JPH0660141B2 - ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤 - Google Patents

ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤

Info

Publication number
JPH0660141B2
JPH0660141B2 JP1234646A JP23464689A JPH0660141B2 JP H0660141 B2 JPH0660141 B2 JP H0660141B2 JP 1234646 A JP1234646 A JP 1234646A JP 23464689 A JP23464689 A JP 23464689A JP H0660141 B2 JPH0660141 B2 JP H0660141B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ngf
acid derivative
dihydrocaffeic acid
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1234646A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0399046A (ja
Inventor
信幸 深沢
肇 飯塚
理 矢野
裕喜雄 深山
Original Assignee
三井東圧化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 三井東圧化学株式会社 filed Critical 三井東圧化学株式会社
Priority to JP1234646A priority Critical patent/JPH0660141B2/ja
Priority to NZ235204A priority patent/NZ235204A/en
Priority to AU62249/90A priority patent/AU625163B2/en
Priority to CA002024723A priority patent/CA2024723A1/en
Priority to US07/578,494 priority patent/US5116979A/en
Priority to NO90903967A priority patent/NO903967L/no
Priority to KR1019900014367A priority patent/KR910006217A/ko
Priority to EP90309997A priority patent/EP0418065B1/en
Priority to DE69008282T priority patent/DE69008282T2/de
Publication of JPH0399046A publication Critical patent/JPH0399046A/ja
Priority to US07/968,455 priority patent/US5290793A/en
Publication of JPH0660141B2 publication Critical patent/JPH0660141B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジヒドロカフェイン酸誘導体およびその医薬
品への利用に関する。さらに詳しくは、脳内特定組織で
の神経成長因子(Nerve growth factor,以下NGFと略す）
の産生・分泌誘発作用を有するジヒドロカフェイン酸誘
導体およびそれを有効成分として含有する中枢性神経退
行性疾患の進行防止および治療剤に関する。
〔従来の技術〕
世界的に平均寿命の延長に伴い、各種老人病の早期診
断、原因治療の確立のための研究は急速に進展してい
る。中枢性の神経退行性疾患もその主要な研究対象であ
る。特に、その典型疾患であるアルツハイマー型老年性
痴呆症(Senile Dementia of Alzheimer Type,以下SDAT
と略す）は先進諸国を中心に増加の傾向が著しいこと、
進行性の悲惨な経過を辿ることから大きな社会問題とな
りつつある。とりわけ近年、本病態に関し多くの研究
者、臨床家が挑戦しているにもかかわらず、根本的な病
因解明はもとより、実効的な早期診断法および治療法は
未だ確立していない。
しかしながら、SDATの特徴的早期症状である記銘力の低
下や失見当識の直接原因が、大脳基底部から記憶・学習
中枢である大脳皮質や海馬へ投射する大細胞性コリン作
動性神経束の進行性の変性と、それによる該支配領域の
機能不全であることを示す病理学的所見は多数蓄積され
ている。また実際、脳内コリン作動系の賦活治療とし
て、アセチルコリン生合成前駆体ないしコリンエステラ
ーゼ阻害剤がSDAT患者に投与され、若干の症状改善例も
報告されているが、全般的には、期待されたほどの効果
は認められていない。
NGFは、R.Levi-MonterlciniやS.Cohen等によって発見さ
れて以来、数多くの研究の対象となり、すでに抹消神経
系とくに胎生期の知覚および交感神経細胞の分化と成
長、さらに成熟期の交感神経細胞の生存と機能保持に必
須の因子であることが生理学的実験によって証明されて
いる。
しかしながら、NGFは超微量生理活性物質であり、長年
の研究にもかかわらず、生体内での作用を直接裏付ける
組織内分布と動態についての正確な成績は得られなかっ
た。ごく最近、NGFの活性サブユニット（β−NGF、以下
単にNGFと言う）に対する高感度酵素抗体測定法(Enzyme
-Linked Immunosorbent Assay、以下ELISA）の開発、改
良が進み、上記の検討に耐えうる検出感度と特異性とが
確保されるにいたった(S.Furukawaら：J.Neurochem.40,
734-744,1938およびS.KorshingとH.Thoenen：Pro.Natl.
Acad.Sci.USA80,3513-3516,1983)。
また、NGFの遺伝子がクローニングされ、構造解析され
て、β−NGFの相補的DNA(cDNAと略す）をプローブとし
て、そのメッセンジャーRNA(mRNAと略す）を定量する方
法も確立された(D.L.SheltonとL.F.Reichardt：Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA81,7951-7955,1984およびR.Heumann
ら：EMBO J.3,3183-3189,1984)。
これらの技法を用いて、まず、抹消神経系で交感神経支
配の度合いと支配組織におけるNGFの遺伝子発現との間
に正の相関が成り立つことが実証された。
さらに驚くべきことに、ラットの中枢、とりわけ、海
馬、新皮質、嗅球および前脳基底部の中隔野、ブローカ
対角帯、大細胞性基底核にもNGFが検出され、しかもそ
のmRNA含量は海馬、新皮質に高く、基底部の中隔野では
NGFの検出されない脳の他の領域程度に低いことが判明
した(S.Korshingら：EMBO J.4,1389-1393,1985)。本成
績は、その後他の研究グループによって次々に追試され
た(D.L.SheltonとL.F.Reichardt：Proc.Natl.Acad.Sci.
USA83,2714-2718,1986およびS.Whittemoreら：Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA83,817-821,1986)。
この事実はNGFが抹消神経系のみならず、中枢神経系に
おいても遺伝子発現されていること、しかも大脳基底部
の起始核から記憶・学習の中枢である新皮質、海馬へ投
射しているコリン作動性神経束の支配領域で産生・分泌
されて、神経終末よりとりこまれ、逆軸策輸送によって
起始核の細胞本体に到ることを示している。NGFが本コ
リン作動性神経の生存と、機能維持に必須の因子である
ことはすでに一連の生理学実験により証明されており、
したがって、この成績によって中枢神経系でもNGFが
「神経栄養因子」の一つとして特異的に機能しているこ
とが証明されたことになる。
その後、この成績はいくつかの研究グループによっても
追試され、また脳におけるNGFレセプターおよび分布に
関する研究からも裏付けられた。
本発明者らは、NGFの中枢神経系での神経栄養因子とし
ての機能を研究して行く中で、SDATの早期症状である記
憶・学習障害の直接原因がコリン作動神経束の進行性の
変性とそれによっておこる支配領域の機能性不全にある
としても、該神経支配領域におけるNGFの産生・分泌不
全こそがより根本的な病因たり得るとの見地に立つに至
った。
すなわち、従来のSDATに対する対症療法、例えば、アセ
チルコリンの補充療法やavailabilityの向上療法では顕
著な改善は得られず、大脳皮質および海馬でのNGFの産
生・分泌を確保して、支配神経との間で成立している機
能上の悪循環を断つことが可能であれば、はるかに効果
的であると考えるものである。
尚、既に遺伝子のクローニングによってヒト型のβ−NG
Fの大量調製への道は拓かれたとは言うものの、分子量1
0,000を超える蛋白質であるNGF自身の補充療法によって
は、薬理学および薬剤学上の制約が大きい。とくに中枢
神経系の適用に関しては現時点では開発の目途は立って
いない。
以上の様な観点から、NGFの実質的、かつ効果的補充療
法として、NGFの特定組織における産生・分泌能を誘発
する能力を有する低分子化合物の探索は重要な意味を持
つ。我々は既に本作用を有するカテコール誘導体につい
て報告した（池田：特開昭63-83020、特願昭63-63516
等）。さらに古川等の報告もある(Y.Furukawa等：J.Bio
l.Chem.,261,6039(1986)およびFEBS Letters208 258(19
86))。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の課題は、NGFの実質的、かつ効果的補充療法と
して、NGFの特定組織における産生・分泌能を誘発する
能力のある医薬品を提供することである。すなわち、特
定神経に対して「神経栄養因子」として機能しているNG
Fの該神経支配組織の産生・分泌促進活性をもつ化合物
それ自身ないし薬理学および薬剤学的配慮に基づくその
修飾化合物は、通常の投与方法によって神経変性局部へ
のNGFの供給量を増大させ、該神経機能を回復させるこ
とを可能とすると期待される。特に、いまだに根本的療
法の確立されていない中枢性疾患であるSDATに対して、
これらの化合物の利用は理想的である。発症早期であれ
ば、これらは抹消投与によって中枢神経系の大脳皮質や
海馬領域のNGFの産生・分泌能を高めて、支配神経たる
コリン作動性神経系の特徴的変性の進行を防止し、損傷
神経細胞の修復ないし残存神経細胞による再支配を促し
て、脳機能の可塑性に依拠した新しい作用概念に基づく
画期的な治療法を提供しうるものである。
さらに、本発明化合物群は、ジヒドロカフェイン酸の水
酸基を、一般式（Ｉ）に表わした各種アシル体に誘導し
て、薬物の脳組織への移行性の向上を意図してある。よ
って上記目的の治療法としてはより効果的と考えられ
る。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、NGFの特定組織における産生・分泌能を
誘発する能力を有する低分子化合物を探索してきた。
その結果、特定のジヒドロカフェイン酸誘導体がNGF産
生・分泌能誘発作用を有し、中枢性神経退行性疾患の進
行防止および治療に有効であることを見出し、さらに、
薬物の脳組織移行性の向上を意図し本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数２以上のアルキル基、アリール基、
置換アリール基、ヘテロアリール基または置換ヘテロア
リール基を、 R2は を示す。
ここで、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基または置換ア
リール基を、Ｘは直結合、炭素原子、酸素原子または窒
素原子を示す。ただし、R3、R4の組合せが水素および炭
素数３以下のアルキル基より選ばれるものとなる場合を
除く。）で表わされるジヒドロカフェイン酸誘導体およ
びその塩。さらには、それを有効成分として含有する中
枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤に関するも
のである。
ここで、一般式（Ｉ）で表わされるジヒドロカフェイン
酸誘導体において、炭素数２以上のアルキル基とは、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル
基、デシル基、ラウリル基、ヘキサデシル基、ステアリ
ル基等の直鎖アルキル基または、イソプロピル基、イソ
ブチル基等の分岐アルキル基を示し、アリール基とは、
フェニル基、ナフチル基等を示し、置換アリール基と
は、ベンジル基、フェネチル基、ｐ−メチルフェニル基
等を示し、ヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピリミ
ジル基、イミダゾリル基、フリル基等を示し、置換ヘテ
ロアリール基とは、ハロゲン置換ピリジル基、メチルピ
リジル基、メチルイミダゾリル基等を示す。また、アル
キル基とは上記炭素数２以上のアルキル基にメチル基を
加えたものを示し、シクロアルキル基とは、シクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基等を示す。さらに、一般式 （Ｉ）のR2における 基を具体的に示すと、ピロリジル基、ピペリジル基、モ
ルホリノ基ピペラジノ基等を示す。
次に本発明化合物の製造方法について述べる。第１の方
法は、一般式（II）で表わされる化合物と相当する酸ハ
ライドまたは酸無水物を用い、通常の方法でエステル化
反応を行い、一般式（Ｉ）の化合物を得る方法である。
（式中、R1、R2は前記と同じ意味を示し、Ｙは塩素原子
または臭素原子を示す。） このエステル化反応は、通常、ベンゼル、トルエン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフランまたはジメチルホルム
アミド等の溶媒を用い、ピリジン、トリエチルアミンま
たは水酸化ナトリウム等の塩基存在下、０〜50℃の反応
温度で進行する。さらにここで一般式（II）の化合物の
合成方法は、入手容易なジヒドロカフェイン酸エチルエ
ステルと相当するアミン類を熱的に縮合させる方法であ
る。
ここに熱的とは、室温から場合によっては200℃までの
範囲で加熱することをいう。この場合、多くは無溶媒で
反応は進行するが、場合によっては過剰の相当するアミ
ン類、またはトルエン、キシレン等の不活性溶媒を用い
ても良い。
次に第２の方法としては、ジヒドロカフェイン酸と相当
する酸ハライドまたは酸無水物と先にエステル化した後
に、塩化チオニルで相当する酸塩化物とし、これと相当
するアミン類を塩基の存在下で反応させる方法である。
（式中、R1、R2、R3、R4、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を示
す。） この場合、塩基とは、ピリジン、トリエチルアミン等の
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機
塩基、または過剰量の相当するアミン類である。反応温
度は０℃から50℃の範囲が好ましく、溶媒としては上記
有機塩基、水、クロロホルム、THF、ベンゼン等の有機
溶媒が好ましい。さらには、ここで得られたジヒドロカ
フェイン酸のジアシル体と相当するアミンとを通常のペ
プチド合成化学にて用いられる縮合剤（例えばD.C.C
等）を用いて通常の縮合反応に附す事によっても製造す
ることができる。
次に本発明化合物の中枢神経退行性疾患の進行防止およ
び治療剤としての有効性は、以下の試験によって確認し
た。
すなわち、古川(Y.Furukawa et al：J.Biol.Chem.,261,
6039(1986)により報告されている、マウス線維芽細胞樹
立株、L-M細胞(ATCC,CCLI,2)を用い、培地中に本発明化
合物を共存させることにより、産生・分泌されるNGF濃
度を高感度ELISA法によって測定する方法を用いた。
さらに、中枢組織での主要なNGF産生・分泌細胞と考え
られるアストログリア細胞を用いた系においても、その
NGF濃度を測定した。これらの試験により本発明化合物
は非常に強いNGF産生・分泌促進能を有することが見出
された。よって本発明化合物が中枢性神経退行性疾患、
とりわけSDATに対し有効な進行防止および治療剤と成り
得る可能性を確認した。
また、本発明化合物を中枢性神経退行性疾患の進行防止
および治療剤として使用する場合、その投与量、剤形は
化合物の物性、投与対象の症状等により当然異なるが、
経口的に投与する場合、成人１日当たり50〜500mgを１
回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤等として、また非経口的に投与する場合、１
〜100mgを１回または数回に分割し、例えば注射剤、座
剤、輸液用等張液剤として投与できる。
例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性セルロー
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。また注射剤とする場合、化
合物の水溶液または綿実油、トウモロコシ油、ラッカセ
イ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらにはHC
O−60等の界面活性剤等を用いた乳濁液として使用され
る。
〔実施例〕
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
ただし、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。
実施例１ Ｎ−〔３−（3,4−ジニコチノイルオキシフェニル）−
プロピオニル〕−モルホリン a)ジヒドロカフェイン酸３ｇおよびモルホリン1.43ｇを
DMF20mlに溶解させ、冷却下DMAP（ジメチルアミノピリ
ジン）202mg及びDCC（ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド）3.4ｇを加え、一夜放置した。析出したDC尿素を濾
去した後、濾液を減圧下留去し、残渣をエーテルで洗浄
する事により淡黄色結晶としてＮ−〔３−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）プロピオニル〕モルホリンを3.8ｇ
得た。mp211〜213℃。
a)′ジヒドロカフェイン酸エチルエステル３ｇおよびモ
ルホリン３ｇを混合し、オートクレーブ中150℃で２時
間加熱攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロ
ロホルム：メタノール＝20：１で流出させ、Ｎ−〔３−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロピオニル〕モルホ
リンを3.7ｇを得た。mp211〜213℃。
b)上記a)またはa)′によって得られたＮ−〔３−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）プロピオニル〕モルホリン2.
51ｇをクロロホルム100mlに懸濁し、冷却下ニコチン酸
クロライド塩酸塩3.56ｇを加えた。さらに反応液にトリ
エチルアミン5.6mlを徐々に加えて室温で４時間攪拌し
た。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥し、
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。クロロホルム：メタノール
＝30：１で流出すると無色油状物としてＮ−〔３−（3,
4−ジニコチノイルオキシフェニル）プロピオニル〕モ
ルホリンを1.99ｇを得た。
実施例２ Ｎ−〔３−（3,4−ジベンゾイルオキシフェニル）プロ
ピオニル〕モルホリン a)ジヒドロカフェイン酸３ｇをピリジン20mlに溶解さ
せ、冷却下ベンゾイルクロライド５ｇを徐々に滴下し
た。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去させ、残渣を
氷水50mlに注ぎ、6N塩酸で中和し、クロロホルム50mlで
２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥
し、減圧下溶媒を留去させ、３−（3,4−ジベンゾイル
オキシフェニル）プロピオン酸を6.8ｇを得た。
b)３−（3,4−ジベンゾイルオキシフェニル）プロピオ
ン酸６ｇをベンゼン20mlに溶解させ、さらに塩化チオニ
ル２ｇを加えた。60℃で２時間攪拌した後、溶媒を留去
させ、粗３−（3,4−ジベンゾイルオキシフェニル）プ
ロピオン酸クロライドを得た。クロロホルム50mlにモル
ホリン2.8ｇを加え、冷却下、上記酸クロライドを徐々
に滴下した。室温で２時間攪拌した後、飽和食塩水で洗
浄後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。酢酸エチルにより流出すると結晶性粉末としてＮ−
〔３−（3,4−ジベンゾイルオキシフェニル）プロピオ
ニル〕モルホリン6.7ｇ得られた。
実施例３〜20 実施例１または２に示したと同様な反応、処理により表
１に示した実施例３〜20の化合物を得た。
実施例21 ＜マウスL・M細胞に対するNGF産生・分泌促進作用＞ 古川らの方法(Y.Furukawaら：J.Biol.Chem.261,6039-60
47,(1986)に従った。
すなわち、0.5％ペプトン添加199培地(Gibco社製）にて
L・M細胞を前培養し、24孔培養プレート(Falcon社製、培
養孔あたりの培養面積2.1cm2）に約３×104個／培養孔
の細胞をまき、３日間37℃にて培養して完全コンフルエ
ント（約106細胞／培養孔）とする。培地を0.5％牛血清
アルブミン（第五画分、Armour社製）添加199培地（0.5
ml／培養孔）に交換する。被検化合物は本培地中に所定
の濃度で含有させ、24時間後の培養培地中のNGF濃度を
高感度ELISA法(S.Furukawaら：J.Neruochem.40,734-74
4,1983)によって測定する。
結果は被検化合物を含まない培地にて培養した対象の培
養培地中の濃度に対する倍率として求めた。本ELISA法
の検出限界は0.25pg／mlであり、対照のNGF濃度は、通
常50−200pg／0.5ml培養孔である。値は同一細胞標品を
用いた４個の試行の平均値として示してある。
結果を表２に示す。
実施例22 ＜マウス脳アストログリア細胞に対するNGF産生・分泌
促進作用＞ アストログリア細胞はマウス前脳から誘導し、培養系に
移した(S.Furukawaら：Biochem.Biophys.Res.Commun. 1
36,57-63.1986)。
すなわち、生後８日目のマウス脳を細切し、カルシウ
ム、マグネシウム不含リン酸緩衡生理食塩水（以下PB
S）で洗浄後、0.25％トリプシン含有PBS中で37℃、30分
間処理し、パスツール・ピペットで組織をほぐして懸濁
液とする。200×ｇで５分間遠心して細胞および細胞凝
集体を回収する。これを10％牛胎児血清、５×10-5ユニ
ットmlのペニシリン、５μｇ／mlのストレプトマイシン
を含有するダルベッコ変性イーグル培地（以下DMEM培
地、Gibco社製）に移し、３日毎に同培地を変換しなが
ら、10〜14日間初代培養する。コンフルエントに達した
ら、トリプシン処理して別の培養器に分配して植え継
ぐ。さらに２回以上植え継いで形態的に均一な細胞集団
とする。本実験に用いるのは、抗ヒトグリア線維タンパ
ク質(GFAP)ウサギ抗血清を用いたPAP染色法（パーオキ
シダーゼ抗パーオキシダーゼ染色法）で、97％以上が染
色される細胞集団であり、これを以下アストログリア細
胞と呼ぶ。
アストログリア細胞を24孔培養プレート(Falcon社製、
培養孔あたりの培養面積2.1cm2)に約３×104個／培養孔
まき、10％牛胎児血清含有DMEM培地にて３日間培養し完
全コンフルエント（約107細胞／培養孔）とする。培地
を0.5％牛血清アルブミン（第五画分）含有DMEM培地に
交換（0.5ml／培養孔）して３日間培養する。さらに３
日間毎培地交換して細胞を培養静止期(quiscent stage)
に誘導する。被検化合物を所定の濃度で含む0.5mlの同
培地に交換し、24時間後の培養培地中のNGF濃度を前述
の高感度ELISA法によって測定する。結果は被検化合物
を含まない培地で培養した対照の培養培地中の濃度に対
する倍率として求めた。本ELISAの検出限界は0.25pg／m
lであり、対照のNGF濃度は通常１〜10pg／0.5ml培養孔
であった。値は同一細胞標品を用いた４回の試行の平均
値として示してある。結果を表３に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＢ 31/535 Ｃ０７Ｄ 213/80 295/18

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数２以上のアルキル基、アリール基、
    置換アリール基、ヘテロアリール基または置換ヘテロア
    リール基を、 R2は を示す。 ここで、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ア
    ルキル基、シクロアルキル基、アリール基または置換ア
    リール基を、Ｘは直結合、炭素原子、酸素原子、または
    窒素原子を示す。ただし、 R3、R4の組合せが水素および炭素数３以下のアルキル基
    より選ばれるものとなる場合を除く。）で表わされるジ
    ヒドロカフェイン酸誘導体、およびその塩。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）で表わされるジヒドロカフェ
    イン酸誘導体およびその塩を有効成分として含有する中
    枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤。
JP1234646A 1989-09-12 1989-09-12 ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤 Expired - Lifetime JPH0660141B2 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1234646A JPH0660141B2 (ja) 1989-09-12 1989-09-12 ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤
NZ235204A NZ235204A (en) 1989-09-12 1990-09-06 Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions
AU62249/90A AU625163B2 (en) 1989-09-12 1990-09-06 Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing same
CA002024723A CA2024723A1 (en) 1989-09-12 1990-09-06 Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US07/578,494 US5116979A (en) 1989-09-12 1990-09-06 Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing same
NO90903967A NO903967L (no) 1989-09-12 1990-09-11 Dihydrocaffeinsyrederivater og farmasoeytiske preparater som inneholder disse.
KR1019900014367A KR910006217A (ko) 1989-09-12 1990-09-12 디히드로카페인산 유도체 및 이를 함유하는 약학제제
EP90309997A EP0418065B1 (en) 1989-09-12 1990-09-12 Dihydrocaffeic acid derivatives, use thereof for medical treatments and pharmaceutical preparations containing same
DE69008282T DE69008282T2 (de) 1989-09-12 1990-09-12 Kaffeesäure-Derivate, deren Verwendung für medizinische Behandlungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US07/968,455 US5290793A (en) 1989-09-12 1992-10-29 Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1234646A JPH0660141B2 (ja) 1989-09-12 1989-09-12 ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0399046A JPH0399046A (ja) 1991-04-24
JPH0660141B2 true JPH0660141B2 (ja) 1994-08-10

Family

ID=16974287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1234646A Expired - Lifetime JPH0660141B2 (ja) 1989-09-12 1989-09-12 ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5116979A (ja)
EP (1) EP0418065B1 (ja)
JP (1) JPH0660141B2 (ja)
KR (1) KR910006217A (ja)
AU (1) AU625163B2 (ja)
CA (1) CA2024723A1 (ja)
DE (1) DE69008282T2 (ja)
NO (1) NO903967L (ja)
NZ (1) NZ235204A (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136790A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
CA2757866A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivatives and uses thereof
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053509A (en) * 1971-11-15 1977-10-11 Schering Corporation Substituted aryl and aralkyl amides
US4529604A (en) * 1977-03-28 1985-07-16 Smithkline Beckman Corporation N,N-Di-(n-Propyl)dopamine derivatives
DE3068483D1 (en) * 1980-02-01 1984-08-16 Weyel Kg Writing board, in particular large wallboard
IT1210918B (it) * 1982-08-06 1989-09-29 Simes Esteri piridincarbossilici della dopamina e suoi alchie derivati
FI874163A7 (fi) * 1986-09-26 1988-03-27 Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated Katekolijohdannaiset sekä niitä sisältävät keskushermoston taantumasairauksia ehkäisevät ja parantavat valmisteet.
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2024723A1 (en) 1991-03-13
EP0418065B1 (en) 1994-04-20
KR910006217A (ko) 1991-04-27
EP0418065A2 (en) 1991-03-20
JPH0399046A (ja) 1991-04-24
AU6224990A (en) 1991-03-21
NO903967L (no) 1991-03-13
DE69008282T2 (de) 1994-08-04
EP0418065A3 (en) 1991-06-26
US5116979A (en) 1992-05-26
NO903967D0 (no) 1990-09-11
DE69008282D1 (de) 1994-05-26
NZ235204A (en) 1992-02-25
AU625163B2 (en) 1992-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0333522B1 (en) Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
EP0261977B1 (en) Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system
US5232923A (en) Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US4731470A (en) [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
JP3990477B2 (ja) 神経分化誘導剤
JPH01238524A (ja) カテコールアミン誘導体を含有してなる中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤
US4769370A (en) (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
JPH0660141B2 (ja) ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤
US5214034A (en) Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same
JPH0678286B2 (ja) ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤
JPH0720929B2 (ja) ジヒドロカフェイン酸アミド化合物およびそれを有効成分として含有する治療剤
CN106608824B (zh) 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途
US5290793A (en) Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same
EP0495998A1 (en) Dihydrocaffeic acid amide derivative and application thereof as medicine
CN111454250B (zh) 多靶点活性化合物及其用途
CN101253146A (zh) 用于治疗肥胖症及相关病症的新的氨基酸衍生物
JPH0395166A (ja) イソキサゾロン誘導体含有脳機能改善剤
JPH0529207B2 (ja)
CN120081885A (zh) 一种取代苯基糖苷类化合物及其制备方法与应用
CN119823069A (zh) 一种靶向C3aR1改善类风湿关节炎的抑制剂及其应用
JPH05201976A (ja) 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法
WO1996003371A1 (en) N-acyl-n-(substituted cinnamoyl)ethylenediamine derivative
JP2510893B2 (ja) ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体
WO1997032579A1 (en) Neural differentiation inducer
JPH0532646A (ja) ジヒドロカフエイン酸アミド誘導体およびその医薬品への利用