JPH0657709B2

JPH0657709B2 - モルホリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

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Publication number: JPH0657709B2
Application number: JP63069198A
Authority: JP
Inventors: レグニエールギルバート; ギュイロノウクロード; レパグノルジャン
Original assignee: アディールエコンパニー
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1994-08-03
Anticipated expiration: 2009-08-03
Also published as: OA08822A; DE3880874T2; ATE89281T1; HK57297A; PT87061A; ES2006390A6; GR1000241B; DK150088A; AU1352088A; DE3880874D1; ZA882107B; EP0286495B1; DK171580B1; IE880851L; FR2612926B1; FR2612926A1; CA1313870C; GR880100179A; US4782054A; DK150088D0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新しいモルホリン誘導体、その製造方法およ
び前記誘導体を含有する医薬組成物に関する。

本発明は特に、一般式Ｉ｛式中、Ｒ_１は −水素原子、 −１個〜６個の炭素原子を含有し、そして二重結合を含
有してもよい直鎖または分枝アルキル基、 −一般式 Ar-(CH₂)m- 〔式中、Ａｒは１種またはそれ以上のハロゲン原子また
は各々１個〜５個の炭素原子を含有するアルキルあるい
はアルコキシ基または式 -O-(CH₂)_n-O- （式中ｎは１または２である）の基によつて置換されてもよいアリール基を表わし、か
つｍは１〜３の整数を表わす〕のアルアルキル基、 −５個または６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、またはー式Ｒ′-CO- （式中、Ｒ′は１個または２個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす）のアシル基を表わし、そしてＲ_２は水素原子、１個〜６個の炭素原子を含有し、そして二重結合を含有
してもよい直鎖または分枝アルキル基、一般式 Ar-(CH₂)_m- （式中、Ａｒおよびｍは前記に定義された通りである）のアルアルキル基または式Ｒ′-CO- （式中、Ｒ′は前記に示す意味を有する）のアシル基を表わす｝のモルホリン誘導体およびその鏡像体に関する。

誘導体（Ｉ）と最も密接な関係がある先行技術の化合物
は、一般式｛式中、Ａは２−エトキシフエニル基〔その主要製品がビロキサジン
(viloxazine)であるベルギー特許第７０８５５７号明細
書を参照されたい〕、２−（２−チエニルメチル）−フ
エニル基〔その主要製品がスホキサジン(sufoxazine)で
ある英国特許第１，４６６，８２０号明細書を参照され
たい〕、インデニル基〔その主要製品がインデロキサジン(indel
oxazine)である西独特許第２，６０１，７０３号明細書
を参照されたい〕、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルま
たはインドリル基〔西独特許第２，０５６，５９２号お
よび特開昭５０−１２９５７５号明細書を参照された
い〕、キノロン−４−イル基（特開昭５２−１１６４８２号明
細書を参照されたい）｝に相当する。

本発明の誘導体は、その化学構造のみならずその薬理学
的挙動において先行技術のものと異なる。本発明の誘導
体は、これら誘導体に伴う副作用を示すことなく、先行
技術の前記誘導体のものよりも優れた抗虚血性および抗
低酸素症活性を有する。特に、先行技術の密接に関係す
る誘導体と対照的に、これらの誘導体はセロトニンの再
捕捉を阻害しない。これらの誘導体は、麻酔についての
試験によつて分かるように精神興奮剤であり、先行技術
の最も密接な関係のある製品は精神興奮剤ではない。従
つて、バルビタールによる麻酔の減少は本発明の誘導体
について認められたが、一方例えばビロキサジンはこの
麻酔に作用を有しない。

本発明は、また一般式II （式中、Ｒ_１は前記に示す意味を有し、しかもＸはハロ
ゲン原子またはトシルオキシ基を表わす）の置換されたモルホリンを、予めアルカリ塩に変換され
た式III のヒドロキシキノリンと反応させて、一般式IV （式中、Ｒ_１は前記に示す意味を有す）の化合物を得、次いでこの化合物を水素添加して、式Ｉ
ａ（式中、Ｒ_１は前記に定義された通りである）の誘導体を得、次いでこの誘導体を一般式ＶＲ′_２−Ｘ′ （Ｖ）〔式中、Ｒ′_２が１個〜６個の炭素原子を含有しかつ二
重結合を含有してもよい直鎖または分枝アルキル基、一般式 Ar-(CH₂)_m- （式中、Ａｒおよびｍは前記に定義された通りである）のアルアルキル基を表わしてそして同時にＸ′は臭素ま
たはヨウ素原子またはトシルオキシ基を表わすか、ある
いはＲ′_２が式Ｒ′-CO- （式中、Ｒ′は前記に示す意味を有する）のアシル基を表わしてそして同時にＸ′は塩素原子を表
わす〕の誘導体と縮合させて、一般式Ｉｂ（式中、Ｒ_１およびＲ′_２は前記に示す意味を有する）の誘導体を得ることを特徴とする、一般式Ｉの誘導体の
製造方法にも関する。

誘導体（Ｉａ）および（Ｉｂ）は共に誘導体（Ｉ）の全
体を構成する。

誘導体（II）と（III）の反応は、例えばジメチルホル
ムアミドまたはジメチルアセトアミドのような第三級ア
ミドから選ばれた溶媒中で、形成される誘導体ＨＸのよ
うなヒドラシド（hydracid：０の存在しない酸）用受容
体の存在下に温度９０℃〜１１０℃において特に適当な
方法で行われる。この受容体は、アルカリ剤であり、油
中５０％懸濁液としての水素化ナトリウムが最も普通に
用いられる。

所望ならば、また等モル量のヒドロキシキノリンおよび
水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような強塩基
のエタノール水溶液の蒸発によつて、ヒドロキシキノリ
ンのアルカリ塩も製造できる。

化合物（IV）の水素添加は、メタノールまたはエタノー
ルのような低分子量の水混和性アルコールのような溶媒
中において、ロジウムまたはパラジウム（後者は水酸化
物の形が好ましい）のようなVIII族の金属に属する触媒
の存在下に低圧下で行われる。この反応は、Rh/Cまたは
Pd(OH)₂/Cのような触媒の存在下に１×１０^５Pa〜６×
１０^５Paの水素圧力下で温度２０℃〜６０℃において行
なわれるのが特に好ましい。誘導体（Ｉｂ）を生成する
誘導体（Ｉａ）と（Ｖ）の縮合は、Ｒ′_２の意味に依存
して、芳香族炭化水素、テトラヒドロフランまたは低分
子量のアルコール、アセトニトリルまたはジメチルホル
ムアミドのような極性溶媒であつてもよい溶媒中で特に
適当な方法で行われる。形成される化合物HX′用受容体
の存在下に温度２０℃〜８０℃において反応を行うのが
好ましい。受容体は、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ンまたはジメチルアミノピリジンのような第三級塩基で
あつてもよい。

この合成機構は、式II （式中Ｘはトシルオキシ基である）のモルホリンからの化合物（Ｉ）の鏡像体の製造に特に
適し、このＲおよびＳ形はＲ、HOWEらのジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.（１９
７６）、１９、１６７４〜１６７６の方法によつて製造
できる。

式（Ｉ）（但し、Ｒ_１は、水素原子を表わす）の誘導
体、したがつてさらに正確には、一般式Ｉ′ （式中、Ｒ_２は式Ｉにおけると同じ意味を有する）に相当する誘導体は、一般式II′ のモルホリンから、このモルホリンをヒドロキシキノリ
ン（III）と縮合させて式IV′ の誘導体を生成し、この誘導体を低圧下に接触水素添加
に供し（好ましくはロジウム触媒を用いて、圧力２×１
０^５Pa〜５×１０^５Pa下に反応を行い）、式IV″ の誘導体を得、この誘導体を圧力２×１０^５Pa〜５×１
０^５Paにおいて水素化分解によつて直接に脱ベンジル化
して式Ｉ′ａの誘導体を生成するか、あるいは先ず前記に定義された
Ｒ′_２Ｘ′によつてアルキル化またはアシル化し、次い
で低圧下に接触水素添加によつて脱ベンジル化し（好ま
しくはパラジウム触媒の存在下に２×１０^５Pa〜５×１
０^５Paにおいて反応を行ない）式Ｉ′ｂの誘導体を得て製造するのが好ましい。

誘導体（Ｉ′ａ）と（Ｉ′ｂ）は共に誘導体（Ｉ′）の
全体を表わす。

この第２の方法は、一般式Ｉ（但し、Ｒ_１およびＲ_２が異なり、特にＲ_１が二重結合
を有する基の場合は、水素添加条件に敏感である）の誘導体の製造にも重要である。

最後に、第２の方法により、また前記の方法に従い、式
Ｉ′ａの誘導体のアルキル化またはアシル化によつて、一般式
Ｉ（但しＲ_１およびＲ_２は同じであつて、水素でない）
の誘導体の製造ができる。

これらのすべての製造方法の変形は本発明に含まれる。

本発明の誘導体は、SiO₂担体（３５μ〜７０μ）上でフ
ラツシユクロマトグラフイーによつて精製し、次いで窒
素圧力0.5×１０^５Pa〜１×１０^５Pa下にＣＨ_２Ｃ_２
／CH₃OHおよびベンゼン／CH₃OHのような系中において分
離できる。

これらの誘導体は、生理的に許容できる酸と共に塩を生
じ、しかも塩基形および塩形の両者において無定形であ
ることが最も多い。これらの塩は、また本発明に含まれ
る。

本発明の誘導体は、有効な薬理的および治療性を有す
る。これらの誘導体は、病理的状態が脳血管発作および
老化と密接に係り合つている循還不足または酸素化の減
少によつて生じた脳機能障害に拮抗する。これらの性質
は、カテコールアミン作働性神経伝達の維持を目的とす
る作用機序により表われ、神経伝達の機能障害は、また
これらの脳障害と組み合わされた抑うつおよび健忘症現
象において主に示されしかも関係がある。これらの性質
の作用は、カテコールアミンのシナプス内生体利用率向
上によつて働く最近の抗虚血性および抗老人病比較化合
物のビフエメラン(bifemelane)よりも一層強く、一層特
異性であり、しかも一層少ない副作用を伴う。

本発明の化合物は、塩化マグネシウムの静脈内注射によ
る急性循還停止に供したマウスにおいて脳生存を延長す
るその能力によつて試験される。腹腔内経路によつて投
与する場合、本発明の化合物は、用量３mg/kgからで非
常に著しく生存時間を増大させるが、一方ビフエメラン
の作用は同じ条件において、３倍〜５倍少ない。

同様に、本発明の化合物は、急性全低酸素症（酸素の吸
入部分の気圧降下＝3.3）にさらしたマウスにその脳保
護作用をおよぼす。この保護は、脳の生存時間の増大で
示される。抗低酸素作用は、用量３mg/kgからにおい
て、腹腔内経路（生存時間の増大は３０％まで）および
経口経路（増大２０％）の両者によつて非常に著しい。
これは、供試誘導体（特に例２および７ａの生成物）の
非常に高い消化生体利用率を示す。同じ条件下に投与し
た場合、ビフエメランのみは、腹腔内経路により用量１
０mg/kgおよび経口経路により３０mg/kgにおいて弱い保
護作用（１０％）を有する。経口用量３０mg/kgにおい
て、それぞれ例２および７ａの生成物の場合、生存時間
の増大６２％および５０％およびビフエメランの場合に
生存時間の増大２０％およびビロキサジンの場合３２％
が認められた。

同じ脳低酸素試験について用量／作用関係を調べた場
合、本発明の化合物の用量が増大すると、保護の強さの
完全な進行が認められ、供試化合物が投与された後に、
動物の神経的発現がない。例えば、経口用量１０mg/k
g、３０mg/kg、５０mg/kgおよび１００mg/kgにおいて、
例７ａの生成物は、それぞれ保護作用２９％、５２％、
７３％および１１８％を有する。経口投与されたビフエ
メランの場合、この直線性は認められず、しかも保護作
用は（３０mg/kgにおいて２０％、１００mg/kgにおいて
６８％、３００mg/kgにおいて１７９％）は、副作用
（無感動、傾眠）次いで固有の有害な作用の出現によ
る。この試験において、治療指数(LD₅₀/ED₅₀)は、本発
明の化合物に非常に有利である。なぜならば、３倍〜５
倍大きい保護活性は特に腹腔内投与の場合に2.5倍弱い
毒性と組み合わさつているからである（LD₅₀は例２およ
び７ａの化合物について２７０mg/kgであが、一方ビフ
エメランについては１１０mg/kgである）。

さらに、本発明の化合物についてノルアドレナリン作働
性神経伝達を容易にするその能力を試験した。すなわ
ち、マウスにおいて、これらの化合物は、腹腔内経路に
よつてヨヒンビンの非致死用量（３０mg/kg）を受けた
動物に死亡率を誘発することが分かつた。例えば、経口
用量１００mg/kgにおいて、溶媒を受けた対照動物の場
合に０である死亡率は、例６の化合物の場合５０％であ
り、例７ａおよび３の化合物の場合９０％であり、かつ
例２の化合物の場合１００％であり、一方ビフエメラン
の場合死亡率は２０％である。この毒性の増大は本発明
の化合物について一層少用量において効果が現われる。
従つて、用量１０mg/kgにおいて、毒性の増大は２０％
〜６０％で変わるが一方ビフエメランはこの用量におい
て効果はない。

最後に、本発明の誘導体は、実験麻酔に関して検討され
た。マウスにおいて腹腔内用量７５mg/kgにおいてヘキ
ソバルビタールによつて誘発された睡眠時間は、経口経
路により用量３０mg/kgにおいて予め投与した場合にビ
フエメランにより６２％だけ増大し、また腹腔内経路に
より用量３０mg/kgにおいて予め投与した場合にビロキ
サジンにより８６％だけ増大する。予め経口用量３０mg
/kgにおいて投与した場合、この増大は、例７ａおよび
例２の化合物についてそれぞれ１８％および４１％であ
る。一層強いノルアドレナリン作働促進活性を有するに
も拘らず、本発明の化合物は、比較製品よりも活性が一
層少なく従つて沈静作用が少ない。この本質的な差は、
マウスにおいてバルビタールナトリウム（腹腔内２７０
mg/kgにおいて）によつて誘発された睡眠の場合、一層
明らかである。本発明の化合物は、腹腔内または経口経
路によつて用量３０mg/kgにおいて睡眠時間を１０％〜
３０％だけ著しく減少するが一方同じ用量においてビフ
エメランはバルビツール麻酔を３０％だけ全身的に増大
させ、またビロキサジンは腹腔内経路により用量３０mg
/kgにおいて投与した場合に、バルビツール麻酔を６％
だけ増大させる。従つて、本発明の化合物は、虚血性症
候群または脳老化の場合に有用である。なぜならばこれ
らの化合物は脳を弱らせる２つの病理状態の、血流また
は酸素化の低下の結果に拮抗するからである。とりわ
け、ノルアドレナリン作働性神経伝達の向上による、そ
の保護作用の故に、本発明の化合物は、注意力、不眠、
覚醒低下の現象および脳血管発作および老化に常に伴う
抑うつおよび健忘症に対して治療向上できる。

本発明は、また有効成分として、一般式Ｉの化合物また
はその生理的に許容できる塩の１種を、例えばグルコー
ス、ラクトース、デンプン、タルク、エチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウムまたはココア脂のような
適切な医薬付形剤と混合してまたは共に含有する医薬組
成物にも関する。

従つて得られた医薬組成物は、一般に調合形態であり、
しかも有効成分１mg〜１００mgを含有し得る。これらの
組成物は、例えば錠剤、糖剤、ゼラチンで被覆された丸
剤、坐剤、注射可能液または飲用液の形態であつてもよ
く、場合により、この組成物は用量１mg/kg〜１００mg/
kgにおいて１日１回〜３回経口、直腸または非経口投与
できる。

下記の例は、本発明を具体的に説明し、得られた製品の
NMR定数を、第１表に共に分類する。

例１ R,S-8-〔(4-ベンジル-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン予めベンゼンで洗浄した、油中の５０％水素化ナトリウ
ム2.75ｇを、無水ジメチルホルムアミド２００ｍ中の
８−ヒドロキシキノリン7.25ｇの溶液に加え、次いでこ
の混合物を６０℃に２時間加熱する。次いで２−クロロ
メチル−４−ベンジルモルホリン（沸点／0.05＝１２０
℃〜１２４℃、▲ｎ^Ｄ _２０▼＝1.5355）１３ｇを加え、
次に１１０℃において１６時間加熱を続ける。次いで全
体を冷却し、次に濃縮乾固する。全体を塩化メチレン５
０ｍおよび水２０ｍに取り、そしてデカンテーシヨ
ンし、次に有機層を蒸発する。油状生成物6.9ｇを得、
次いでＣＨ_２Ｃ_２／CH₃OH（９５／５）の系を用い
て、SiO₂１２５０ｇ上でフラツシユクロマトグラフイー
によつて精製する。最後に、８−〔（４−ベンジル-2-
モルホリニル）メトキシ〕−キノリン（このNMR定数を
第２表に示す）4.9ｇを無定形で得る。エタノール４８
９ｍ中の前記で得られた生成物16.2ｇの溶液を、１Ｎ
ＨＣ97.2ｍおよび触媒としての５％Rh/C1.7ｇの
存在下に水素圧力約５×10⁵Pa下に２４時間水素添加す
る。還元が完了した時に、触媒をろ過し、次いで溶媒を
減圧下に蒸発して除く。油性残留物をＣＨ_２Ｃ_２５０
ｍおよび１０％Na₂CO₃５０ｍで処理する。デカンテ
ーシヨンおよび有機画分の蒸発後、ＣＨ_２Ｃ_２／CH₃C
OOC₂H₅（９０／１０）の系を用いて、SiO₂５５０ｇ上で
フラツシユクロマトグラフイーによつて油性残留物を、
精製する。純８−〔（４−ベンジル-2-モルホリニル）
メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン9.9ｇを回収
し、その若干は１ＮＨＣを用いて二塩酸塩に変換さ
れる。下記の生成物を同じ方法で製造した。

ａ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−イソプロピル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよび
その二塩酸塩、この融点（毛細管）＝２２９℃〜２３５
℃：ｂ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−メチル-2-モルホリニル）メ
トキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｃ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−エチル-2-モルホリニル）メ
トキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｄ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−プロピル-2-モルホリニル）
メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｅ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−シクロペンチル-2-モルホリ
ニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、相
当する二塩酸塩の融点（毛管）＝１９８℃〜２０５℃：ｆ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−ｐ−クロロベンジル-2-モル
ホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン。

例２Ｒ，Ｓ−８−〔（２−モルホリニル）メトキシ〕-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリンエタノール１００ｍのＲ，Ｓ−８−〔（４−ベンジル
-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン（例１によつて製造）５ｇの溶液をＣ上２０％Pd
(OH)₂0.4ｇの存在下に水素圧力約４×10⁵Pa下に５０℃
において２０時間水素化分解に供する。この時間の終り
に、触媒をろ別し、次いで溶媒を減圧下に蒸発して除
く。ＣＨ_２Ｃ_２／CH₂OH（７０／３０）の系を用いてS
iO₂１５０ｇ上で油性残留物をクロトマグラフにかけ
る。最終収量は、無定形の純８−〔（２−モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン3.9ｇで
あり、これを１ＮＨＣを用いて二塩酸塩に変換す
る。融点（毛管）２２８℃〜２３１℃。

下記の生成物を同じ方法で製造した。

ａ）下記のように進めることによつて、Ｓ^（＋）−８−
〔（２−モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリンおよびその二塩酸塩： α）ジメチルホルムアミド９００ｍ中のS⁽⁺⁾-2-トシ
ルオキシメチル-4-ベンジルモルホリン５７ｇおよび８
−ヒドロキシキノリンのカリウム塩（エタノール中８−
ヒドロキシキノリンおよび苛性カリ液の等モル溶液から
既時使用に製造）３２ｇの溶液を１１０℃において２０
時間加熱する。反応が完了した時に、溶媒を減圧下に蒸
発して除き、次いで残留物をＣＨ_２Ｃ_２３００ｍに
取る。有機溶液を0.5Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、水
洗し、次いでNa₂SO₄上で乾燥する。溶媒の蒸発後、酢酸
エチルを溶離剤として用いて、シリカ１２００ｇ上でフ
ラツシユクロマトグラフイーによつて油性残留物を精製
する。画分の濃縮後、Ｓ^（＋）−８−〔（４−ベンジル
-2-モルホリニル）メトキシ〕−キノリン50.3ｇが得ら
れる、▲α^２５．５ _Ｄ▼＝＋6.5°（ｃ＝２MeOH）。

同じ方法で進めて、R^(-)-2-トシル−オキシメチル-4-ベ
ンジルモリモルホリンからＲ^（−）−８−〔（４−ベン
ジル-2-モルホリニル）メトキシ〕−キノリンが得られ
る。α^２５．５ _Ｄ＝−6.4°（ｃ＝２MeOH）。

β）前記で得られたＳ^（＋）−８−〔（４−ベンジル-2
-モルホリニル）メトキシ〕−キノリン48.2ｇをメタノ
ール９００ｍに溶解し、１ＮＨＣ２８８ｍをこ
れに加え、次いでキノリン環を、５％ロジウム／Ｃ4.5
ｇの存在下に水素6.10⁵Pa下で水素添加する。２時間後
に、理論量の水素を吸収した時に、触媒をろ過し、１０
％パラジウム／Ｃ4.5ｇを加え、次いで全体を水素6.10⁵
Pa下に６０℃において水素添加する。６時間後、水素の
理論量が吸収した時に全体をろ過し、次いで溶媒を蒸発
して除き、次に油性残留物をＣＨ_２Ｃ_２３００ｍに
取り、次いでNa₂CO₃の１０％溶液で洗浄する。全体をデ
カンテーシヨンし、次いで有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、
次に蒸発を行い、次いで残留物をシリカ１２６０ｇ上で
フラツシユクロマトグラフイーによつて精製する（溶離
剤：ＣＨ_２Ｃ_２／メタノール８０／２０）。捕集した
画分を減圧下に濃縮する。樹脂状塩基３１ｇが得られ、
次いでエタノール２００ｍに溶解する。乾燥ＨＣの
添加後、無水エーテル６００ｍを添加する。無定形生
成物３８ｇを乾燥し、次いで水3.88ｍが添加されたプ
ロパノール77.6ｍから晶出する。最後に、１７４℃〜
１７８℃において融解（毛管）し、α^２５．５ _Ｄ＝＋8.
4°（ｃ＝２ピリジン）のＳ^（＋）−８−〔（２−モル
ホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
の二塩酸塩32.5ｇが得られる。

ｂ）物理定数が融点（毛管）＝１７３℃〜１７５℃、α
^２５．５ _Ｄ＝−8.85°（ｃ＝２ピリジン）であり、そし
てR^(-)-2-トシルオキシメチル-4-ベンジルモルホリンか
ら製造されるＲ^（−）−８−〔（４−ベンジル-2-モル
ホリニル）メトキシ〕−キノリン、α^２５．５ _Ｄ＝−6.
4°（ｃ＝２メタノール）から例２ａに記載の操作によ
り製造されたＲ^（−）−８−〔（２−モルホリニル）メ
トキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよびその二
塩酸塩。

例２ａおよび２ｂの出発原料であるＳ^（＋）−およびＲ
^（−）−２−トシルオキシメチル−４−ベンジルモルホ
リンは、下記のように製造された例２の出発原料のＲ，
Ｓ−２−トシルオキシメチル−４−ベンジルモルホリン
から製造された。

Ｒ，Ｓ−２−ヒドロキシメチル−４−ベンジルモルホリ
ン62.15ｇをピリジン１に溶解する。溶液を＋５℃に
冷却し、次いで塩化トシル57.2ｇを加え、温度は＋１０
℃を越えない。溶液を冷蔵庫中で２０時間放置し、次い
でピリジンを減圧下に３０℃において蒸発して除く。

残留物をＣＨ_２Ｃ_２中に取り、Na₂CO₃の１０％溶液で
洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に蒸発
して除く。残留物をヘプタンに取る。生成物は晶出す
る。全体を乾燥し、次いで７４℃において融解する(Kof
ler)白色結晶90.7ｇが得られる。鏡像体の分離は、R.HO
WEらのジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
(J.Med.Chem.)（１９７６）１９１６７４〜１６７６、
の方法により、融点(Kofler)１２５℃のトシルＳグルタ
ミン酸から行なわれた。

得られた鏡像体の物理定数は下記のとおりである。

Ｓ^（＋）異性体：融点_（Ｋ）７１℃、▲α^２１ _Ｄ▼＝＋
２１°（ｃ＝２メタノール）Ｒ^（−）異性体：融点_（Ｋ）７０℃、▲α^２１ _Ｄ▼＝−
19.8°（ｃ＝２メタノール）例３ R,S-1-メチル−８−〔（４−ベンジル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンヨウ化メチル4.5ｇおよびK₂CO₃4.3ｇを、アセトン１０
０ｍ中のＲ，Ｓ−８−〔（４−ベンジル-2-モルホリ
ニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（例
１によつて製造）9.6ｇの溶液に加え、次いでこの混合
物を還流下に３時間加熱する。次いで塩でろ別し、次に
溶媒を減圧下に蒸発して除く。残留物をＣＨ_２Ｃ_２５
０ｍおよび水５０ｍに取る。デカンテーシヨ後、有
機画分を蒸発し、次いでＣＨ_２Ｃ_２／CH₃OH（９７／
３）の系を用いて、SiO₂８５０ｇ上で油状残留物をクロ
マトグラフにかける。R,S-1-メチル−８−〔（４−ベン
ジル-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン４ｇを無定形で単離し、次いで１ＮＨＣ
を用いて二塩酸塩に変換する。

下記の生成物を、同じ方法で製造した。

ａ）R,S-1-イソプロピル−８−〔（４−イソプロピル-2
-モルホリニル）−メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリンおよびその二塩酸塩：ｂ）R,S-1-イソプロピル−８−〔（４−ベンジル-2-モ
ルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン：ｃ）R,S-1-イソブチル−８−〔（４−ベンジル-2-モル
ホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン：ｄ）R,S-1-メチル−８−〔（４−イソプロピル-2-モル
ホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
およびその二塩酸塩、この融点（毛管）＝２２８℃〜２
３１℃。

例４ R,S-1-イソプロピル−８−〔（４−イソプロピル-2-モ
ルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ンエタノール１７０ｍ中のＲ，Ｓ−８−〔（２−モルホ
リニル）−メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
（例２によつて製造）8.1ｇの溶液を、ヨウ化イソプロ
ピル19.5ｇおよびトリエチルアミン１０ｍと共に還流
下に２０時間加熱する。この時間の終りに、溶媒を減圧
下に追い出し、次いで残留物をＣＨ_２Ｃ_２５０ｍお
よび水５０ｍに取り、次に全体をデカンテーシヨン
し、次いで溶媒を蒸発して除く。ＣＨ_２Ｃ_２／CH₃OH
（９６／４）の系を用いてSiO₂６００ｇ上で油性残留物
をクロマトグラフにかける。１−イソプロピル−８−
〔（４−イソプロピル-2-モルホリニル）−メトキシ〕-
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン7.5ｇを無定形で単離
し、次いで１ＮＨＣを用いて二塩酸塩（また無定
形）に変換する。

下記の生成物を同じ方法で製造した。

ａ）R,S-1-メチル−８−〔（４−メチル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｂ）R,S-1-エチル−８−〔（４−エチル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｃ）R,S-1-イソブチル−８−〔（４−イソブチル-2-モ
ルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン：ｄ）R,S-1-ベンジル−８−〔（４−ベンジル-2-モルホ
リニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｅ）R,S-1-アリル−８−〔（４−アリル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン。

例５ R,S-1-アセチル−８−〔（４−ベンジル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリントリエチルアミン5.5ｍを含有する無水テトラヒドロ
フラン１００ｍ中のR,S-8-〔(4-ベンジル-2-モルホリ
ニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（例
１によつて製造）12.5ｇの溶液に、塩化アセチル2.86ｇ
を温度５℃において加える。全体をこの温度において１
時間攪拌し、次いで４５℃において１1/2時間加熱す
る。次いで溶媒を蒸発して除き、次に残留物をＣＨ_２Ｃ
_２５０ｍおよび１０％炭酸ナトリウム５０ｍに取
る。全体をデカンテーシヨンし、次いで有機画分を蒸発
する。重量14.3ｇの残留物はＣＨ_２Ｃ_２／CH₃OH（９
５／５）の系を用いて、SiO₂2.50ｇ上でフラツシユクロ
マトグラフイーによつて精製される。R,S-1-アセチル−
８−〔（４−ベンジル-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン13.3ｇを樹脂の形で最後に
単離し、次いで無定形塩酸塩に変換する。

下記の生成物を同じ方法で製造した。

ａ）R,S-1-アセチル−８−〔（４−アセチル-2-モルホ
リニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｂ）R,S-1-アセチル−８−〔（４−イソプロピル-2-モ
ルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ンおよびその塩酸塩：ｃ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−アセチル-2-モルホリニル）
メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよびその
塩酸塩。

例６ R,S-1-アセチル−８−〔（２−モルホリニル）メトキ
シ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンエタノール１７０ｍ中のR,S-1-アセチル−８−〔（４
−ベンジル-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン（例５によつて製造）8.6ｇの溶液
を、室温において、水素圧力約６×10⁵Pa下に２０％Pd
(OH)₂/C0.86ｇの存在下で水素添加する。２０時間後、
水素の理論量が吸収された。触媒をろ別し、次いで溶液
を減圧下に濃縮する。ＣＨ_２Ｃ_２／CH₃OH（８５／１
５）の系を用いて、SiO₂２３５ｇ上で残留物をクロマト
グラフにかける。R,S-1-アセチル−８−〔（２−モルホ
リニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン5.7
ｇを樹脂の形で得、これを無定形塩酸塩に変換する。

例７Ｒ，Ｓ−８−〔（４−アリル-2-モルホリニル）メトキ
シ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン例４におけるように進めることにより、１−アセチル−
８−〔（２−モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン（例６による）および臭化アリルから
１−アセチル−８−〔（４−アリル-2-モルホリニル）
メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキリンが得られ、こ
れをエタノール溶液中でNaOHにより加水分解した場合に
Ｒ，Ｓ−８−〔（４−アリル-2-モルホリニル）メトキ
シ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（相当する二塩酸
塩の融点(Kofler)＝１８８℃）を生じる。

下記の生成物を同じ方法で製造した。

ａ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−イソプロピル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよび
その二塩酸塩：ｂ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−イソプロピル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｃ）Ｒ，Ｓ−〔（４−ｐ−クロロベンジル-2-モルホリ
ニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン：ｄ）R,S-1-メチル-8-(2-モルホリニルメトキシ〕-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリンおよびその二塩酸塩、この融
点（毛管）＝１９３℃〜１９８℃：ｅ）Ｒ，Ｓ−８−〔（４−ピペロニル-2-モルホリニ
ル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよび
その（無定形）二塩酸塩：ｆ）Ｓ^（＋）−８−〔（４−イソプロピル-2-モルホリ
ニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよ
びその二塩酸塩、この融点（毛管）＝１４０℃〜１４５
℃および▲α^２２ _Ｄ▼＝＋30.7°（ｃ＝２ピリジン）
（これはＳ^（＋）−８−〔（４−イソプロピル-2-モル
ホリニル）メトキシ〕-1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒド
ロ−キノリン、▲α^２２ _Ｄ▼＝＋13.9°（ｃ＝２ピリジ
ン）から例７の方法によつて製造され、これについて
は、ヨウ化イソプロピルおよびS⁽⁺⁾-8-(2-モルホリニル
メトキシ）-1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン、▲α^２２ _Ｄ▼＝＋13.5°（ｃ＝２ピリジン）から製
造され、これについては、Ｓ^（＋）−８−〔（４−ベン
ジル-2-モルホリニル）−メトキシ〕-1-アセチル-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン、▲α^２２ _Ｄ▼＝＋24.7°
（ｃ＝２ピリジン）の脱ベンジル化により例６の方法に
よつて製造され、これについては塩化アセチルおよびＳ
^（＋）−８−〔（４−ベンジル-2-モルホリニル）−メ
トキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、▲α^２２ _Ｄ
▼＝＋２１°（ｃ＝２ピリジン）から例５の方法によつ
て製造され、これについては例１の方法により製造され
る）：ｇ）Ｒ^（−）−８−〔（４−イソプロピル-2-モルホリ
ニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよ
びその二塩酸塩、この融点（毛管）＝１３５℃〜１４０
℃および▲α^２２ _Ｄ▼＝−29.5°（ｃ＝２ピリジン）
（これはＲ^（−）−８−〔（４−イソプロピル-2-モル
ホリニル）メトキシ〕-1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン、▲α^２２ _Ｄ▼＝−１４°（ｃ＝２ピリジ
ン）、から例７の方法により製造され、これについては
ヨウ化イソプロピルおよびR^(-)-8-(2-モルホリニル−メ
トキシ〕-1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
▲α^２２ _Ｄ▼＝−14.9°（ｃ＝２ピリジン）から製造さ
れ、これについてはＲ^（−）−８−〔（４−ベンジル-2
-モルホリニル）メトキシ〕-1-アセチル-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン、▲α^２２ _Ｄ▼＝−24.7°（ｃ＝２ピ
リジン）の脱ベンジル化により例６の方法によつて製造
され、これについては塩化アセチルおよびＲ^（−）−８
−〔（４−ベンジル-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン、▲α^２２ _Ｄ▼＝−２１°
（ｃ＝２ピリジン）から例５の方法により製造され、こ
れについては例１の方法により製造される）。

前記に例示の生成物のNMR定数を下表にまとめて分類す
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ｛式中、Ｒ_１は −水素原子、 −１個〜６個の炭素原子を含有しそして二重結合を含有
してもよい直鎖または分枝アルキル基、 −一般式 Ar-(CH₂)_m- 〔式中、Ａｒは１種またはそれ以上のハロゲン原子、各
々１個〜５個の炭素原子を含有するアルキル基またはア
ルコキシ基または式 -O-(CH₂)_n-O- （式中、ｎは１または２である）の基によって置換されてもよいアリール基を表わし、そ
してｍは１〜３の整数を表わす〕のアルアルキル基、 −５個または６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、または −式Ｒ′-CO- （式中、Ｒ′は１個または２個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす）のアシル基を表わし、そしてＲ_２は水素原子、１個〜６個の炭素原子を含有しそして二重結合を含有し
てもよい直鎖または分枝アルキル基、一般式 Ar-(CH₂)_m- （式中、Ａｒおよびｍは前記に定義された通りである）のアルアルキル基または式Ｒ′-CO- （式中、Ｒ′は前記に示す意味を有する）のアシル基を表わす｝のモルホリン誘導体およびその鏡像体。
【請求項２】特許請求の範囲第１項の化合物の適切な酸
との生理的に許容し得る塩。
【請求項３】Ｒ，Ｓ−８−〔（４−ベンジル-2-モルホ
リニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン。
【請求項４】Ｒ，Ｓ−８−〔（４−シクロペンチル-2-
モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン。
【請求項５】Ｒ，Ｓ−８−〔（４−ｐ−クロロベンジル
-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン。
【請求項６】Ｒ，Ｓ−８−〔（２−モルホリニル）メト
キシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、その二塩酸塩
およびその鏡像体。
【請求項７】R,S-1-メチル−８−〔（４−ベンジル-2-
モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン。
【請求項８】R,S-1-イソプロピル−８−〔（４−イソプ
ロピル-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン。
【請求項９】R,S-1-アセチル−８−〔（４−イソプロピ
ル-2-モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン。
【請求項１０】R,S-1-アセチル−８−〔（２−モルホリ
ニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン。
【請求項１１】Ｒ，Ｓ−８−〔（４−アリル-2-モルホ
リニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン。
【請求項１２】Ｒ，Ｓ−８−〔（４−イソプロピル-2-
モルホリニル）メトキシ〕-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン、その二塩酸塩およびその鏡像体。
【請求項１３】一般式II （式中、Ｒ_１は、特許請求の範囲第１項に定義された意味を有し
そしてＸはハロゲン原子またはトシルオキシ基を表わ
す）の置換されたモルホリンを、予めアルカリ塩に変換され
た式III のヒドロキシキノリンと反応させて、一般式IV （式中、Ｒ_１は特許請求の範囲第１項に示す意味を有す
る）の化合物を得、次いでこの化合物を水素添加して式Ｉａ（式中、Ｒ_１は特許請求の範囲第１項に定義された通り
である）の誘導体を得、次いでこの誘導体を一般式ＶＲ′₂-X′ （Ｖ）〔式中、Ｒ′_２が１個〜６個の炭素原子を含有しかつ二重結合を含有して
もよい直鎖または分枝アルキル基、一般式 Ar-(CH₂)_m- （式中、Ａｒおよびｍは特許請求の範囲第１項に定義さ
れた通りである）のアルアルキル基を表わしてそして同時にＸ′は臭素ま
たははヨウ素原子またはトシルオキシ基を表わすかある
いは、Ｒ′_２が式Ｒ′-CO- （式中、Ｒ′は特許請求の範囲第１項に示す意味を有す
る）のアシル基を表わしてそして同時にＸ′は塩素原子を表
わす〕の誘導体と縮合させて、一般式Ｉｂ（式中、Ｒ_１およびＲ′_２は前記に示す意味を有する）の誘導体を得ることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項の化合物の製造方法。
【請求項１４】誘導体IIとIIIの反応が、第三アミドか
ら選ばれた溶媒中において、反応の間に形成されるヒド
ラシドの受容体の存在下に温度90℃〜110℃で行われる
ことを特徴とする、特許請求の範囲第13項に記載の製造
方法。
【請求項１５】受容体が水素化ナトリウムであることを
特徴とする、特許請求の範囲第14項に記載の方法。
【請求項１６】化合物IVの水素添加が、低分子量のアル
コールのような溶媒中においてVIII族の金属に属する触
媒の存在下に低圧下で温度20℃〜60℃で行われることを
特徴とする、特許請求の範囲第13項に記載の方法。
【請求項１７】水素添加が触媒としてRh/CまたはPd(OH)
₂/Cの存在下に１×10⁵Pa〜６×10⁵Paの水素圧力下に行
われることを特徴とする、特許請求の範囲第16項に記載
の方法。
【請求項１８】化合物（Ｉａ）とＶとの縮合が、芳香族
炭化水素または極性溶媒から選ばれた溶媒中で温度20℃
〜80℃において、形成されるヒドラシド用受容体の存在
下に行われることを特徴とする、特許請求の範囲第13項
に記載の方法。
【請求項１９】受容体が第三アミンであることを特徴と
する、特許請求の範囲第18項に記載の方法。
【請求項２０】一般式II′ （式中、Ｘは特許請求の範囲第13項に定義された通りで
ある）のモルホリンを、式III のヒドロキシキノリンと縮合させて、式IV′ の誘導体を得、この誘導体を低圧下に接触水素添加に供
して、式IV″ の誘導体を得、この誘導体を、水素化分解によって、直
接脱ベンジル化して式Ｉ′ａの誘導体を生成するか、あるいは先ず特許請求の範囲第
13項に定義されたＲ′_２Ｘ′を用いてアルキル化または
アシル化し、次いで低圧下に接触水素添加によって脱ベ
ンジル化して、一般式Ｉ′ｂ（式中、Ｒ′_２は特許請求の範囲第13項に定義された意
味を有する）の誘導体を得ることを特徴とする、一般式Ｉ′ （式中、Ｒ_２は特許請求の範囲第１項に定義された通り
である）に相当する、特許請求の範囲第１項の化合物の製造方
法。
【請求項２１】適切な医薬用付形剤と共に有効成分とし
て特許請求の範囲第１項〜第12項のいずれかに記載の化
合物を含有する脳卒中の治療用医薬組成物。
【請求項２２】適切な医薬用付形剤と共に有効成分とし
て特許請求の範囲第１項〜第12項のいずれかに記載の化
合物を含有する脳老化の治療用医薬組成物。