JPH0657695B2 - ４−シアノピペリジン誘導体 - Google Patents

４−シアノピペリジン誘導体

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JPH0657695B2
JPH0657695B2 JP60152439A JP15243985A JPH0657695B2 JP H0657695 B2 JPH0657695 B2 JP H0657695B2 JP 60152439 A JP60152439 A JP 60152439A JP 15243985 A JP15243985 A JP 15243985A JP H0657695 B2 JPH0657695 B2 JP H0657695B2
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功 杉山
雄毅 小松
武夫 金井
恵三 高柳
康秀 田中
淳 小岩
真一 遠藤
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    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は新規な４−シアノピペリジン誘導体に関するも
のである。
本発明化合物はキヌクリジン誘導体の合成中間体として
有用である。キヌクリジン誘導体は医薬，化学試薬等の
合成中間体として有用であるが，その特異な構造より，
その合成は容易ではない。例えば，〔ヘルベチカ・キミ
カ・アクタ（Helvetica chimica acta）第194巻第1672
〜1679頁（1954年）および〔同195巻第1680〜1688頁（1
954年）〕にキヌクリジン誘導体の合成法が報告されて
いる。同文献では，４−シアノキヌクリジンは４−カル
バモイルピペリジンを出発原料とすると，Ｎ−メチル−
４−カルバモイルピペリジン，Ｎ−メチル−４−シアノ
ピペリジン，Ｎ−メチル−４−シアノキヌクリジンを経
由して合成されているが，最初にＮ−メチル化し，最後
に脱メチル化するため工程数が多いという点とピペリジ
ンからキヌクリジンへの変換工程の収率が17％と低いと
いう点に問題がある。
本発明者等は，本発明化合物を用いれば，キヌクリジン
誘導体を容易に得ることができることを見い出し，本発
明を完成したものである。
したがって本発明の目的は，キヌクリジン誘導体の合成
中間体として有用な，新規４−シアノピペリジン誘導体
およびその製造法を提供することにある。
〔発明の構成〕
本発明化合物は一般式： 〔式中，Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる４−シ
アノピペリジン誘導体またはその塩である。
上記一般式(I)中のＸのハロゲン原子としては，塩素原
子，臭素原子，沃素原子などがあげられる。また，一般
式(I)の化合物の塩としては，塩酸塩，臭化水素酸塩，
沃化水素酸塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩などの無機酸
塩；酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，トリフ
ルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン
酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩な
どの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩，グルタミン
酸塩などのアミノ酸塩等があげられる。
本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。
製造方法Ａ 式： で表わされる化合物またはその塩に脱水ハロゲン化剤を
反応させて前記一般式(I)の化合物またはその塩を得
る。
脱水ハロゲン化剤とは，脱水機能およびハロゲン化機能
を有する試薬をいう。例えば，塩化チオニル，臭化チオ
ニル，沃化チオニル，オキシ塩化リン，オキシ臭化リン
などがあげられる。
本反応は，ベンゼン，トルエン，キシレン，アセトニト
リル，ジオキサン，テトラヒドロフランなどの溶媒ある
いはこれらの混合溶媒中，反応温度10℃〜溶媒還流温度
にて行なうことができる。
本反応に用いる式(II)の化合物の塩の種類としては，前
記一般式(I)の化合物の塩と同様なものがあげられる。
製造方法Ｂ 式： で表わされる化合物またはその塩に一般式： Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ (IV) 〔式中，ＸおよびＹは同一または異なるハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物を反応させて前記一般式(I)
の化合物またその塩を得る。
一般式(IV)のＸ，Ｙのハロゲン原子としては，塩素原
子，臭素原子，沃素原子などがあげられる。一般式(IV)
の具体的化合物としては，１−ブロモ−２−クロロエタ
ン，１，２−ジクロロエタン，１，２−ジブロムエタ
ン，１−ヨード−２−クロロエタン，１−ヨード−２−
ブロムエタン，１，２−ジ−ヨードエタンなどがあげら
れる。
本反応はメタノール，エタノール，イソプロパノール，
ｎ−プロパノール，ｎ−ブタノール，ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒あるいはこれらの混合溶媒中，反応温度
は室温ないし溶媒還流温度で行なうことができる。
本反応に用いる式(III)の化合物の塩としては，前記一
般式(I)の化合物の塩と同様なものがあげられる。
次に実験例および実施例を示し，本発明をさらに詳しく
説明する。
実験例１ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−カルバモイルピペ
リジン ４−カルバモイルピペリジン35ｇのエタノール500ml溶
液に２−クロロエタノール23.9ml，炭酸カリウム82.0ｇ
およヨウ化ナトリウム4.5ｇを加え，20時間還流した。
反応液を室温まで冷却した後，セライト過した。液
を減圧濃縮し，残渣を洗浄した後，乾燥して目的物46.6
ｇを得た。
融点：141〜142℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジヨール）： 3360，3160，1650，1610 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 1.2〜2.1（7H,m），2.26（2H,t,J＝8Hz），2.6〜2.9（2
H,m），4.39（2H,t,J＝8Hz），4.32（1H,br.s），6.59
（1H,br.s），7.11（1H,br.s） 実施例１ Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン塩酸
塩 実験例１の化合物38.7ｇのアセトニトリル390ml懸濁液
に，氷冷攪拌下，塩化チオニル82mlをかけて滴下した。
得られた溶液を４時間還流した後，濃縮した。残渣にイ
ソプロパノール100mlを加えて10分間還流した。溶液を
室温にまで冷却し，生じた結晶を取した。また，液
にイソプロピルエーテルを加えて，生じた結晶を取し
た。無色結晶として，合計43.1ｇの目的物を得た。
融点：176〜178℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジヨール）： 2220 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 1.7〜2.3（4H,m），2.6〜3.8（7H,m）， 3.98（2H,t,J=8Hz） 実施例２ Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン ４−シアノピペリジン2.63ｇのイソプロパノール50ml溶
液に１−ブロモ−２−クロロエタン2.6mlおよび炭酸カ
リウム6.6ｇを加え，10時間還流した。反応液を減圧濃
縮し，残渣に50炭酸カリウム水溶液を加えた後，ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，
無水炭酸カリウムを加えて乾燥後，減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：メ
タノール−クロロホルム）にて精製して油状の目的物0.
31ｇを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ニート）：2220 NMRスペクトル（δ，CDCl3）： 1.7〜2.1（4H,m），2.3〜2.9（7H,m）， 3.56（2H,t,J=8Hz） 〔発明の効果〕 本発明化合物を用いた４−シアノキヌクリジンの合成例
を次に示す。
実験例２ ４−シアノキヌクリジンおよびそのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩 （・ｐ−CH3C6H4SO3H） ソディウムアミド150ｇおよびヨウ化ナトリウム7.2ｇを
1,2−ジメトキシエタン1.5に懸濁し，室温で１時間攪
拌した。これに実施例１の化合物100ｇを加え24時間攪
拌した。反応液を氷水２中に加え，セライト過し
た。残渣をジエチルエーテル300mlで洗浄した。前記
液の有機層とこの洗浄液を合わせ，無水炭酸カリウムを
加えて乾燥した。これを濃縮して４−シアノキヌクリジ
ン78.7ｇを得た。さらに前記液の水層に無水炭酸カリ
ウム１kgを加えた後，クロロホルムで抽出した。抽出液
に無水炭酸カリウムを加えて乾燥後，濃縮して４−シア
ノキヌクリジン18.9ｇを得た。合計４−シアノキヌクリ
ジン97.6ｇ（収率66.3％）を得た。
４−シアノキヌクリジン85.0ｇをエタノール200mlに懸
濁し，ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物119ｇのエタ
ノール350ml溶液を加え，40℃で１時間攪拌した。反応
液を氷冷し，析出した結晶を取した。これをエタノー
ルおよびジエチルエーテルで洗浄し，４−シアノキヌク
リジン ｐ−トルエンスルホン酸塩の無色結晶182.9ｇ
（収率95％）を得た。
４−シアノキヌクリジン 融点：133℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 2225 NMRスペクトル（δ，CDCl3）： 1.6〜2.0（6H,m），2.7〜3.0（6H,m） ４−シアノキヌクリジン ｐ−トルエンスルホン酸塩 融点：220℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジヨール）： 2220 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 2.0〜2.3（6H,m），2.27（3H,s）， 3.1〜3.5（6H,m），7.08（2H,t,J＝10Hz） 7.45（2H,t,J＝10Hz） 実施例３ ４−シアノキヌクリジン ジイソプロピルアミン4.7mlのテトラヒドロフラン70ml
溶液に−78℃でｎ−ブチルリチウム19.9mlを加え10分間
攪拌した。得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液
に，同温度で実施例２の化合物5.0ｇのテトラヒドロフ
ラン30ml溶液を10分間かけて滴下した。同温度で20分間
攪拌した後，さらに０℃で30分間攪拌した。反応液を飽
和食塩水で洗浄した後，クロロホルムで抽出した。抽出
液を濃縮し，残渣を昇華して目的物2.6ｇ（収率65.3
％）を得た。
融点：133℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 2225 NMRスペクトル（δ，CDCl3）： 1.6〜2.0（6H,m），2.7〜3.0（6H,m）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小岩 淳 千葉県銚子市清水町2803 (72)発明者 遠藤 真一 茨城県鹿島郡神栖町知手3598 審査官 内藤 伸一

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 〔式中，Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる４−シ
    アノピペリジン誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピ
    ペリジンまたはその塩である，特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】式： で表わされる化合物またはその塩に脱水ハロゲン化剤を
    反応させることを特徴とする一般式： 〔式中，Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
    またはその塩の製造方法。
  4. 【請求項４】式： で表わされる化合物またはその塩に一般式： Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ 〔式中，ＸおよびＹは同一または異なるハロゲン原子を
    示す〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
    る一般式： 〔式中，Ｘは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物ま
    たはその塩の製造方法。
JP60152439A 1985-07-12 1985-07-12 ４−シアノピペリジン誘導体 Expired - Lifetime JPH0657695B2 (ja)

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AT86109504T ATE63544T1 (de) 1985-07-12 1986-07-11 4-cyanopiperidine-derivate, herstellung und anwendung.
EP86109504A EP0213337B1 (en) 1985-07-12 1986-07-11 4-cyanopiperidine derivatives, preparation and use thereof
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH085876B2 (ja) * 1986-11-28 1996-01-24 エ−ザイ化学株式会社 ４−シアノキヌクリジンの合成方法
US6733605B1 (en) * 2002-12-20 2004-05-11 The Procter & Gamble Company Method and apparatus for friction bonding portions of plural workpiece layers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1137593A (fr) * 1954-10-08 1957-05-31 Ciba Geigy Procédé d'obtention de nouveaux composés quinuclidiniques
US3118926A (en) * 1957-10-21 1964-01-21 Abbott Lab Preparation of gamma-chlorobutyronitrile
GB1415682A (en) * 1972-06-30 1975-11-26 Wyeth John & Brother Ltd Amides and thioamides
GB1420759A (en) * 1972-07-12 1976-01-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US4426386A (en) * 1979-12-05 1984-01-17 Astra Lakemedel Aktiebolag Substituted phenyl piperidines

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JPS6216462A (ja) 1987-01-24
EP0213337B1 (en) 1991-05-15
ATE63544T1 (de) 1991-06-15
EP0213337A1 (en) 1987-03-11

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