PT87061B

PT87061B - Processo para a preparacao de novos derivados da morfolina

Info

Publication number: PT87061B
Application number: PT87061A
Authority: PT
Inventors: Gilbert Regnier; Claude Guillonneau; Jean Lepagnol
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1992-07-31
Also published as: OA08822A; DE3880874T2; ATE89281T1; HK57297A; PT87061A; ES2006390A6; GR1000241B; JPH0657709B2; DK150088A; AU1352088A; DE3880874D1; ZA882107B; EP0286495B1; DK171580B1; IE880851L; FR2612926B1; FR2612926A1; CA1313870C; GR880100179A; US4782054A

Description

ADIR ET GOMPAGNIB

PROGESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE MORFOLINA” ►

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da morfolina de fórmula geral I

na qual

R^ representa:

. um átomo de hidrogénio;

. um radical alquilo, comportando 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, comportando eventualmente uma dupla ligação;

. um radical arai quilo de fórmula geral

Ar-(CH₂)_mna qual

Ar representa um radical arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de hidrogénio ou radicais alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono, ou radicais de fórmula geral -0-(CH₂)_n-0- na qual n toma os valores de 1 a 3; e m representa um número inteiro de 1 a 3;

. um radical cicloalquilo comportando 5 ou 6 átomos de carbono; ou . um radical acilo de fórmula geral: R*-CO- na qual R’ representa um radical alquilo comportando 1 ou 2 átomos de carbono; e

R₂ representa:

. um átomo de hidrogénio;

. um radical alquilo, comportando 1 a 6 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada, comportando eventualmente uma dupla ligação;

. um radical arai quilo de fórmula eoral: Ar-(CH₂)_mna qual Ar e m têm os significados definidos antes; ou . um radical acilo de fórmula geral R’-CO- na qual R’ tem o significado definido antes; e de seus enantiómeros.

Os compostos do estado da técnica, mais semelhantes aos compostos de fórmula geral I possuem a

a seguinte fórmula geral

R na qual A representa:

. um radical 2-etoxi-fenilo (cf. patente belga n2 708557, cujo produto líder é a viloxazina);

. um radical 2-(2-tienil-metil)-fenilo, (cf. patente britânica n2 1.466.820, cujo composto líder é a sufoxazina);

. um radical indenilo (cf. patente alemã n2 2.601.703 cujo composto líder é a indeloxazina);

. um radical benzofuranilo, benzotienilo ou indolilo, (cf. patente alemã nQ 2.056.592 ê patente Kokai japonesa n2 75-129575);

. um radical 4-quinolona-4-ilo (cf. Kokai japonesa n° 77-116482).

Os derivados de fórmula geral I diferenciam -se dos obtidos de acordo com processos já conhecidos, não somente pela sua estrutura química mas também pelo seu comportamento farmacológico. Apresentam com efeito uma actividade anti-isquêmica e anti-hipóxia superior à dos derivados

- 4 do processo anterior antes referidos sem se manifestar os efeitos secundários. Em particular, contrariamente aos derivados próximos da técnica anterior, não inibem a recaptura de serotonina. São psico estimulantes, o que não se verifica com os compostos mais próximos da técnica anterior, como o provam os ensaios sobre as marcoses. Foi deste modo possível observar, com os derivados obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção, uma diminuição da marcose como barbital enquanto que a viloxazina por exemplo não tem efeito sobre esta narcose.

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos derivados de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma morfolina substituída de fórmula geral II

CHg-X

R (II) na qual

R^ tem o significado definido antes e

X representa um átomo de halogéneo ou um radical tosiloxi,

com a hidroxiquineléina de fórmula

(III) previamente transformada em sal alcalino, para se obter um composto de fórmula geral

na qual tem o significado definido antes, que, em seguida, se submete à hidrogenação para se obter um derivado de fórmula geral

na qual R^ tem o significado definido antes, o qual se condensa, em seguida, com um derivado de fórmula

geral r»₂-x» (V) na qual

R’₂ representa um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada, comportando eventualmente uma dupla ligação;

um radical araiquilo de fórmula geral:

Ar-(CH₂) na qual Ar e m têm os significados definidos antes e simultaneamente X» representa um átomo de bromo ou de iodo ou um radical tosiloxi; ou

R’₂ representa um radical acilo de fórmula geral R’-CO- na qual R* tem o significado definido antes e simultaneamente X’ representa um átomo de cloro;

para se obter um derivado de fórmula geral

(Ib) na qual R^ e R»₂ têm os significados definidos antes

-ΙΟ conjunto dos derivados de fórmulas gerais Ia e Ib forma o conjunto dos derivados de fórmula geral I.

A reacção dos derivados de fórmula geral II e fórmula III realiza-se de modo particularmente adequado no seio de um dissolvente escolhido entre as amidas terciárias tal como por exemplo a dimetilformamida ou a dimetilacetamida, a uma temperatura compreendida entre 90 e 110°C em presença de um agente de fixação do derivado de fórmula geral HX formado, podendo este receptor ser um agente alquilo em que o mais frequentemente utilizado é o hidreto de sódio em suspensão em óleo a 50%.

Pode-se igualmente, eventualmente, preparar os sais alcalinos da hidroxiquinoléina mediante evaporação de uma solução hidroetanólica e de uma base forte tal como o hidróxido de potássio ou de sódio, em quantidade equimolecular.

A hidrogenação do composto de fórmula geral IV efectua-se a baixa pressão em presença de um catalisador pertencente aos metais do grupo VIII tais como o sódio e o paládio (estando este último preferencialmente sob a forma de hidróxido) no seio de um dissolvente tal como álcoois de baixo peso molecular, miscíveis com a água como o metanol ou o etanol. É particularmente recomendado preceder a uma temperatura compreendida entre 20 e 60 °C, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1.10^ e 6.10^ Pa na presença de um catalisador tal como Rh/C ou Pd(OH)₂/C. A condensação dos derivados de fórmulas gerais Ia e V para se preparar os derivados de fórmula geral Ib efectua-se de modo particularmente adequado no seio de um dissolvente que de acordo com o valor de R*₂ pode ser um carboneto aro-

mático, o tetra-hidrofurano ou um dissolvente polar tal como os álcoois de baixo peso molecular, o acetonitrilo ou a dimetilformamida. Recomenda-se proceder a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C na presença de um receptor do composto de fórmula geral HX* formado. Este receptor pode ser uma base terciária tal como por exemplo, a trietilamina, a piridina ou a dimetilaminopiridina.

Este esquema de síntese anlica-se parti| cularmente bem para a preparação dos enantiómeros dos compostos de fórmula geral I a partir de uma morfolina de fórmula geral II, na qual o símbolo X representa um radical tosiloxi, podendo as formas Re S ser preparadas de acordo com o método descrito por Howe e colab. J. Med. Ghem.”, 19, 1674 - 1676 (1976).

Os derivados de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio respondem então mais precisamente à fórmula geral

H na qual Rg tem o significado definido antes, são de preferência preparados a partir de uma morfolina de

(II·) fórmula geral

na qual X tem o significado definido antes, >

que se condensa com uma hidroxiquinoieina de fórmula III para se obter um derivado de fórmula

(IV) a qual se submete a uma hilrogenação catalítica a baixa pressão, (realizando-se de preferência sob uma pressão compreendida entre 2-10^ e 5‘iO^fecom um catalisador como o ródio) para se obter um composto de fórmula

(IV) a qual:

desbenzilada directamente por meio de uma hidroge~ 5 nólise a pressões compreendidas entre 2-10^y e

5-lCr Pa para se obter o composto de formula

H

(l'a) ou inicialmente submetida a uma alquilacão ou acilação com o composto de fórmula geral R^, ₂X¹' anteriormente definido, se desbenzila, depois mediante hidrogenação catalítica sob baixa pressão (realizando-se de preferência a uma pressão compreendida entre 2· 10° e 5 *10 ⁵ Pa, na presença de um catalisador como o palídio) para se obter o composto de fórmula geral

(I'b na qual R₂ tem o significado definido antes.

conjunto dos derivados de fórmula I’a e de fórmula geral I’b representa o conjunto dos derivados de fórmula geral I’.

Este segundo processo é igualmente inte

ressante para a preparação dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos e R₂ são diferentes e em particular quando o símbolo representa um radical comportando uma dupla ligação, sensível às condições de hidrogenação.

Finalmente este segundo método permite igualmente preparar os derivados de fórmula geral I na qual os símbolos e R₂ são idênticos e diferentes do átomo de hidrogénio, mediante alquilação ou acilação do composto de fórmula

de acordo com o processo descrito anteriormente.

Os derivados de fórmula geral I preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem purificar-se mediante cromatografia em suporte Si0₂(35 - 70 ju) e separar-se em sistemas tais como CH₂C1₂/CH^OH, benzeno/CH^OH sob pressões de azoto compreendidas entre 0,5<l0⁵ e 1-10⁵ Pa.

Estes compostos produzem sais com os ácidos fisiológicos toleráveis e apresentam-se frequentemente, quer sob a forra de base como de sal, no estado amorfo. A preparação destes sais está igualmente incluída na presente invenção.

Os derivados de fórmula geral I possuem interessantes propriedades femacoLógicas e terapêuticas. Opoem-se às desordens da função cerebral geradas por um défice circulatório ou por uma diminuição da oxigenação, que são duas das componentes patológicas estreitamente associadas ao acidente vascular cerebral e ao envelhecimento. Estas propriedades manifestam-se graças a um mecanismo de acção visando na ocasião da neurotransmissão catecolaminêrgica cujo não funcionamento está igualmente largamente demonstrado e implicado nos fenómenos depressivos e amnésicos associados a estas patologias cerebrais. Estas propriedades exercem-se de maneira mais intensa, mais especificamente e com menos efeitos secundários que o mais recente composto de referência anti-isquémico e anti-geriátrico agindo por melhoramento da biodisponibilidade intrasináptica em catecolaminas: o bifemelano.

Os compostos de acordo com a presente invenção são ensaiados pela sua capacidade para prolongar a sobrevivência cerebral de murganhos submetidos a uma paragem circulatória aguda mediante injecção intravenosa de cloreto de magnésio. Administrados por via intraperitoneal, os compostos de acordo com a presente invenção aumentam muito significativamente o tempo de sobrevivência a partir da dose de 3 mg/kg, enquanto que nas mesmas condições o bifemelano apenas exerce um efeito 3 a 5 vezes menor.

Do mesmo modo, os compostos de acordo com a presente invenção exercem os seus efeitos protectores cerebrais no murganho submetido a uma hipóxia global (de

- 13 pressão barométrica com fracção inspirada em oxigénio=3,3). Esta protecção é objectivada pelo aumento do tempo de sobrevivência do cérebro. 0 efeito anti-hipóxico é muito significativo a partir da dose de 3 mg/kg quer por via intraperitoneal ( onde se verifica um aumento do tempo de sobrevivência até 30% ) quer por via PO (onde este aumento atinge 20%); o que indica a grande biodisponibilidade digestiva dos derivados ensaiados ( particularmente dos compostos objecto dos exemplos 2 a 7a), 0 bifemelano administrado nas mesmas condições apenas exerce um pequeno efeito protector (20%) na dose de 10 mg/kg por via intraperitoneal e de 30 mg/kg por via oral. Na dose de 30 mg/kg per os, observou-se um aumento do tempo de sobrevivência respectivamente de 62 e 52% para os compostos dos exemplos 2 a 7a, um aumento do tempo de sobrevivência de 20% para o bifemelano e de 32% para a viloxazina.

exame das relações doses-efeitos em relação a este mesmo ensaio de hipóxia cerebral permite verificar, com doses crescentes de compostos de acordo com a presente invenção uma perfeita progressão da intensidade da protecção sem nenhuma manifestação neurológica dos animais apés administração do composto a ensaiar.

Por exemplo, nas doses orais de 10, 30, 50 e 100 mg/kg o composto do exemplo 7 exerce um efeito protector de 29, 52, 73 e 118% respectivamente.

No caso do bifemelano administrado por via oral, esta linearidade não se observa e o efeito protector (20% a 30 mg/kg; 68% a 100 mg/kg; 179% a 300 mg/kg) é devido ao aparecimento de efeitos secundários (apatia,sonolência)

- 14 seguidos de efeitos tóxicos próprios.

Em relação a este ensaio, o índice terapêutico (DL/_5o/DE_5Q) é a favor dos compostos de acordo com a presente invenção visto que a uma actividade protectora 3 a 5 vezes maior, associa-se, particularmente por via intraperitoneal, uma toxidade 2,5 vezes menor (sendo a DL^q de 270 mg/kg para os compostos dos exemplos 2 a 7a por exemplo, enquanto que é de 110 mg/kg para o bifemelano).

Por outro lado, os compostos de acordo com a presente invenção foram ensaiados pelas suas capacidades para facilitar a neurotransmissão noradrenérgica. Assim, no murganho, demonstrou-se que estes compostos induzem uma mortalidade nos animais que receberam por via intraperitoneal uma dose não letal de ioimbina (30 mg/kg). Por exemplo, na dose oral de 100 mg/kg, a mortalidade, nula nos animais testemunhos que receberam o dissolvente, é de 50% para o composto do exemplo 6, 90% para os compostos dos exemplos 7a e 3 e de 100% para o composto do exemplo 2; enquanto que é de 20% para o bifemelano. Esta potencialização de toxicidade exerce-se na mais pequena dose com os compostos de acordo com a presente invenção. Assim, varia entre 20 e 60% na dose de 10 mg/kg; enquanto que não aparece nenhum efeito nesta dose para o bifemelano.

Finalmente os derivados de acordo com a presente invenção foram estudados face âs narcoses experimentais. 0 tempo do sono induzido pelo hexobarbital na dose de 75 mg/kg intraperitoneal no murganho é pontencializado em 62% para o bifemelano administrado previamente na dose de

- 15 30 mg/kg por via oral e em 86% pela viloxazina administrada previamente na dose de 30 mg/kg por via intraperitoneal. Esta potencialização é respectivamente de 18 e 41% para os compo^ tos dos exemplos 7a e 2 administrados previamente na dose de 30 mg/kg per os. Apesar de facilitarem uma actividade noradrenérgica maior, os compostos de acordo com a presente invenção são menos activos portanto menos sedativos que os com postos de referência. Esta diferença essencial parece desvantajosa quando do sono induzido no murganho pelo barbital sódico (a 270 mg/kg intraperitoneal). com efeito, os compostos de acordo com a presente invenção diminuem significativamente o tempo de sono de 10 para 30% na dose de 30 mg/kg por via intraperitoneal ou per os, enquanto que o bifemelano na mesma dose aumenta sistemáticamente de 30% a narcose barbitúrica e a viloxazina, administrada na dose de 30 mg/kg por via intraperitoneal aumenta de 6% esta narcose barbitúrica. Assim, os compostos de fórmula geral I são úteis no caso de síndroma isquémico ou quando do envelhecimento cerebral pois que se opõem âs consequências de uma diminuição do débito sanguíneo ou da oxigenaçãq duas das componentes patológicas que tornam frágil o cérebro. Sendo o seu efeito protector, entre outros, devido a um melhoramento da neurotransmissão noradrenégica, permite melhorar os fenómenos de diminuição da atenção, de alerta e de vigilância, assim como os estados depressivos e amnésicos que acompanham sempre o acidente vascular cerebral e de envelhecimento,

A presente invenção tem igualmente por objec tivo a preparação de composições farmacêuticas contendo como

ingrediente activo um composto de formula geral I, ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, misturado ou associado com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo, a glucose,a lactose, o amido , o talco, a etilcelulose, os esterato de magnésio ou a manteiga de cacau.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se geralmente sob forma doseada e podem conter entre 1 e 100 mg de ingrediente activo. Podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, gêlulas, supositórios, soluções injectaveis ou bebíveis e serem, de acordo com os casos, administradas por via oral, rectal ou parenteral, na dose compreendida entre 1 e 100 mg/kg, 1 a 3 vezes por dia.

Os exemplos' seguintes dão-se a título ilus trativo e não limitativo da presente invenção; as constantes RMN dos compostos obtidos estão reunidas no quadro I.

EXEMPLO 1

R,S 8-/7 4-benzil-2-morf olinil )-metoxi7-1,2,3,4~tetra-hid.ro

-quinoléina.

HN i¹·'

A uma solução de 7,25 g de 8-hidroxi-quinoléina em 200 ml de dimetilformamida anidra a 50% em óleo , previamente lavado com benzeno, aquecendo-se depois, a mistura reaccional, durante 2 horas a 60°C. Adiciona-se em seguida 13 g de 2-clorometil-4-benzil-morfolino(Eb/₀ θ^=120124°C; n₂gl,5355) e continua-se o aquecimento durante 16 horas a 110°C. Arrefece-se em seguida e concentra-se até â secura. Retoma-se com 50 ml de cloreto de metileno e 20 ml de água, decanta-se e evapora-se a camada orgânica. Obtém-se deste modo 6,9 g de um composto oleoso que se purifica mediante cromatografia rápida sobre 1250 g de Si0₂ com o sistema CH₂C1₂/CH₂OH (95:5). Obtém-se finalmente 4,9 g de 8-/(4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-quinoléina sob forma amorfa (cujas constantes RfflT estão indicadas no quadro 2).

Submete-se â hidrogenação durante 24 horas sob uma pressão de hidrogénio de cerca de ô.lO^Pa, uma solução de 16,2 g do composto anteriormente obtido em solução em 486 ml de etanol na presença de 97,2 ml de ácido clorídrico N e de l,7g de Rh/C a 5% como catalisador. Uma vez terminada a redução, filtra-se o catalisador e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Trata-se o resíduo oleoso com 50 ml de CH₂C1₂ e 50 ml de KagCO^ a 10%. Apôs decantação e evaporação da porção orgânica purifica-se o resíduo oleoso mediante cromatografia sobre 550 g de Si0₂ com o sistema CH₂C1₂/CH₃COOC₂H₅ (90:10). Recupera-se 9,9 g de 8-/(4-benzil-2-morfolinil)-metoxi/-!,2,3,4-tetra-hidro-quinoleina pura, transformando-se uma parte em dicloridrato com HC1,N.

Do mesmo modo, preparam-se os seguintes compostos:

a) R,S 8-/7 4-isopror)il-2-morfoliniD-metoxiJ-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina e seu dicloridrato cujo P.F.(capilar) ê 229-235%.

b) R,S 8-/7 4-metil-2-morfolinil)-metoxi7-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

c) R,S 8-/74-etil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-qúinclêina.

d.) R,S 8-/X 4-rropil-2-morfonil)-metoxi7-1,²,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

e) R,S 8-/74-ciclopentil-2-morfolinil)-metoxi7-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina,P,P. (capilar) do dicloridrato correspondente: 198-205°C.

f) R,S 8-/74-p.clorobenzil-2-morfolinil)-metoxi7-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

EXEMPLO 2

R,S 8-/(2-morfolinil)-metoxi/-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

-¹⁹- CSubmete-se uma solução de 5 g de R,S 8-/14benzil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina (preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1) em 100 ml de etanol a hidrogenólise sob uma pressão de hidro_ génio de cerca de 4.10^Pa, na presença de 0,4 g de Pd (0H)₂a 20% sobre C, durante 20 horas a 50°C. ITo fim deste tempo, filtra-se o catalisador e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e submete-se o resíduo a cromatografia sobre 150 g de Si0₂ com o sistema CH₂C1₂/CH^OH (70:30). Obtém-se finalmente sob forma amorfa 3,9 g de 8-/12-morfolinil)-metoxl7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina pura, que se transforma em dicloridrato com ácido clorídrico, K; P.F. (capilar): 228231°C.

Do mesmo modo preparam-se os seguintes compostos:

a) S⁽⁺⁾ 8-/12-morfolinil)-metoxi7“í,2,3,4-tetra-hidroquinoléina e seu dicloridrato; procedendo-se como se segue: c<) Aquece-se durante 20 horas a 110°C, uma solução de

g. de S⁽⁺⁾ 2-tosiloximetil-4-benzil-morfolina e de g de sal de potássio de 8-hidroxi-quinoléina (preparado extemporaneamente a partir de uma solução equimolecular de 8-hidroxi-quinoléina e hidróxido de potássio, em etanol) em 900 ml de dimetilformamida.Uma vez terminada a reacção, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo em 300 ml de CH₂C1₂. Lava-se a solução orgânica com hidróxido de sódio 0,5 K, lava-se com água e seca-se sobre ITa^SO^· Após evaporação do dissolvente, purifica-se o resíduo oleoso mediante cromatografia sobre 1200 g de sílica com o acetato de etilo como eluente, obtendo-se apôs concentração das fracções 50,3 g de 8-/~(4-benzil·

-2-morfolinil)-metoxi/'^rl^ui^nol®i^na,^^xj|^’=,5 (0=2 MeOH).

Procedendo-se do mesmo modo, a partir de 2-tosiloximetil-4-henzil-morfolino, obtém-se a

8-/7 4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-q^uil°íéi^na, 5,5_ _? 4(_c= 2 MeOH).

J3) Dissolve-se 48,2 g de 8-/(4-benzil-2-morfolinil)

-metoxi7-quinoléina anteriormente obtida em 900 ml de metanol, adiciona-se 288 ml de ácido clorídrico N e submete-se â hidrogenação ciclo quinoléina sob 6.10^ Pa de hidrogénio na presença de 4,5 g de Ródio/ /0 a 5%· Ao fim de 2 horas a quantidade teérica de hidrogénio é absorvida, filtra-se o catalisador, adiciona-se 4,5 g de Paládio/C a 10%,e submete-se à hidrogenação a 60°C sob 6,10^Pa de hidrogénio, sendo a quantidade teórica de hidrogénio absorvida ao fim de 6 horas . Piltra-se então e evapora-se o dissolvente, retoma-se o resíduo oleoso com 300 ml de CHgClg e lava-se com uma solução a 10% de ITagCO^. Decanta-se e seca-se a fase orgânica sobre HagSO^, evapora-se depois e purifica-se sobre cromatografia sobre 1260 g de sílica (eluente: CB^Clp/metanol, 80:20). As fracções obtidas são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 31 g de base resinosa que se dissolve em 200 ml de etanol. Após adição de áci-

do clorídrico anidro, de pH ácido, adiciona-se 600 ml de éter anidro. Obtém-se 38 g do composto amorfo que se cristalisa em 77,6 ml de propanol com 3,88 ml de água. Obtem-se finalmente 32,5 g de dicloridrato de ⁺) 8-£(2-morfolinil)-metoxi7-1,2,3,4-tetra-hidro-qui nolêina, que funde (capilar) a 174-178°C; <x 5_ 4.3,4¾ (0=2 piridina).

b) R^”^ 8-Z'(2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina e seu dicloridrato cujas constantes físicas sãa: P.F. (capilar): 173-175°C; p2,5₌ __8>85o (_{C= 2} piridina), preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 2a,a partir da R^”^ 8-/~(4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-quinolêina, <X ^5,5__g^o (c=2 netanol),preparada a partir da r(“) 2-tosiloximetil-4-benzil-morfolina. As e r(“) 2-tosiloximetil-4-benzil-morfolina,matérias primas dos exemplos 2a e 2b foram preparadas a partir da RjS-^-tosiloximetil-^-benzil-morfolina, matéria prima do exemplo 2, preparada da seguinte maneira:

Dissolve-se 62,15 g de R,S hidroxi-2-metil-4-benzil-morfolina num litro de piridina. Arrefece-se a +5°C e adiciona-se 57,2 g de cloreto de tosilo sem ultrapassar +10°C. Deixa-se a solução no refrigerador durante 20 horas e evapora-se depois a piridina sob pres. são reduzida a 30°C.

Retoma-se 0 resíduo com CH^C^, lava-se com uma solução a 10% de 1^200^, seca-se sobre ^^a ₂S0^ e evapora-se o dis solvente sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com heptano. Cristaliza-se 0 composto e lava-se obtendo-se

- 22 - /

90,7 g de cristais brancos que fundem (Kofler) a 74°C.

A separação dos enantiómeros foi efectuada, de acordo com o processo descrito por R. Η07/Ξ e colab. ”J. Med. Chem., 19, 1674-76 (1976), a partir do ácido tosil S glutâmico, P.F. (Kofler): 125^JC.

As constantes físicas dos enantiómeros obtidos são:

Isómero S⁽⁺⁾: P.F. (K):71°C, o<21₌₊₂₁o (c=2metanol)

Isómero R^: P.F. (K):70°C, *²¹:-19,3Q (0=2metanol)

EXEMPLO 3

R,S l-metil-8-/(4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7~l,2,3,4-tetra-hidro-quinolêina.

A uma solução de 9,6 g de R,S 3-/'(4-benzil2-morfolinil)-metoxi/-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina (preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1) em 100 ml de acetona, adiciona-se 4,5 g de iodeto de metilo e

4,3 g de carbonato de potássio e aquece-se a mistura reaccional durante 3 horas sob refluxo. Em seguida, filtra-se o sal e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Retoma- 23 -

-se o resíduo com 50ml de cloreto de metileno e 50 ml de água. Apôs decantação, evapora-se a porção orgânica e submete-se o resíduo oleoso a cromatografia em 850 g de SiO? com o sistema cloreto de metileno/metanol (97/3). Obtém-se deste modo 4 g de R,S-l-metil-8-ZT4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-

1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina, sob forma amorfa, que se transforma em dicloridrato no seio de êcido clorídrico, N.

Do mesmo modo preparam-se os seguintes compostos:

a) R,S l-isopropil-8-/(4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi7-

1.2.3.4- tetra-hidro-quinoléina e seu dicloridrato.

b) R,S l-isopropil-8-ΖΖ4-benzil-2-morfolin.il)-metoxi/-!,2,

3.4- tetra-hidro-quinoléina.

c) R,S l-isobutil-8-/~( 4-benzil-2-morfolinil)-metoxi/-l, 2,3,

4-tetra-hidro-quinoléina.

d) R,S l-metil-8-//4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3, 4-tetra-hidro-quinoléina e seu dicloridrato, P.F. (capilar): 228-231°C.

EXEMPLO 4

R,S l-isopropil~8-/*(4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi/-!,2,3,

4-tetra~hidro-quinoléina.

Aquece-se durante 20 horas sob refluxo uma solução de 8,1 g de R,S 8-/S-morfolinil-metoxi/-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléína (preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 2) em 170 ml de etanol com 19,5 g de iodeto de isopropilo e 10 ml de trietilamína.

Terminado esse tempo, evapora-se o dissolvente a pressão reduzida e retoma-se o resíduo com 50 ml de cloreto de metileno e 50 ml de água, decanta-se depois e evapora-se o dissolvente. Submete-se o resíduo oleoso a cromatografia em 600 g de Si0₂ com o sistema cloreto de metileno/ metanol (96/4). Obtém-se deste modo 7,5 g de l-isopropil-8/”(4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi/-l, 2,3,4-tetra-hidro-quinoléina, sob forma amorfa que se transforma em dicloridrato (igualmente amorfo) no seio do ácido clorídrico, N,

Do mesmo modo foram preparados os seguintes compostos:

a) R,S l-metil-8-/’(4-metil-2-morfolinil)-metoxi/-l,2,3,4- 25 -

-tetra-hidro-quirioléina.

b) R,S l-etil-S-/!4-etil-2-morfolinil)-metoxi/-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

c) R,S l-isobutil-8-/(4-isobutil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,

3,4-t e tra-hi dr o-quino1éina·

d) R,S l-benzil-8-/(4-benzil-2-niorfolinil)-metoxi7“l»2,3,4-tetra-hidro-quinolêina.

e) R,S l-alil-8-Z(4-alil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolêina.

EXEMPLO 5

R,S l-acetil-e-ZT4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

A uma solução de 12,5 g de R,S-8-/(4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina (preparada de acordo com o exemplo 1) em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro contendo 5,5 ml de trietilamina, adiciona-se à temperatura de.5°C, 2,86 g de cloreto de acetilo. Agita-se durante 1 hora a esta temperatura, aquece-se depois duran te 1 hora e meia a 45°C. Evapora-se, em seguida o dissolvente e retoma-se o resíduo com 50 ml de cloreto de metileno e

50 ml de carbonato de sódio a 10%. Decanta-se e evapora-se a porção orgânica. Purifica-se o resíduo pesando 14,3 g mediante cromatografia em 2,50 g de SiOg com o sistema cloreto de metileno/metanol (95/5). Obtêm-se finalmente 13,3 g ^e R,S l-acetil-8-/7 4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina, sob a forma de resina, que se transformam em dicloridrato amorfo.

Do mesmo mo do,, preparam-se os seguintes compostos:

a) R,S l^acetil-8-Λ4-acetil-2-morfolinil)- metoxi7-l,2,3, 4-tetra-hidro-quinoléina.

b) R,S l-acetil-8-/X4-isopropil-2-morfoliníl)-metoxi7-l,2,

3,4-tetra-hidro-quinoléina e seu cloridrato.

c) R,S 8-/74-acetil-2-morfolinil)-metoxi/-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolêina e seu cloridrato.

EXEMPLO 6

R,S l-acetil-8-/7 2-morfolinil)-metoxi/-1,2,3,4-tetra-hidroquinoléina.

Η O

Submete-se a hidrogenação â temperatura ambiente, em presença de 0,86 g de Pd (OIí)? 20%/C, uma solução de 8,6 g de R,S-l-acetil-8-/'(4-benzil-2-morf olinil)-me

- 27 toxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina (preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 5 ) em 170 ml de etanol, sob uma pressão de hidrogénio de cerca de ó.lCrPa. Ao fim de 20 horas, a quantidade teórica de hidrogénio é absorvida. Filtra-se o catalisador e concentra-se a solução sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre 235 g de SiO₂ com o sistema cloreto de metileno/metanol (85/ 15). Obtêm-se deste modo 5,7 g de R,S-l~acetil-8-/(2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina sob forma de resina que se transforma em cloridrato amorfo.

EXEMPLO 7

R,S-8-/~( 4-alil-2-morfolinil) -metoxi7-l, 2,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

Procedendo-se de acordo com o processo descrito no exemplo 4 a partir de l-acetil-S-ZÍS-morfolinil)-metoxi/-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina (de acordo com o processo descrito·· no exemplo 6) e de brometo de alilo obtém-se l-acetil-8-/(4-alil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina, que se hidrólise com hidróxido de sódio em solução etanólica para se obter o R,S-3-/74-alil-2-morfolinil)-metoxi/-l,2,3,4-tet.ra-hidro-quinoléina, P.F. (Kofler) do dicloridrato correspondente: 138°C.

Do mesmo modo, foram preparados os seguintes compostos:

a) R,S-8-/( 4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolêina e seu dicloridrato.

b) R,S-8-/( 4-isobutil~2-morfolinil)~metoxi7-1,2,3,4-tetra-

-hi dro-quinolêina.

c) R,S-8-/(4-p. clorobenzil-2-morfolinil)-nietoxi7“l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina.

d) R,S l-metil-8-(2-morfolinil-metoxi)-l,2,3,4-tetra-hidroquinolêina e seu dicloridrato, P.F. (capilar): 193 -

- 198°C.

e) R,S-8~£( 4-pipsronil-2-morfolinil)-metoxl7-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina e seu dicloridrato (amorfo).

f) 8-Z'(4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi7-1,2,3,4-tetra-

-hidro-quinoléina e seu dicloridrato, P.F. (capilar):

140 - 145°C e òf p² =+30,7°(0 = 2 piridina) preparado de acor do com o processo descrito no exemplo 7 a partir de S -8-/( isopropil-2-morfolinil)-metcxi7-l-acetil-l,2,3,422 o

-tetra-hidro-quinoléina, p =+13,5 (0 = 2 piridina ), í + ) preparada a partir de iodeto de isopropilo e de '~8-(2-morfolinil-metoxi)-l~acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-qui□2 o nolêina, p =+13,5° ( C = 2 piridina) preparada de acor do com o processo descrito no exemplo 6, mediante desben zilação de S^⁺^8-/(4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-l-acetil-l,2,3,4-btra-hidro-quinoléina, p² = +24,7° ( 0=2 piridina) preparada de acordo com o processo descrito (+) no exemplo, a partir de cloreto de acetilo e de 3 8-

-£( 4-benzil-2-morf olinil) -metoxi/ -1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina, oc =+21 (C = 2 piridina), preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1.

g) -8-/7 4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi/-!,2,3,4-tetra-

-hidro-quinoléina e seu dicloridrato P.F. (capilar): 135 - 140°0 e <Xp²=-29,5° (0 = 2 piridina) preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 7 a partir de r(-8-/7 4-isopropil-2-morfolinil)-metoxi/ -1-acetil-l,2, pp f* ) 3,4-tetra-hidro-quinoléina, =-14°C (0=2 piridina), preparada a partir de iodeto de isopropilo e de R^“^-8-(2-morfolinil-metoxi)-1-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina, ^^=-14,9° (0 = 2 piridina), preparada de acor do com o processo descrito no exemplo 6, mediante desbenzilacão de R^”^-3-/74-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-lpp

-acetil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinoléina, -β =-24,7° (0=2 piridina), preparada de acordo com o método descrito no exemplo 5, a partir de cloreto de acetilo e de -8-/7 4-benzil-2-morfolinil)-metoxi7-l,2,3,4-tetra^r -hidro-quinoléina, p”=-21° (0=2 piridina), preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 1.

As constantes R13T dos compostos anteriorA·'*’*· mente exemplificados estão reunidas no quadro a seguir.

- 30 QUADRO 1

RO dos compostos objecto dos exemplos anteriores

R₂=H;R₁=CH₉C₆H₅ (Exemplo 1) (CDC1₃) S = 7,3(S,5H,0^0^)56,3 a 6,8(m,3H,HA);3,6 a 4,3 (m,5H,HB,HC,HD)3,5(s,2H,0H₂,Cgfí₅)3,25(t,2H,HF,W),·

1,7 a 3,l(m,8H,H3,HI,HJ,HK) ;1 protão 1ΊΉ permutável por D₂0 até 3,4 ppm.

R₂=R₁=H (Exemplo 2) (CDC1₃) S = 6,4 a 6,S(m,3H,HA);3,6 a 4,2(m,5H,H3,HC,HD);

2,4 a 3,6(m,10E em que dois são permutáveis por

D₂0: R₂e R₁;HE,H3,IIG,HI,HJ) ;l,9(m,2H,HK)

R₂=CH₃;R₁=CH₂C₆H₅ (Exemplo 3) (CDC1₃)

S = 7,3(s,5H,CI^CgH^Ô,5 a 7,l(m,3H,HA)3,5 a 4,4(m, 5H,HB,HC,HD)3,5(s,2H,CH₂C₆H₅)2,5 a 3,4(m,6H,H3,E2, HG,H1)2,7(s,3H,1T-CH₃)1,4 a 2,5(m,4H,HK,HJ) (CDC1₃) (CDCip

I (CDCip (cdci₃) (CDC1₃) (CDC1₃) (CDC1₃)

r₂=r₁₌ CH(CH₃)₂ (Exemplo 3a)

S = 6,6 a 7,l(m,3H,IIA)3,6 a 4,5(m,5H,HB,HC,HD);2,1 a 3,6(m,10H,HE,HF,HG,HI,HJ;2CH(CH₃)₂)l,9(m,2H,HK)

1,15-1,05( dois dubletes, 12H,2CH(ÇH₃)₂)

R₂=COCH₃;R₁=CH₂C₆H₅ (Exemplo 5)

S = 7,4(s,5H,CH₂C₆H₅)6,6 a 7,3(m,3H,HA)4,6(m,lH,HG)

3,6 a 4,2(m,5H,HB,HC,HD)3,6(s,2H,CH₂CgH₅)l,4 a 3,2 (m,9H,HE,HF,HI,HJ,HK)2,O(s,3H,COCH₃) r₁₌r₂=COCH₃ (Exemplo 5a)

S = 6,6 a 7,6(m,3H,HA);4,5(m,3H,HG,HJ)3,35 a 4,2 (m,H,HB,HC,HD)2,2 a 3,35(m,5H,HE,HF,IÍI)2,0 a 2,1 (dois singuletes 6H;2C0CE₃)l,8(m,2H,HK)

R^COCH^R-^CHtCH^ (Exemplo 5b)

S = 6,3 a 7,4(m,3H,HA)4,5(m,lH,HG)3,3 a 4,l(m,5H,

HB,HC,HD)2,0 a 3,3(m,8H,IB,HP,HI,HJ;CH(CH₃)₂)2,0 (s,3H,COCH₃)l,9(m,2H,HK);l,l(d,6H,CH(CH₃)₂)

R₂=H;R₁=C0CH₃ (Exemplo 5c)

S = 6,4 a 6,9(m,3H,HA);4,5(m,2H,HJ)2,9 a 4,l(m,9H, HB,HG,HD,HI,HF,HG)2,8(t,2H,HE)2,l(s,3H,COCH₃)l,9 (m,2H,HK)l protão lTfí,não evidenciado

R₂=COGH₃;R-^=H (Exemplo 6)

S = 6,3 a 7,5(m,3H,HA);4,5(m,lH,HG);3,5 a 4,l(m,5H,

HB,HC,HD);2,2 a 3,5(m,8H, em que um é permutável por D₂0:R₁;HE,HF,HG,HI,HJ);2,0(s,3H,COCH₃)1,9(m,2H,HK) R₂=H;R₁=CH(CH₃)₂ (Exemplo 7a)

S - 6,5 a 7,l(m,3H,HA);4,6(m,lH permutável por D₂ ^OR1⁼

=Η);3,β a 4,4(m,5H,HB,HC,HD);3,4(t,2H,HF,HG)l,6 a

3,l(m,9H,HI,HJ,HE,HK;CH(CH₃)₂)l,l(d,6H,CH(ÇH₃)₂)

QUADRO 2

RMN da 8-/^ 4~benzil~2-morfolinil-2)metoxi/ quinolêina.

(Composto intermediário no exemplo 1)

^CH2“^C6^H5 (CDC1₃) 5 = 8,9(d, desdobrado lH,HA)8,l(d, desdobrado,ΙΗ,ΗΒ)

7,3(s,5H,CH₂CgH₃)6,9 a 7,3(m,4H aromáticos)3,6 a 4,5(m,5H,2CH₂-0 a CH-O)3,5(s,2H,CH₂C₆H₅)l,9 a 3,2 (m,4H 2N-CH₂)

Claims

1.- Processo para a preparação de derivados da morfolina de fórmula geral na qual representa:

. um átomo de hidrogénio, . um radical alquilo, contendo 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada comportando eventualmente uma ligação dupla;

. um radical aralquilo de fórmula geral

Ar - (CH_) -

2 m na qual:

Ar representa um radical arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, radicais alquilo ou alcoxi contendo, cada um, 1 a 5 átomos de carbono, ou radicais de fórmula geral -O-(CHg)_n-O- na qual n representa o numero 1 ou 2; e m representa um número inteiro de 1 a

3;

. um radical cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono; ou . um radical acilo de fórmula geral:

R'-CO- na qual R' representa um radical alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono; e

R₂ representa:

. um átomo de hidrogénio;

. um radical alquilo, contendo 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, comportando eventualmente uma ligação dupla;

. um radical aralquilo de fórmula geral:

Ar -(CH„) - na qual Ar em têm os significados defi2 m nidos antes; ou um radical acilo de fórmula geral R’-C0na qual R’ tem o significado definido antes;

dos seus enantiómeros e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico com ácidos apropriados;

caracterizado pelo facto:

de se fazer reagir uma morfolina substituída de fórmula geral /^X-CHg-X

I

II

-35na qual:

R^ tem o significado definido antes e X representa um átomo de halogéneo ou um radical tosiloxi, com hidroxiquinoleína de fórmula

III previamente transformada em sal alcalino, para se obter um composto de fórmula geral

IV na qual R significado definido antes, que se submete em seguida derivado de fórmula geral a uma hidrogenação para se obter um na qual R^ tem o significado definido antes, que se condensa em seguida com um composto de fórmula geral

R’₂ - X' na qual:

- R*2 representa . um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, comportando eventualmente uma ligação dupla, . um radical aralquilo de fórmula geral:

Ar-(CH₂)_m-, na qual Ar e m têm os significados definidos antes, e, simultaneamente, X’ representa um átomo de bromo ou de iodo ou um radical tosiloxi; ou . R’₂ representa um radical acilo de fórmula geral

R'-C0- na qual R’ tem o significado definido antes, simultaneamente X’ representa um átomo de cloro;

para se obter um na qual têm os significados definidos antes;

e, eventualmente, de se fazer reagir os derivados assim obtidos com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico para se obter os sais de adição correspondentes.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção dos compostos de fórmulas II e III se efectuar no seio de um dissolvente escolhido entre as amidas terciárias, a uma temperatura compreendida entre 90° e 110°C, na presença de um agente de fixação do hidrãcido formado durante a reacção.

I 3,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o agente de fixação ser o hidreto de sódio¹.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se efectuar a hidrogenação do composto de fórmula geral IV a baixa pressão na presença de um catalisador perten cente aos metais do grupo VIII, no seio de um dissolvente tal como os álcoois de baixo peso molecular, a uma temperatura compreendida entre 20° e 60°C.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se realizar a hidrogenação sob uma pres.são de

5 5 hidrogénio de 1.10 a 6.10 Pa, na presença de Rh/C ou PdíOHJz/C como catalisador.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a condensação dos compostos de fórmulas gerais Ia e V no seio de um dissolvente escolhido entre os hidrocarbonetos aromáticos ou os dissolventes polares, a uma temperatura compreendida entre 20° e 80°C, na presença de um agen- te de fixação do hidrácido formado.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo facto de o agente de fixação ser uma amina terciária.

8.- Processo para a preparação de geral I, respondendo mais·especificamente compostos a fórmula de formula geral

Xj-CHjO -//

I’ na qual 1^ tem o significado definido antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se condensar uma morfolina de formula geral

II’ na qual X’ dicação 1, com hidroxiquinoleína de fórmula definido antes na reivin-

III para se obter um composto de fórmula que se submete a uma hidrogenação catalítica um composto de fórmula para se obter a qual:

ou se lise, submete para se

IV' sob baixa pressão

IV” directamente a uma desbenzilação mediante hidrogenóobter um composto de formula

I’a submete, de início, a uma alquilação ou acilação. com um comde fórmula geral R^X' dos definidos antes na reivindicação 1 lação mediante hidrogenação catalítica obter um composto de fórmula geral ou se posto na qual R’2 e X’ têm os significae, depois, a uma desbenzisob baixa pressão para se

I’b na qual R^ tem o significado definido antes na reivindicação 1, e, eventualmente, de se fazer reagir os compostos assim obtidos com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico para se obter os sais de adição correspondentes.