能で
あるが、例えば塩基の存在下、不活性溶媒中、各種ハラ
イド類との反応あるいは酸の存在下、ジヒドロピラン等
の不飽和環状エーテルとの反応によって達成することが
できる。

この反応に用いられるハライドとしては例えば、エチル
クロロホーメート、イソプロピルクロロホーメート、se
c−ブチルクロロホーメート等の低級アルコキシカルボ
ニルハライド、２，２，２，−トリクロロエチルクロロ
ホーメート、２−ヨウ化エチルクロロホーメート等のハ
ロゲノアルコキシカルボニルハライド、ベンジルクロロ
ホーメート、ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート等の
アラルキルオキシカルボニルハライド、アセチルクロリ
ド、プロピオニルクロリド等の低級アルキルカルボニル
ハライド、ベンゾイルクロリド等のアリールカルボニル
ハライド、トリメチルクロルシラン、ｔ−ブチルジメチ
ルクロルシラン等のトリ低級アルキルシリルハライド、
クロロメチルメチルエーテル、クロロメチルメチルチオ
エーテル等の置換メチルハライドを挙げることができ
る。

本発明の原料化合物である一般式(II)で表わされる化合
物は種々の方法にて製造することが可能であるが、例え
ば以下に示すような方法によって製造することができ
る。

〔式中、Ｒ_１，Ｒ′は前述と同じ意味を有し、Ｒ_２は水
素原子、低級アルキル基または１−ヒドロキシ低級アル
キル基を示し、Ｒ_３は低級アルキル基を示す。〕 Ａ工程 一般式２で示される化合物は、通常、カルボン
酸よりエステルを得る各種の公知の方法によって、例え
ば塩基の存在下で、特開昭58-96060号公報に記載の方法
で得られるカルボン酸１を各種のアルキルハライドと反
応させるか、低級アルコールとの脱水反応によって得る
ことができる。

Ｂ工程 一般式(II)で示される化合物は化合物２をアル
キルマグネシウムハライド、アルキルリチウム等の有機
金属化合物と不活性溶媒中で反応させ、Ｒ_２が１−ヒド
ロキシ低級アルキル基である場合には一般的に用いられ
る水酸基の保護反応に付して得ることができる。

また、原料化合物である一般式(III)で表わされる化合
物は種々の方法により製造することができるが、例えば
特開昭58-96060号公報に記載の方法あるいはケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・ブレチン(Chem.Phar
m.Bull)第29巻2899〜2909頁（1981年）に記載の方法に
よって製造することができる。

以上のようにして製造された本発明の前記一般式(I)で
示される化合物はすぐれた抗菌活性を有する１−メチル
カルバペネム誘導体の合成中間体(VI)へ例えば以下に示
す方法に従って誘導することができる。（特開昭58-268
87号公報） 〔式中、ＲおよびＲ′は前述と同じ意味を有す。〕 化合物（I-1）をシボランあるいは例えば９−ＢＢＮ等
のジアルキルボランによるハイドロボレーション反応に
付し、過酸化水素−水酸化ナトリウム等による酸化的処
理によって５Ｓ配位のアルコール３を優先して得、次に
例えばクロム酸酸化等の酸化反応によってカルボン酸に
導き、必要ならばアミノ基の保護基の除去反応に付して
中間体(VI)の５Ｓ配位体を優先して得ることができる。

〔式中、Ｒ_１，Ｒ′およびＹは前述と同じ意味を有
す。〕 化合物（I-6）を例えば接触還元のような水素添加反応
に付して化合物４の５Ｒ体を優先して得、次いで水酸基
の保護基Ｙ、そしてアミノ基の保護基の除去反応を同時
あるいは順次実施して化合物３に導き、前述(1)の如く
酸化反応により中間体(VI)の５Ｒ配位体を優先して得る
ことができる。

〔式中、Ｒ，Ｒ′およびＲ″_２は前述と同じ意味を有す
る。〕 化合物（I-5）を例えば接触還元等の水素添加反応に付
して化合物５の５Ｒ配位のものを優先して得、次にエス
テルの加水分解等によってカルボン酸、更に必要に応じ
アミノ基の保護基の除去反応を行って中間体(VI)の５Ｒ
配位体を優先して得ることができる。

〔式中、Ｒ，▲Ｒ⁰ ₁▼および▲Ｒ⁰ ₂▼は前述と同じ意味
を有す。〕 化合物（I-7）を例えば接触還元等の水素添加反応に付
し、化合物６の５Ｒ体を優先して得、次に無水クロム酸
−硫酸等の酸性条件での酸化反応に付すことによって中
間体(VI)の５Ｒ配位体を優先して得ることができる。

上述の(1),(2),(3),(4)による方法において化合物３，
４，５および６を得る工程は立体選択的に反応を進める
ことができ、従って１−メチルカルバペネム化合物の原
料中間体となる化合物(VI)を立体選択的に得ることがで
きる。

次に実施例、参考例をあげて、本発明を更に詳細に説明
するが本発明はこれらによって何ら限定されるものでは
ない。

なお以下の実施例、参考例で用いた略号の意味は次のと
おりである。

Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル基 DAM：ジ−（ｐ−アニシル）−メチル基 Me ：メチル基 Et ：エチル基 Ph ：フェニル基 TCC：2,2,2,−トリクロロエチルオキシカルボニル基 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 実施例１−１ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン３０ｇをト
ルエン３５０ｍにとかし、ピリジン１０ｍを加え、
次に塩化チオニル9.0ｇを２０〜３０℃で滴下後、その
まま５時間撹拌。水100ｍを加えて分液、有機層を水
洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシクロヘキサン−
酢酸エチルから結晶化して４−（１−メチルエテニル）
−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン
を得た。

m.p. 117〜118℃ 実施例１−２ ４−（１−メチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）
メチル−２−アゼチジノン（200ｇ，0.388M）を酢酸エ
チル３にとかし室温で塩素−四塩化炭素溶液（3.85
％，870ｇ）を１５分で滴下し、その後１時間撹拌し
た。次に水１、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０
ｍを加えて撹拌後、有機層を分取。飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄後、芒硝乾燥し溶媒留去により４−
（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

m.p. ８４〜８５℃ 実施例１−３ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−ア
ニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇをジメチルス
ルホキシド160ｍにとかし、撹拌しながら水４０ｍ
を加え、次いで酸化第一銅6.76ｇ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水塩7.6ｇを加え、５０〜５５℃で２時間撹拌。
室温まで冷却して１％リン酸水溶液９０ｍを加え、酢
酸エチル200ｍで希釈し、不溶物をセライト上で去
した。不溶物を酢酸エチル２０ｍで３回洗浄し、洗
液を分液。水層を酢酸エチル200ｍで抽出し先の有機
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後芒硝乾燥。減圧下
濃縮し、残渣をトルエン−ｎ−ヘキサン（１：１）より
再結晶し４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得
た。

m.p. 118〜120℃ 実施例１−４ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇをジメチ
ルホルムアミド45ｍにとかし、イミダゾール5.6ｇ、
次にｔ−ブチルジメチルクロルシラン6.77ｇを室温で加
えた後そのまま２時間撹拌した。冷水200ｍ、次に酢
酸エチル150ｍを加えて分液。水層を酢酸エチル150ｍ
で抽出し、先の有機層と合わせ、５％塩酸水８０ｍ
で２回、次に５％食塩水８０ｍで３回それぞれ洗浄し
た後芒硝乾燥。溶媒留去し残渣をイソプロピルアルコー
ルより再結晶して４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。

m.p. ９０〜９２℃ 実施例１−５ オキザリルクロリド8.5ｍを乾燥塩化メチレン212ｍ
とかし−５０℃以下に冷却。次に乾燥ジメチルスルホキ
シド14.5ｍの乾燥塩化メチレン42.5ｍ溶液を−５０
℃以下で滴下し、そのまま１０分撹拌後、４−（１−ヒ
ドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）
メチル２−アゼチジノン４５ｇ、乾燥塩化メチレン400
ｍ溶液を１５分以上で滴下し、さらに１５分撹拌し
た。トリエチルアミン６４ｍを−５０℃以下で滴下
し、室温まで徐々に昇温。冷水480ｍで希釈し、６Ｎ
−塩酸６５ｍを加えて酸性とし、有機層を飽和食塩水
200ｍで３回、２％重曹水200ｍで洗浄、再び飽和食
塩水200ｍで洗浄し、芒硝乾燥し留去後、４−（１−
ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル
−２−アゼチジノンを得た。

実施例１−６ ４−（１−ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノン4.5ｇをｔ−ブタノール3
80ｍにとかし２−メチル−２−ブテン42.5ｍを加え
た後、亜塩素酸ナトリウム7.15ｇとリン酸−ナトリウム
7.15ｇを水72.3ｍにとかし室温で滴下した。１時間撹
拌後、反応液を４０℃以下で減圧濃縮。濃縮液に酢酸エ
チル150ｍ、水７５ｍを加えて分液し、水層を酢酸
エチル８０ｍで再抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩
水150ｍで洗浄。次に飽和重曹水150ｍで抽出し、氷
冷後濃塩酸で酸性とし、次に酢酸エチルで抽出。飽和食
塩水で洗浄、芒硝乾燥後留去し４−（１−カルボキシエ
テニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノンを得た。

実施例１−７ ４−（１−カルボキシエテニル）−３−（１−ベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノン3.7ｇをアセトン６０ｍ
にとかし、無水炭酸カリウム1.88ｇ、ベンジルブロミ
ド1.4ｇを加え、２時間還流した。室温まで冷却し、不
溶物をセライト上で去して液を濃縮。濃縮液を酢酸
エチルで希釈し、水洗。芒硝乾燥後留去して４−（１−
ベンジルオキシカルボニルエテニル）−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−ア
ニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

実施例１−８ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニ
シル）メチル−２−アゼチジノン2.24ｇをアセトン２５
ｍにとかし、ヨウ化ナトリウム1.2ｇを加え、室温で
５時間撹拌した後、約１０ｍまで減圧濃縮し、ベンゼ
ン５０ｍ、ジエチルエーテル５０ｍで希釈。５％亜
硫酸ソーダ水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去
し、４−（１−ヨードメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

実施例２−１ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン
100ｇをジメチルスルホキシド−水（４：１）液１に
とかし、酸化第一銅57.6ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸10
7ｇを加え、５０℃で1.5時間撹拌した。反応液を氷冷
し、飽和食塩水３、２Ｎ−塩酸１、酢酸エチル２
、エチルエーテル２を加え撹拌。分液後水層を酢酸
エチル１、エチルエーテル１で再抽出し、有機層を
合わせ飽和食塩水２、５％重曹水２及び飽和食塩水
２で順次洗浄後、芒硝乾燥し溶媒留去により４−（１
−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得
た。

実施例２−２ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン3.7ｇを乾燥塩化メチレン２６ｍにとかし、２，
２−ジメトキシプロパン1.45ｇ、次に三フッ化ホウ素エ
ーテレート0.14ｍを加え室温で1.5時間撹拌した後、
冷却した飽和重曹水１５ｍを加えて洗浄、冷水２０ｍ
で２回洗浄した後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、原料回収とと
もに８−オキソ−２，２−ジメチル−５−メチリデン−
７−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
を得た。

実施例２−３ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン6.1ｇと１，１−ジメトキシシクロヘキサン3.4ｇと
から実施例２−２と同様の方法によりスピロ〔シクロヘ
キサン−２，２−（８−オキソ−５−メチリデン−７−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−３−
オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクタン〕
を得た。

実施例２−４ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン６３ｇから実施例１−５と同様の方法により４−
（１−ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−２−アゼチジンを得た。

実施例２−５ (1)４−（１−ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン
５５ｇより実施例１−６と同様の方法により４−（１−
カルボキシエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

(2)上記(1)で得たカルボン酸３７ｇをメタノールでとか
した後、ジエチルエーテルで希釈し、氷冷下ジアゾメタ
ンのジエチルエーテル溶液を滴下し、過剰ジアゾメタン
を除去後濃縮して４−（１−メトキシカルボニルエテニ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジンを得た。

実施例２−６ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン
3.2ｇから実施例１−８と同様の方法により４−（１−
ヨードメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

実施例−３ ４−（１−フェニルチオ−１−エトキシカルボニルエチ
ル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−２−アゼチジノン2.0ｇを乾燥塩化メ
チレン５０ｍにとかし、氷冷下メタクロロ過安息香酸
0.69ｇを加え、そのまま３時間撹拌した。飽和重曹水を
加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾
燥。溶媒留去した後、残渣をトルエン１８ｍにとかし
１時間還流した後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し４−（１−エトキシカルボニルエ
テニル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

実施例４−１ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−〔１
−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−
アゼチジノンから実施例１−１と同様の方法により、４
−（１−メチルエテニル）−３−〔１−（２，２，２−
トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得
た。

実施例４−２ ４−（１−メチルエテニル）−３−〔１−（２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンか
ら実施例１−２と同様の方法により、４−（１−クロロ
メチルエテニル）−３−〔１−（２，２，２−トリクロ
ロエチルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−ジ
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

実施例４−３ ４−（１−クロロメチルエテニル）−３−〔１−（２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンから実施例１−３と同様の方法により４−（１−ヒ
ドロキシメチルエテニル）−３−〔１−（２，２，２−
トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得
た。

実施例４−４ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−〔１−
（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−ア
ゼチジノン2.20ｇを乾燥塩化メチレン10ｍにとかし、
ピリジニウムクロモクロメート1.64ｇの塩化メチレン５
ｍ溶液を加え室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル
１５ｍで希釈し、セライト上で過し過残渣をジエ
チルエーテル−酢酸エチル（１：１）１０ｍで洗浄
し、液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し４−（１−ホルミルエテニル−３−〔１−（２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンを得た。

実施例４−５ ４−（１−クロロメチルエテニル）−３−〔１−（２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンから実施例１−８と同様の方法により、４−（１−
ヨードメチルエテニル）−３−〔１−（２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１
−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得
た。

実施例−５ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンか
ら実施例１−１と同様の方法により４−（１−メチルエ
テニル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−
２−アゼチジノンを得た。

▲ＩＲ^neat _max▼（cm^-1）：1750,1610,1510,1378,1345,
1300,1250,1175,1028,845,750 NMRδ（ＣＤＣ_３）：1.40(3H,d,J＝6.5Hz),1.52(3H,b
s),3.08(1H,dd,J＝２および6Hz),3.74(6H,s),4.09(1H,
d,J＝2Hz),5.20(2H,s),5.49(1H,s) 実施例６ 実施例３と同様の方法により、４−（１−フェニルチオ
−１−エトキシカルボニルエチル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン
から４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−
アゼチジノンを得ることができる。

NMRδ（ＣＤＣ_３）：1.27(3H,t,J＝7Hz),1.45(3H,d,J
＝6Hz),3.18(1H,dd,J＝2.5および7Hz),4.20(2H,q,J＝7H
z),4.53(1H,br,s),5.17(2H,s),5.22(1H,m),5.86(1H,s),
6.31(1H,s),6.53(1H,br.s),7.39(5H,s) また上記の化合物は４−（１−カルボキシエテニル）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
２−アゼチジノンとヨウ化エチルから実施例１−７と同
様の方法により得ることができる。

実施例７−１ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン12.12ｇをジメチルホルムアミド120ｍにとかしト
リエチルアミン22.26ｍ、ｔ−ブチルジメチルクロル
シラン18.1ｇを順次加え、実施例１−４と同様の処理に
より４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテニ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン
を得た。

実施例７−_２ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン30.5mgをクロロホルム5.2ｍにとかし、ジメトキ
シメタン5.2ｍを室温で加えた後、五酸化リン2.68ｇ
を分割して加え、そのまま３時間攪拌した。塩化メチレ
ン８０ｍで希釈し、１０％重曹水で洗浄後、水洗をく
り返し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られた油状の残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、４−（１
−メトキシメトキシメチルエテニル）−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−メトキシメ
チル−２−アゼチジノンを得た。

NMRδ（ＣＤＣ_３）：1.43(3H,d,J＝6.5Hz),3.32(3H,
s),3.33(3H,s),4.04(2H,s),4.58(2H,s),5.15(2H,s),5.2
3(1H,s),5.29(1H,s),7.34(5H,s) 実施例７−_３ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノン106mgを塩化メチ
レン１ｍにとかし、室温でジヒドロピラン２５mg、ｐ
−トルエンスルホン酸１mgを加え、そのまま５０分攪拌
した。

酢酸エチルで希釈し、１０％食塩水で洗浄をくりかえ
し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィーにて精製し、４−（１−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

NMRδ（ＣＤＣ_３）：1.39(3H,d,J＝6.2Hz),1.575(6H,
m),3.72(3H,s),3.73(3H,s),5.18(2H,s),5.53(1H,br.s),
7.39(5H,s) 実施例１−１ ４−カルボキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−
ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン３４ｇ
をメタノール310ｍにとかし、次に濃硫酸2.9ｇを加
え、６５℃で３時間撹拌した後、４０℃まで冷却して８
％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍで中和。反応液を減
圧下濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン105ｍに
とかし、水洗。水層を再び１，２−ジクロロエタン105
ｍで抽出し、有機層を合わせ、水洗。芒硝乾燥後溶媒
留去し４−メトキシカルボニル−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼ
チジノンを得た。

m.p. 102〜104℃ 参考例１−２ ４−メトキシカルボニル−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン32.5ｇを乾燥テトラヒドロフラン310ｍにとか
し、氷冷。窒素気流下１Ｍ−メチルマグネシウムブロミ
ド−テトラヒドロフラン溶液370ｇを５℃以下で滴下
し、１時間撹拌後、２０％塩酸水350ｍを２０〜２５
℃で滴下し、そのまま１時間撹拌した。次に酢酸エチル
110ｍを加えて抽出。水層を酢酸エチル110ｍで再抽
出し、有機層を合わせ、飽和食塩水、飽和重曹水、水の
順で洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンを得た。

m.p. 154〜156℃ 参考例１−３ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチ
ル−２−アゼチジノン２６ｇを乾燥塩化メチレン200ｍ
にとかし、次にＮ−ジメチルアミノピリジン１６ｇを
加え、氷冷。窒素気流下にベンジルクロロホーメート２
０ｇを１時間で滴下し、そのまま２時間撹拌し、続いで
室温で１０時間撹拌した後、氷冷し、５％塩酸水100ｍ
を加え、３０分撹拌し分液。有機層を水、飽和重曹
水、飽和食塩水の順で洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し、
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

参考例−２ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−ア
ニシルメチル）−２−アゼチジノン320ｇをアセトニト
リル−水（９：１）混合液3.8にとかし、５℃以下で
硝酸第２セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）702ｇのアセ
トニトリル−水（９：１）混合液2.0の溶液を滴下。
反応液に酢酸エチル3.4、水5.2を加え、抽出分液を
行い、水層を酢酸エチル1.7、エチルエーテル1.7、
ベンゼン1.7の混合液で再抽出し、有機層を合わせ、
飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、芒
硝乾燥し留去。残渣にメタノール1.5を加え、加熱
し、冷却後生じた結晶を別して液を減圧濃縮。濃縮
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン
を得た。

参考例−３ ４−アセトキシ−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン1.76ｇを
窒素気流下乾燥塩化メチレン３０ｍにとかし、α−フ
ェニルチオプロピオン酸エチル−トリメチルシリルケテ
ンアセタール5.64ｇを加え、次いで室温でヨウ化亜鉛1.
6ｇを加え、３５℃で２時間撹拌した後、塩化メチレン2
00ｍで希釈し、飽和重曹水100ｍを加えて不溶物を
去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し、４−（１−フェニルチオ−１−エトキシカルボニ
ルエチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

参考例４−１ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチ
ル−２−アゼチジノン7.98ｇと２，２，２−トリクロロ
エチルクロロホーメート7.63ｇから参考例１−３と同様
の方法により、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−〔１−（２，２，２−トリクロロエチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

参考例４−２ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチ
ル−２−アゼチジノン5.35ｇとｐ−ニトロベンジルクロ
ロホーメート5.2ｇから参考例１−３と同様の方法によ
り、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンを得た。

参考例５ ４−（１−フェニルチオ−１−エトキシカルボニルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンは４−アセトキシ−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチ
ジノンより参考例３と同様の方法により得られた。

参考例６−_１ 窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム0.32ｇを乾燥テト
ラヒドロフラン４０ｍにとかし、三フッ化ホウ素エー
テレート1.81ｇを１０〜２０℃で滴下した。そのまま１
時間攪拌後、１，５−オクタジエン1.21ｇを１０〜２０
℃で滴下し、更にそのまま１時間攪拌を続けた。これに
４−（１−メチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノン2.63ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン（１０ｍ）溶液を２０〜２５℃、１時間で滴
下後、そのまま３時間攪拌を続け、水７ｍを加えて、
１０〜３０℃で１時間攪拌後、４％水酸化ナトリウム水
溶液5.3を加え、４０〜４５℃に加熱。

次に３５％過酸化水素5.3ｍを４０〜４５℃で滴下
し、室温まで冷却後、亜硫酸ナトリウム0.2ｇを加え、
更にトルエン６ｍを加えて分液、水層をトルエン１２
ｍで再度抽出し、油層を２０％食塩水で洗浄した後、
芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製し、４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチ
ルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−ア
ゼチジノン1.88ｇと対応する（１−（Ｒ）−ヒドロキシ
メチルエチル）体0.51ｇを得た。

IRνmax(cm^-1)：3450,1745,1615,1515,1460,1385,1260,
1180,1035, NMRδ（ＣＤＣ_３） 〔Ｓ体〕0.73(3H,d,J＝6.8Hz),1.41(3H,d,J＝6.4Hz),2.
93(1H,dd,J＝2.2および6Hz),3.73(3H,s),3.75(3H,s),5.
11(2H,s),5.55(1H,s),7.37(5H,s) 〔Ｒ体〕0.89(3H,d,J＝6.8Hz),1.41(3H,d,J＝6.4Hz),3.
17(1H,dd,J＝2.2および7.5Hz),3.73(3H,s),3.75(3H,s),
5.16(2H,s),5.60(1H,s),7.37(5H,s) 参考例６−_２ 三酸化クロム0.67ｇ、９８％硫酸1.05ｇを水2.5ｍに
溶解して調製したジョーンズ試薬を、４−（１−ヒドロ
キシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル
−２−アゼチジノン2.45ｇのアセトン（２５ｍ）溶液
に０〜１０℃で滴下し、２０℃以下で１時間攪拌。

イソプロピルアルコール0.5ｍを加え、１５分攪拌
後、酢酸エチル100ｍと冷水100ｍを加えて分液、水
層を酢酸エチル５０ｍで再抽出し、油層を合わせ、１
０％食塩水で洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し、４−（１
−カルボキシエチル）−３−（１−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチ
ル−２−アゼチジノンを得た。

参考例７−_１ ４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン２０ｇをアセトニトリル200ｍにとかし、窒素気
流下５％白金炭素触媒4.0ｇ及び水４ｍを加え、室温
で水素置換後、１０℃で水素添加を行った。触媒去
し、過物を酢酸エチルで洗浄後、洗液を濃縮して、
４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノ
ンを得た。本品は液体クロマトグラフィー〔Lichrosorb
RP−１８，アセトニトリル−水（８５：１５）、流速
１ｍ／分〕及びＮＭＲ側定から、４−（１−（Ｒ）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエチル）体と対
応する（Ｓ）体の混合物であり、その比はＲ／Ｓ＝7.7
であった。この混合物については酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：１０）の混合溶媒から結晶化して４−（１−
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノ
ンのみを得ることができる。mp.７８〜８１℃ NMRδ（ＣＤＣ_３）：0.01(6H,s),0.87(9H,s),1.40(3
H,d,J＝6Hz),3.31(1H,dd,J＝2.2および7.0Hz),3.44(2H,
d,J＝5.3Hz),3.73(3H,s),3.76(3H,s),5.07(1H,m),5.17
(2H,s),7.38(5H,s) 参考例７−_１で述べた反応は以下の表に示す触媒、溶媒
を用いても進行し、目的物の（Ｒ）体を優先して得るこ
とができる。

参考例７−_２ ４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−ア
ゼチジノン２０ｇを塩化メチレン200ｍに溶かし、
１，３−ジメトキシベンゼン7.8ｇを加え、次いで１０
〜２０℃で三フッ化ホウ素エーテレート２３ｇを滴下
後、室温で３時間攪拌後、４５℃まで加熱し、３〜５時
間還流した。１０〜１５℃まで冷却後、５％食塩水200
ｍで２回洗浄し、次に2.5％重曹水200ｍ、再び５％
食塩水200ｍで洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−（１
−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノ
ンを得た。

参考例７−_３ 三酸化クロム2.78ｇ、９８％硫酸4.4ｇおよび水8.1ｍ
から調製したジョーンズ試薬を４−（１−（Ｒ）−ヒド
ロキシメチルエチル）３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−アゼチジノン6.1ｇのアセト
ン（６０ｍ）溶液に１０〜２０℃で滴下し、そのまま
１時間攪拌。次にイソプロピルアルコール0.5ｍを加
え、１５分攪拌後、水135ｍ、酢酸エチル122ｍを加
えて分液、水層を酢酸エチル６１ｍで再抽出し、油層
を合わせ５％食塩水100ｍで２回洗浄した。次に、５
％重曹水６１ｍを加えて分液し、油層を再び５％重曹
水３０ｍで再抽出。水層を塩化メチレン６０ｍで洗
浄し、氷冷下１０％塩酸水２０ｍを加えて酸性とし、
塩化メチレン６０ｍで２回抽出し、１０％食塩水で洗
浄後、芒硝乾燥。溶媒留去し、４−（１−（Ｒ）−カル
ボキシエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

参考例７−_４ ４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−ア
ゼチジノン0.40ｇをメタノール４０ｍにとかし、氷冷
下６Ｎ−塩酸１０ｍを滴下し、そのまま２０分攪拌し
た。酢酸エチル200ｍ、１０％食塩水200ｍを加え、
分液。油層を１０％食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒
留去。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４
−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエチル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

本品は、参考例６−_１で得た（１−（Ｒ）−ヒドロキシ
メチルエチル）体とＮＭＲ，ＩＲデータが一致した。

参考例８−_１ ８−オキソ−２，２−ジメチル−５−メチリデン−７−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−３−
オキソ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン１８
ｇをエタノール180ｍにとかし、１０％パラジウム炭
素触媒3.6ｇを加え、氷冷下水素雰囲気で１時間攪拌し
た後、触媒を去、エタノールで洗浄し、洗液を濃縮
し油状の８−オキソ−２．２−ジメチル−５−メチル−
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタンを得た。本品はＮＭＲ
測定の結果、５（Ｒ）体と５（Ｓ）体の含有比５（Ｒ）
／５（Ｓ）が2.2／１であった。

NMRδ（ＣＤＣ_３）： ５（Ｒ）メチル体：1.11(3H,d,7.0Hz),1.30(3H,d,J＝6.
5Hz),1.41(3H,s),1.72(3H,s),3.04(1H,dd,J＝2.0および
6.0Hz) ５（Ｓ）メチル体：0.91(3H,d,J＝6.5Hz),1.30(3H,d,J
＝6.5Hz),1.41(3H,s),1.72(3H,s),2.81(1H,dd,J＝1.5お
よび5.5Hz) 参考例８−_２ スピロ〔シクロヘキサン−２，２−（８−オキソ−５−
メチリデン−７−（１−ベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−３−オキソ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン〕から参考例８−_１と同様の方法によりス
ピロ〔シクロヘキサン−２，２−（８−オキソ−５−メ
チル−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１
−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン〕を得た。本品
はＮＭＲ測定の結果、５（Ｒ）−メチル体と５（Ｓ）メ
チル体の混合物であり、その比は５（Ｒ）／５（Ｓ）が
1.7/1であった NMRδ（ＣＤＣ_３）： ５（Ｒ）メチル体：1.11(3H,d,J＝7.2Hz),1.28(3H,d,J
＝6.5Hz),3.01(1H,dd,J＝2.0および5.7Hz) ５（Ｓ）メチル体：0.90(3H,d,J＝6.5Hz),1.28(3H,d,J
＝6.5Hz),2.77(1H,dd,J＝1.5および5.5Hz) 参考例９−_１ ４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチ
ジノン1.00ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１２ｍにと
かし、トリエチルアミン0.88ｇ、次にｔ−ブチルジメチ
ルクロルシラン0.96ｇを加え、室温で１５時間攪拌し
た。酢酸エチル５０ｍを加え、１０％食塩水で水洗
し、芒硝乾燥、溶媒留去して残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、４−（１−エトキシカルボニルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジ
ノンを得た。

NMRδ（ＣＤＣ_３）：0.04(3H,s),0.26(3H,s),0.95(9
H,s),1.30(3H,t,J＝7.25Hz),1.41(3H,d,J＝6.5Hz),3.23
(1H,dd,J＝2.5および6.5Hz),4.23(2H,q,J＝7.25Hz),5.1
6(2H,s),5.16(1H,m),5.86(1H,s),6.30(1H,s),7.35(5H,
s) 参考例９−_２ (1)４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン14.6ｇを
エタノールとリン酸緩衝液（0.01Ｍ，pH5.7）の混合液
（１９：１）146ｍにとかし、１０％パラジウム−炭
素触媒2.92ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌
した。触媒を去し、酢酸エチル100ｍで洗浄し、
洗液を酢酸エチル500ｍで希釈した後、１０％食塩水
で洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去した。

(2)得られた残渣を乾燥ベンゼン100ｍにとかし、減圧
下留去し、充分乾燥した後、乾燥ジメチルホルムアミド
195ｍにとかし、これにイミダゾール4.3ｇ、ｔ−ブチ
ルジメチルクロルシラン7.0ｇを加え、室温で１５時間
攪拌した。酢酸エチル600ｍ、エチルエーテル600ｍ
で希釈し、１０％食塩水で洗浄後芒硝乾燥、減圧下溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
し、４−（１−エトキシカルボニルエチル）−３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノンを得た。

参考例９−_３ ４−（１−エトキシカルボニルエチル）−３−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−２−アゼチジノン4.63ｇを乾燥テト
ラヒドロフラン６０ｍにとかし、２０℃でテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラ
ン（１Ｍ）溶液９６ｍを滴下し、室温で４５分攪拌
後、酢酸エチル250ｍおよび１０％食塩水６０ｍで
希釈し、分液した。

水層を酢酸エチル５０ｍで再抽出し油層を合わせ、１
０％食塩水で洗浄後芒硝乾燥、溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−（１−
エトキシカルボニルエチル）−３−（１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得
た。本品は液体クロマトグラフィー〔Lichrosorb SI−
６０，ｎ−ヘキサン−イソプロピルアルコール（１９：
１），流速１ｍ／分〕にて４−（１−（Ｒ）−エトキ
シカルボニルエチル）体と４−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニルエチル）体の比がＲ／Ｓ＝3.7の混合物であ
った。この混合物をｎ−ヘキサンより２回再結晶をくり
返すことによりＲ／Ｓ＝10.3までＲ／Ｓ比を高めること
ができた。

NMRδ（ＣＤＣ_３）： Ｒ体：0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.17(3H,d,J＝6Hz),1.23
(3H,d,J＝7Hz),1.28(3H,t,J＝7Hz),2.97(1H,dd,J＝2.2
および4Hz),3.88(1H,dd,J＝2.2および6Hz),4.17(2H,q,J
＝7Hz) Ｓ体：0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.23(3H,d,J＝6Hz),1.24
(3H,d,J＝7Hz),1.28(3H,t,J＝7Hz),2.76(1H,m),3.69(1
H,dd,J＝2.2および10Hz),4.16(2H,q,J＝7Hz) 参考例９−_４ ４−（１−エトキシカルボニルエチル）−３−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン5.79ｇをエタノール５７ｍにとかし、１Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液18.4ｍを加え、その後特開昭58-2
6887号公報に記載の方法にしたがって、４−（１−カル
ボキシエチル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

参考例１０ 参考例７−_１と同様にして以下の表に示す化合物を得
た。

参考例１１ 参考例７−_１と同様にして以下の表に示す化合物を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 8415−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２ (72)発明者 高田 真治 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭60−54358（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示すかま
   たは水酸基が保護もしくは無保護の１−ヒドロキシ低級
   アルキル基を示す。Ｒ′は水素原子を示すかまたは窒素
   原子の保護基を示し、Ｒ″はハロゲノメチル基、ヒドロ
   キシメチル基、水酸基が保護されたヒドロキシメチル
   基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
   ボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を示す
   か、またはＲ′およびＲ″は酸素原子を介して互いに結
   合せるアルキレン鎖を表わして隣接する窒素原子と共に
   ６員環の環状アミノアセタール基、すなわち部分式 （式中、▲Ｒ⁰ ₁▼および▲Ｒ⁰ ₂▼は同じかまたは異なる
   低級アルキル基を示すか、または互いに結合せるアルキ
   レン鎖を表わして５〜７員環のシクロアルキル基を示
   す。）を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物。
2. 【請求項２】Ｒが水酸基が保護された１−ヒドロキシ低
   級アルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｒ″がヒドロキシメチル基である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。