JPH0532646A - ジヒドロカフエイン酸アミド誘導体およびその医薬品への利用 - Google Patents
ジヒドロカフエイン酸アミド誘導体およびその医薬品への利用Info
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- JPH0532646A JPH0532646A JP3200368A JP20036891A JPH0532646A JP H0532646 A JPH0532646 A JP H0532646A JP 3200368 A JP3200368 A JP 3200368A JP 20036891 A JP20036891 A JP 20036891A JP H0532646 A JPH0532646 A JP H0532646A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 合成化合物を成分とする中枢性神経退行性疾
患治療剤の提供。 【構成】 図示の一般式で表わされるジヒドロカフェイ
ン酸アミド誘導体、就中、２個のＲ１Ｏがメチレンジオ
キシ基を形成している該誘導体あるいはＲ２が１−ピペ
ラジニル基もしくは４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラ
ジン−１−イル等の４−置換−ピペラジン−１−イル基
である該誘導体、を含有する中枢神経系疾患治療剤。 ［式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキル基、アリル基、ベンジ
ル基、ピリジルメチル基等を示し、または２個のＲ１が
結合して−ＣＨ２・ＣＨ２−基あるいは−ＣＲ３Ｒ４−
基（但し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、Ｃ１〜４アルキル
基、フェニル基を示す）を形成し、Ｒ２はシクロヘキシ
ルアミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、あるいはピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン等の環状アミノ基を示
す。］ 【効果】 この化合物は神経成長因子誘発作用を有して
おり、中枢神経系疾患の治療および進行防止に有効であ
る。
患治療剤の提供。 【構成】 図示の一般式で表わされるジヒドロカフェイ
ン酸アミド誘導体、就中、２個のＲ１Ｏがメチレンジオ
キシ基を形成している該誘導体あるいはＲ２が１−ピペ
ラジニル基もしくは４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラ
ジン−１−イル等の４−置換−ピペラジン−１−イル基
である該誘導体、を含有する中枢神経系疾患治療剤。 ［式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキル基、アリル基、ベンジ
ル基、ピリジルメチル基等を示し、または２個のＲ１が
結合して−ＣＨ２・ＣＨ２−基あるいは−ＣＲ３Ｒ４−
基（但し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、Ｃ１〜４アルキル
基、フェニル基を示す）を形成し、Ｒ２はシクロヘキシ
ルアミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ基、あるいはピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン等の環状アミノ基を示
す。］ 【効果】 この化合物は神経成長因子誘発作用を有して
おり、中枢神経系疾患の治療および進行防止に有効であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジヒドロカフェイン酸
アミド誘導体およびその医薬品への利用に関する。さら
に詳しくは、脳内特定組織での神経成長因子（Nerve gr
owth factor、以下ＮＧＦと略す）の産生・分泌誘発作用
を有するジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およびそれ
を有効成分として含有する中枢性神経退行性疾患の進行
防止および治療剤に関する。
アミド誘導体およびその医薬品への利用に関する。さら
に詳しくは、脳内特定組織での神経成長因子（Nerve gr
owth factor、以下ＮＧＦと略す）の産生・分泌誘発作用
を有するジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およびそれ
を有効成分として含有する中枢性神経退行性疾患の進行
防止および治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】平均寿命の延長に伴い、各種老人病の早
期診断、原因治療の確立のための研究は世界的に急速に
進展しており、中枢性の神経退行性疾患はその主要な研
究対象である。
期診断、原因治療の確立のための研究は世界的に急速に
進展しており、中枢性の神経退行性疾患はその主要な研
究対象である。
【０００３】特に、その典型疾患であるアルツハイマー
型老人性痴呆症（Senile Dementiaof Alzheimer Type,
以下ＳＤＡＴと略す）は先進諸国を中心に増加の傾向が
著しいこと、患者は進行性の悲惨な経過を辿ることから
大きな社会問題となりつつある。とりわけ近年、本病態
に関し多くの研究者、臨床家が挑戦しているにもかかわ
らず、根本的な病因解明はもとより、実効的な早期診断
法および治療法は未だ確立していない。
型老人性痴呆症（Senile Dementiaof Alzheimer Type,
以下ＳＤＡＴと略す）は先進諸国を中心に増加の傾向が
著しいこと、患者は進行性の悲惨な経過を辿ることから
大きな社会問題となりつつある。とりわけ近年、本病態
に関し多くの研究者、臨床家が挑戦しているにもかかわ
らず、根本的な病因解明はもとより、実効的な早期診断
法および治療法は未だ確立していない。
【０００４】しかしながら、ＳＤＡＴの特徴的早期症状
である記銘力の低下や失見当識の直接原因が、大脳基底
部から記憶・学習中枢である大脳皮質や海馬へ投射する
大細胞性コリン作動性神経束の進行性の変性と、それに
よる該支配領域の機能不全であることを示す病理学的所
見は多数蓄積されている。
である記銘力の低下や失見当識の直接原因が、大脳基底
部から記憶・学習中枢である大脳皮質や海馬へ投射する
大細胞性コリン作動性神経束の進行性の変性と、それに
よる該支配領域の機能不全であることを示す病理学的所
見は多数蓄積されている。
【０００５】また実際に、脳内コリン作動系の賦活治療
として、アセチルコリン生合成前駆体ないしコリンエス
テラーゼ阻害剤がＳＤＡＴ患者に投与されて、若干の症
状改善例も報告されているものの、全般的には期待され
たほどの効果は認められていない。
として、アセチルコリン生合成前駆体ないしコリンエス
テラーゼ阻害剤がＳＤＡＴ患者に投与されて、若干の症
状改善例も報告されているものの、全般的には期待され
たほどの効果は認められていない。
【０００６】ＮＧＦは、R.Levi-MonterlciniやS.Cohen
等によって発見されて以来、数多くの研究の対象とな
り、すでに抹梢神経系とくに胎生期の知覚および交感神
経細胞の分化と成長、さらに成熟期の交感神経細胞の生
存と機能保持に必須の因子であることが生理学的実験に
よって証明されている。
等によって発見されて以来、数多くの研究の対象とな
り、すでに抹梢神経系とくに胎生期の知覚および交感神
経細胞の分化と成長、さらに成熟期の交感神経細胞の生
存と機能保持に必須の因子であることが生理学的実験に
よって証明されている。
【０００７】しかし、ＮＧＦは超微量生理活性物質であ
るので、長年の研究にもかかわらず、生体内での作用を
直接裏付ける組織内分布と動態についての正確な成績は
得られなかった。
るので、長年の研究にもかかわらず、生体内での作用を
直接裏付ける組織内分布と動態についての正確な成績は
得られなかった。
【０００８】ごく最近になって、ＮＧＦの活性サブユニ
ット（β−ＮＧＦ、以下単にＮＧＦと言う）に対する高
感度酵素抗体測定法（Enzyme-Linked Immunosorbent As
say、以下ＥＬＩＳＡ）の開発、改良が進み、上記の検
討に耐えうる検出感度と特異性とが確保されるにいたっ
た（S.Furukawaら：J.Neurochem. 40, 734-744，1938お
よび S.Korshing と H.Thoenen： Pro. Natl. Acad. Sc
i. USA80, 3513-3516, 1983 ）。
ット（β−ＮＧＦ、以下単にＮＧＦと言う）に対する高
感度酵素抗体測定法（Enzyme-Linked Immunosorbent As
say、以下ＥＬＩＳＡ）の開発、改良が進み、上記の検
討に耐えうる検出感度と特異性とが確保されるにいたっ
た（S.Furukawaら：J.Neurochem. 40, 734-744，1938お
よび S.Korshing と H.Thoenen： Pro. Natl. Acad. Sc
i. USA80, 3513-3516, 1983 ）。
【０００９】また、ＮＧＦの遺伝子がクローニングさ
れ、構造解析されて、β−ＮＧＦの相補的ＤＮＡ（ｃＤ
ＮＡと略す）をプローブとして、そのメッセンジャーＲ
ＮＡ（ｍＲＮＡと略す）を定量する方法も確立された
（D.L.Shelton と L.F. Reichardt ： Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 81, 7951-7955, 1984およびR. Heumann
ら；EMBO J. 3,3183-3189, 1984 ）。
れ、構造解析されて、β−ＮＧＦの相補的ＤＮＡ（ｃＤ
ＮＡと略す）をプローブとして、そのメッセンジャーＲ
ＮＡ（ｍＲＮＡと略す）を定量する方法も確立された
（D.L.Shelton と L.F. Reichardt ： Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 81, 7951-7955, 1984およびR. Heumann
ら；EMBO J. 3,3183-3189, 1984 ）。
【００１０】これらの技法を用いて、まず、抹梢神経系
での交感神経支配の度合いと支配組織におけるＮＧＦの
遺伝子発現との間に正の相関が成り立つことが実証され
た。
での交感神経支配の度合いと支配組織におけるＮＧＦの
遺伝子発現との間に正の相関が成り立つことが実証され
た。
【００１１】さらに驚くべきことに、ラットの中枢、と
りわけ、海馬、新皮質、嗅球および前脳基底部の中隔
野、ブローカ対角帯、大細胞性基底核にもＮＧＦが検出
され、しかもそのｍＲＮＡ含量は海馬、新皮質に高く、
基底部の中隔野ではＮＧＦの検出されない脳の他の領域
程度に低いことが判明した（S. Korshing ら： EMBO J.
4,1389-1393, 1985 ）。
りわけ、海馬、新皮質、嗅球および前脳基底部の中隔
野、ブローカ対角帯、大細胞性基底核にもＮＧＦが検出
され、しかもそのｍＲＮＡ含量は海馬、新皮質に高く、
基底部の中隔野ではＮＧＦの検出されない脳の他の領域
程度に低いことが判明した（S. Korshing ら： EMBO J.
4,1389-1393, 1985 ）。
【００１２】この事実はその後、他の研究グループによ
って次々に追試された（D.L.Shelton とL.F.Reichardt
：Proc.Natl. Acad. Sci. USA 83, 2714-2718, 1986
およびS. Whittemore ら：Proc. Natl. Acad. Sci. USA
83, 817-821, 1986）。
って次々に追試された（D.L.Shelton とL.F.Reichardt
：Proc.Natl. Acad. Sci. USA 83, 2714-2718, 1986
およびS. Whittemore ら：Proc. Natl. Acad. Sci. USA
83, 817-821, 1986）。
【００１３】この事実はＮＧＦが抹梢神経系のみなら
ず、中枢神経系においても遺伝子発現されていること、
しかも大脳基底部の起始核から記憶・学習の中枢である
新皮質、海馬へ投射しているコリン作動性神経束の支配
領域で産生・分泌されて、神経終末よりとりこまれ、逆
軸索輸送によって起始核の細胞本体に至ることを示して
いる。
ず、中枢神経系においても遺伝子発現されていること、
しかも大脳基底部の起始核から記憶・学習の中枢である
新皮質、海馬へ投射しているコリン作動性神経束の支配
領域で産生・分泌されて、神経終末よりとりこまれ、逆
軸索輸送によって起始核の細胞本体に至ることを示して
いる。
【００１４】ＮＧＦが本コリン作動性神経の生存と、機
能維持に必須な因子であることはすでに一連の生理学実
験により証明されており、したがって、この成績によっ
て中枢神経系でもＮＧＦが「神経栄養因子」の一つとし
て特異的に機能していることが証明されたことになる。
能維持に必須な因子であることはすでに一連の生理学実
験により証明されており、したがって、この成績によっ
て中枢神経系でもＮＧＦが「神経栄養因子」の一つとし
て特異的に機能していることが証明されたことになる。
【００１５】その後、この成績はいくつかの研究グルー
プによっても追試され、また脳におけるＮＧＦレセプタ
ーおよび分布に関する研究からも裏付けられた。
プによっても追試され、また脳におけるＮＧＦレセプタ
ーおよび分布に関する研究からも裏付けられた。
【００１６】本発明者らは、ＮＧＦの中枢神経系での神
経栄養因子としての機能を研究して行く中で、ＳＤＡＴ
の早期症状である記憶・学習障害の直接原因がコリン作
動神経束の進行性の変性とそれによっておこる支配領域
の機能性不全にあるとしても、該神経支配領域における
ＮＧＦの産生・分泌不全こそがより根本的な病因たり得
るとの見地に立つに至った。
経栄養因子としての機能を研究して行く中で、ＳＤＡＴ
の早期症状である記憶・学習障害の直接原因がコリン作
動神経束の進行性の変性とそれによっておこる支配領域
の機能性不全にあるとしても、該神経支配領域における
ＮＧＦの産生・分泌不全こそがより根本的な病因たり得
るとの見地に立つに至った。
【００１７】すなわち、従来のＳＤＡＴに対する対症療
法、例えば、アセチルコリンの補充療法やavailability
の向上療法では顕著な改善は得られず、むしろ大脳皮質
および海馬でのＮＧＦの産生・分泌を確保して、支配神
経との間で成立している機能上の悪循環を断つことが可
能であれば、はるかに効果的であると考えるものであ
る。
法、例えば、アセチルコリンの補充療法やavailability
の向上療法では顕著な改善は得られず、むしろ大脳皮質
および海馬でのＮＧＦの産生・分泌を確保して、支配神
経との間で成立している機能上の悪循環を断つことが可
能であれば、はるかに効果的であると考えるものであ
る。
【００１８】尚、既に遺伝子のクローニングによってヒ
ト型のβ−ＮＧＦの大量調製への道は拓かれたとは言う
ものの、分子量１０，０００を超える蛋白質であるＮＧ
Ｆ自身の補充療法によることは、薬理学および薬剤学上
の制約が大きい。とくに中枢神経系の適用に関しては現
時点では開発の目途は立っていない。
ト型のβ−ＮＧＦの大量調製への道は拓かれたとは言う
ものの、分子量１０，０００を超える蛋白質であるＮＧ
Ｆ自身の補充療法によることは、薬理学および薬剤学上
の制約が大きい。とくに中枢神経系の適用に関しては現
時点では開発の目途は立っていない。
【００１９】以上の様な観点から、ＮＧＦの実質的、か
つ効果的補充療法として、ＮＧＦの特定組織における産
生・分泌能を誘発する能力を有する低分子化合物の探索
は重要な意味を持つ。我々は既にこの作用を有するカテ
コール誘導体について報告した（深沢：特開平２−５３
７６７、特開平２−１２５９５０等）。さらに古川等の
報告もある（Y.Furukawa等：j.Biol. Chem.,261, 6039
(1986) およびＦＥＢＳLetters 208 258(1986) 。
つ効果的補充療法として、ＮＧＦの特定組織における産
生・分泌能を誘発する能力を有する低分子化合物の探索
は重要な意味を持つ。我々は既にこの作用を有するカテ
コール誘導体について報告した（深沢：特開平２−５３
７６７、特開平２−１２５９５０等）。さらに古川等の
報告もある（Y.Furukawa等：j.Biol. Chem.,261, 6039
(1986) およびＦＥＢＳLetters 208 258(1986) 。
【００２０】以上のように特定神経に対して「神経栄養
因子」として機能しているＮＧＦの該神経支配組織の産
生・分泌促進活性をもつ化合物それ自身ないし薬理学お
よび薬剤学的配慮に基づくその修飾化合物は、通常の投
与方法によって神経変性局部へのＮＧＦの供給量を増大
させ、該神経機能を回復させることを可能とすると期待
される。
因子」として機能しているＮＧＦの該神経支配組織の産
生・分泌促進活性をもつ化合物それ自身ないし薬理学お
よび薬剤学的配慮に基づくその修飾化合物は、通常の投
与方法によって神経変性局部へのＮＧＦの供給量を増大
させ、該神経機能を回復させることを可能とすると期待
される。
【００２１】特に、いまだに根本的療法の確立されてい
ない中枢性疾患であるＳＤＡＴに対して、これらの化合
物の利用は理想的である。発症早期であれば、これらは
抹梢への投与によって中枢神経系の大脳皮質や海馬領域
のＮＧＦの産生・分泌能を高めて、支配神経たるコリン
作動性神経系の特徴的変性の進行を防止し、損傷神経細
胞の修復ないし残存神経細胞による再支配を促して、脳
機能の可塑性に依拠した新しい作用概念に基づく画期的
な治療法を提供しうるものである。
ない中枢性疾患であるＳＤＡＴに対して、これらの化合
物の利用は理想的である。発症早期であれば、これらは
抹梢への投与によって中枢神経系の大脳皮質や海馬領域
のＮＧＦの産生・分泌能を高めて、支配神経たるコリン
作動性神経系の特徴的変性の進行を防止し、損傷神経細
胞の修復ないし残存神経細胞による再支配を促して、脳
機能の可塑性に依拠した新しい作用概念に基づく画期的
な治療法を提供しうるものである。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これま
でに報告されたカテコール誘導体はいづれも、その後の
研究により経口投与した場合に吸収性や持続性が必ずし
も十分でないことが判明した。
でに報告されたカテコール誘導体はいづれも、その後の
研究により経口投与した場合に吸収性や持続性が必ずし
も十分でないことが判明した。
【００２３】本発明者らは、この問題の解決をはかるた
め検討を続けた結果、先に我々が出願した特開平２−１
５２９５０、特開平３−９９０４６に記載されている化
合物に比べ本発明化合物が格段に経口吸収性が増し、か
つ血中持続性が向上する事を見い出した。
め検討を続けた結果、先に我々が出願した特開平２−１
５２９５０、特開平３−９９０４６に記載されている化
合物に比べ本発明化合物が格段に経口吸収性が増し、か
つ血中持続性が向上する事を見い出した。
【００２４】さらに本発明化合物をラットに経口投与し
た場合、脳の各部位でＮＧＦの増加がはかられる事も認
めて、本発明を完成するにいたった。
た場合、脳の各部位でＮＧＦの増加がはかられる事も認
めて、本発明を完成するにいたった。
【００２５】
【課題を解決するための手段】本発明は第１に一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【００２６】
【化６】
（式中、Ｒ1 とＲ2 は同一または相違していてもよく、
水素原子、Ｃ1-4 のアルキル基、アリル基、プロパルギ
ル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはＲ1とＲ2
が結合して−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＲ3 Ｒ4 基を示
す。ここでＲ3 ，Ｒ 4 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ
1-4 のアルキル基、フェニル基を示す。Ａはシクロヘキ
シルアミノ基、−ＮＲ5 Ｒ6 基、
水素原子、Ｃ1-4 のアルキル基、アリル基、プロパルギ
ル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはＲ1とＲ2
が結合して−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＲ3 Ｒ4 基を示
す。ここでＲ3 ，Ｒ 4 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ
1-4 のアルキル基、フェニル基を示す。Ａはシクロヘキ
シルアミノ基、−ＮＲ5 Ｒ6 基、
【００２７】
【化７】
を示す。ここでＲ5 は水素原子、Ｃ1-6 のアルキル基、
Ｒ6 はＣ1-6 のアルキル基、ｎは２〜７の整数、Ｘは酸
素原子または＝ＮＲ7 基を示す。ここでＲ7 は水素原子
またはＣ1-4 のアルキル基を示す。ただし式中Ｒ1 とＲ
2 がともに水素原子である場合を除く。）で表わされる
ジヒドロカフェイン酸アミド誘導体またはその塩を有効
成分として含有する中枢性神経退行性疾患の進行防止お
よび治療剤である。
Ｒ6 はＣ1-6 のアルキル基、ｎは２〜７の整数、Ｘは酸
素原子または＝ＮＲ7 基を示す。ここでＲ7 は水素原子
またはＣ1-4 のアルキル基を示す。ただし式中Ｒ1 とＲ
2 がともに水素原子である場合を除く。）で表わされる
ジヒドロカフェイン酸アミド誘導体またはその塩を有効
成分として含有する中枢性神経退行性疾患の進行防止お
よび治療剤である。
【００２８】一般式（Ｉ）においてＲ1 とＲ2 は上記の
ように同一でも相違してもよいが、同一のものが好まし
い。Ａとしては
ように同一でも相違してもよいが、同一のものが好まし
い。Ａとしては
【００２９】
【化８】
が好ましい。
【００３０】一般式（Ｉ）においてＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，
Ｒ4 ，Ｒ7 またはＲ8 のＣ1-4 のアルキル基とは、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基等である。Ｒ5 ，Ｒ6 のＣ1-6のアルキル基とは、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等である。
Ｒ4 ，Ｒ7 またはＲ8 のＣ1-4 のアルキル基とは、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基等である。Ｒ5 ，Ｒ6 のＣ1-6のアルキル基とは、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等である。
【００３１】Ａの
【００３２】
【化９】
基を具体的に例示すればアジリジル基、アゼチジル基、
ピロリジル基、ピペリジル基等である。Ａの
ピロリジル基、ピペリジル基等である。Ａの
【００３３】
【化１０】
基を具体的に例示すればモルホリノ基、ピペラジニル
基、４−メチル−１−ピペラジニル基等である。
基、４−メチル−１−ピペラジニル基等である。
【００３４】また一般式（Ｉ）で表わされる化合物のう
ち、次の化合物は新規化合物であり、本発明は第２にこ
れらの新規化合物の発明である。
ち、次の化合物は新規化合物であり、本発明は第２にこ
れらの新規化合物の発明である。
【００３５】すなわち、一般式（Ｉ）においてＡが前記
のとおりであり、Ｒ1 とＲ2 はアリル基、プロパルギル
基、ベンジル基、ピリジルメチル基であるか、またはＲ
1 とＲ2 どうしが結合して−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＲ
3 Ｒ4 −基（ここでＲ3 ，Ｒ4 はそれぞれ独立して水素
原子、Ｃ1-4 のアルキル基、フェニル基を示す。ただし
式中Ｒ3，Ｒ4 がともに水素原子である場合を除く。）
を形成するジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およびそ
の塩である第１群。
のとおりであり、Ｒ1 とＲ2 はアリル基、プロパルギル
基、ベンジル基、ピリジルメチル基であるか、またはＲ
1 とＲ2 どうしが結合して−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＲ
3 Ｒ4 −基（ここでＲ3 ，Ｒ4 はそれぞれ独立して水素
原子、Ｃ1-4 のアルキル基、フェニル基を示す。ただし
式中Ｒ3，Ｒ4 がともに水素原子である場合を除く。）
を形成するジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およびそ
の塩である第１群。
【００３６】次に、一般式（II）
【００３７】
【化１１】
（式中、Ａはシクロヘキシルアミノ基、−Ｎ（Ｒ6）2
基、
基、
【００３８】
【化１２】
を示す。ここでＲ6 はＣ1-6 のアルキル基、ｎは５を除
く２〜７の整数、Ｘは酸素原子または＝ＮＲ7 基を示
す。ここでＲ7 はＣ1-4 のアルキル基を示す。）で表わ
されるジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およびその塩
である第２群。
く２〜７の整数、Ｘは酸素原子または＝ＮＲ7 基を示
す。ここでＲ7 はＣ1-4 のアルキル基を示す。）で表わ
されるジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およびその塩
である第２群。
【００３９】更に、一般式（Ｉ）において、Ｒ1 とＲ2
は同一または相違していてもよく水素原子、Ｃ1-4 のア
ルキル基を示すが、同時に水素原子ではなく、Ａはシク
ロヘキシルアミノ基、−ＮＲ5 Ｎ6 基または
は同一または相違していてもよく水素原子、Ｃ1-4 のア
ルキル基を示すが、同時に水素原子ではなく、Ａはシク
ロヘキシルアミノ基、−ＮＲ5 Ｎ6 基または
【００４０】
【化１３】
である。（ここでＲ5 は水素原子、Ｃ1-6 のアルキル
基、Ｒ6 はＣ1-6 のアルキル基、Ｒ8 はＣ1-4 のアルキ
ル基を示す。）ジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およ
びその塩である第３群。
基、Ｒ6 はＣ1-6 のアルキル基、Ｒ8 はＣ1-4 のアルキ
ル基を示す。）ジヒドロカフェイン酸アミド誘導体およ
びその塩である第３群。
【００４１】本発明の化合物（一般式（Ｉ））は、薬理
学上許容される塩であってもよいが、そのような塩とし
ては、本体化合物が酸性基を有する場合には、ナトリウ
ム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ
金属またはアルカリ土類の塩、リジン等の塩基性アミノ
酸塩、あるいは適当な有機塩基があげられる。
学上許容される塩であってもよいが、そのような塩とし
ては、本体化合物が酸性基を有する場合には、ナトリウ
ム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ
金属またはアルカリ土類の塩、リジン等の塩基性アミノ
酸塩、あるいは適当な有機塩基があげられる。
【００４２】他方本体化合物が塩基性基を有する場合に
は、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、
トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスル
ホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩等の
有機酸塩およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のよ
うな酸性アミノ酸塩をあげることができる。
は、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、
トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスル
ホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩等の
有機酸塩およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のよ
うな酸性アミノ酸塩をあげることができる。
【００４３】次に本発明の化合物の製造方法について述
べる。
べる。
【００４４】第１の方法は、入手容易なジヒドロカフェ
イン酸エチルエステルと相当するアミン類を熱的に縮合
させると、前記一般式（Ｉ）のジヒドロカフェイン酸ア
ミド誘導体の構造式においてＲ1 ，Ｒ2 がともに水素原
子である化合物が得られる。その製法は特開平２−５３
７６７、特開平２−１５２９５０に開示されている。こ
の化合物を塩基の存在下、一般式Ｒ1−Ｘ、Ｘ−ＣＨ2
ＣＨ2 −ＸまたはＸ−ＣＲ3 Ｒ4 −Ｘ（式中、Ｒ1 ，Ｒ
3 ，Ｒ4 は前記と同じ、Ｘは塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子を示す。）で表わされる化合物と、前者と後
者の比率を通常１：１〜１：１０（モル比）の割合で反
応させる事により得られる。
イン酸エチルエステルと相当するアミン類を熱的に縮合
させると、前記一般式（Ｉ）のジヒドロカフェイン酸ア
ミド誘導体の構造式においてＲ1 ，Ｒ2 がともに水素原
子である化合物が得られる。その製法は特開平２−５３
７６７、特開平２−１５２９５０に開示されている。こ
の化合物を塩基の存在下、一般式Ｒ1−Ｘ、Ｘ−ＣＨ2
ＣＨ2 −ＸまたはＸ−ＣＲ3 Ｒ4 −Ｘ（式中、Ｒ1 ，Ｒ
3 ，Ｒ4 は前記と同じ、Ｘは塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子を示す。）で表わされる化合物と、前者と後
者の比率を通常１：１〜１：１０（モル比）の割合で反
応させる事により得られる。
【００４５】ここで塩基とは水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基または、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルア
ミン、ナトリウムメトキシド、カリウムtert，ブトキシ
ド等の有機塩基である。また反応時に金属銅、酸化第二
銅等を共存させてもよい。
カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基または、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルア
ミン、ナトリウムメトキシド、カリウムtert，ブトキシ
ド等の有機塩基である。また反応時に金属銅、酸化第二
銅等を共存させてもよい。
【００４６】使用する溶媒としては特に制限されない
が、水、メタノール、アセトン、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を単独ま
たは混合したものが用いられる。この際反応温度として
は０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好ましい。
が、水、メタノール、アセトン、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を単独ま
たは混合したものが用いられる。この際反応温度として
は０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好ましい。
【００４７】第二の方法としては、矢張り塩基の存在下
でジヒドロカフェイン酸エチルエステルと前記一般式Ｒ
1 −Ｘ、Ｘ−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＸまたはＸ−ＣＲ3 Ｒ4 −
Ｘ（式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘは前記と同じ。）で表
わされる化合物を通常前者：後者を１：１〜１：１０
（モル比）の割合でまず反応させる。この際、塩基の種
類、反応条件等は、先に述べたのと同様である。続い
て、この反応物（エステル）を相当するアミン類と熱的
に縮合させるか、加水分解して得られるカルボン酸を塩
化チオニル、五塩化リン等と反応させ酸クロライドとし
た後に相当するアミン類と縮合させるか、あるいはカル
ボン酸と相当するアミン類とを各種縮合剤を用いること
により縮合させる。
でジヒドロカフェイン酸エチルエステルと前記一般式Ｒ
1 −Ｘ、Ｘ−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＸまたはＸ−ＣＲ3 Ｒ4 −
Ｘ（式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘは前記と同じ。）で表
わされる化合物を通常前者：後者を１：１〜１：１０
（モル比）の割合でまず反応させる。この際、塩基の種
類、反応条件等は、先に述べたのと同様である。続い
て、この反応物（エステル）を相当するアミン類と熱的
に縮合させるか、加水分解して得られるカルボン酸を塩
化チオニル、五塩化リン等と反応させ酸クロライドとし
た後に相当するアミン類と縮合させるか、あるいはカル
ボン酸と相当するアミン類とを各種縮合剤を用いること
により縮合させる。
【００４８】ここで熱的にとは、室温から場合によって
は２００℃までの範囲で加熱することをいう。この場
合、多くは無溶媒で反応は進行するが、場合によっては
過剰の相当するアミン類、またはトルエン、キシレン等
の不活性溶媒を用いても良い。また各種縮合剤とは、Ｄ
ＣＣ（ジシクロヘキシルカーボジイミド）、ＣＤＩ（カ
ルボニルジイミダゾール）等のペプチド化学の分野で通
常使用されるものである。
は２００℃までの範囲で加熱することをいう。この場
合、多くは無溶媒で反応は進行するが、場合によっては
過剰の相当するアミン類、またはトルエン、キシレン等
の不活性溶媒を用いても良い。また各種縮合剤とは、Ｄ
ＣＣ（ジシクロヘキシルカーボジイミド）、ＣＤＩ（カ
ルボニルジイミダゾール）等のペプチド化学の分野で通
常使用されるものである。
【００４９】以上を化学式で表わすと、第一の方法は
【００５０】
【化１４】
第２の方法は
【００５１】
【化１５】
［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘは前記と同じ、Ｈ−Ａと
は一般式（Ｉ）におけるＡに相当するアミンを示す。］ また、本発明の化合物で一般式（Ｉ）のうち、Ｒ1 とＲ
2 が結合して−ＣＲ3Ｒ4 −（Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同
じ）で表わされる化合物群は、一般式（Ｉ）のジヒドロ
カフェイン酸アミド誘導体においてＲ1 とＲ2 がともに
水素原子である化合物と一般式Ｒ3 Ｒ4 ＣＯまたはＲ3
Ｒ4 Ｃ（ＯＣＨ3 ）2 （式中Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同じ）
で表わされる化合物とを通常前者に対する後者の比率が
１：１〜１：５（モル比）の割合で反応させる事により
得られる。
は一般式（Ｉ）におけるＡに相当するアミンを示す。］ また、本発明の化合物で一般式（Ｉ）のうち、Ｒ1 とＲ
2 が結合して−ＣＲ3Ｒ4 −（Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同
じ）で表わされる化合物群は、一般式（Ｉ）のジヒドロ
カフェイン酸アミド誘導体においてＲ1 とＲ2 がともに
水素原子である化合物と一般式Ｒ3 Ｒ4 ＣＯまたはＲ3
Ｒ4 Ｃ（ＯＣＨ3 ）2 （式中Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同じ）
で表わされる化合物とを通常前者に対する後者の比率が
１：１〜１：５（モル比）の割合で反応させる事により
得られる。
【００５２】ここで使用される溶媒としては、特に限定
されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン等が好ましく、単独あるいは混合して使用し
てもよい。場合によっては濃硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸を添加する事がある。反応温度は室温から使
用する溶媒の沸点までであり、好ましくは、生成する水
を除去するため、水と使用溶媒の共沸温度がよい。
されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン等が好ましく、単独あるいは混合して使用し
てもよい。場合によっては濃硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸を添加する事がある。反応温度は室温から使
用する溶媒の沸点までであり、好ましくは、生成する水
を除去するため、水と使用溶媒の共沸温度がよい。
【００５３】同様の反応、処理により以下の化合物が得
られる。
られる。
【００５４】Ｎ−ブチル−３−（２−フェニル−１，３
−ベンゾジオキソール−６−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−ブチル−３−（３．４−ジピリジルメチルオキシフ
ェニル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−
３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオ
ンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−ブチル−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−
（３，４−ジプロパギルオキシフェニル）プロピオンア
ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジアリ
ルオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−ブチル−３−（２−メチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−６−イル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
ブチル−３−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオ
キソール−６−イル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−ブチル−３−（２−フェニル−１，３−ベンゾジオ
キソール−６−イル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジピリジルメチルオキシフ
ェニル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ
−シクロヘキシル−３−（３，４−ジプロパギルオキシ
フェニル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−３
−（２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−６−
イル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−６
−イル）プロピオンアミド、Ｎ−［３−（１，４−ベン
ゾジオキサン−６−イル）プロピオニル］ピロリジン、
Ｎ−［３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）プロ
ピオニル］ピペラジン、Ｎ−［３−（３，４−ジプロパ
ルギルオキシフェニル）プロピオニル］モルホリン、Ｎ
−［３−（３，４−ジアリルオキシフェニル）プロピオ
ニル］ピロリジン、Ｎ−［３−（２−メチル−１，３−
ベンゾジオキソール−６−イル）プロピオニル］モルホ
リン、Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール−６−イル）プロピオニル］モルホリン、
Ｎ−［３−（３，４−ジピリジルメチルオキシフェニ
ル）プロピオニル］モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオンア
ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエ
チル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−
ジブチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジペンチル−３−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−
［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオ
ニル］ピペリジン、Ｎ−ブチル−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−ペンチル
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオ
ンアミド、Ｎ−ヘキシル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−［３−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］ピペ
リジン、Ｎ−ブチル−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル
−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド。
−ベンゾジオキソール−６−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−ブチル−３−（３．４−ジピリジルメチルオキシフ
ェニル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−
３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオ
ンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−ブチル−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−
（３，４−ジプロパギルオキシフェニル）プロピオンア
ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジアリ
ルオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−ブチル−３−（２−メチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−６−イル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
ブチル−３−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオ
キソール−６−イル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−ブチル−３−（２−フェニル−１，３−ベンゾジオ
キソール−６−イル）プロピオンアミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジピリジルメチルオキシフ
ェニル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ
−シクロヘキシル−３−（３，４−ジプロパギルオキシ
フェニル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−３
−（２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−６−
イル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−６
−イル）プロピオンアミド、Ｎ−［３−（１，４−ベン
ゾジオキサン−６−イル）プロピオニル］ピロリジン、
Ｎ−［３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）プロ
ピオニル］ピペラジン、Ｎ−［３−（３，４−ジプロパ
ルギルオキシフェニル）プロピオニル］モルホリン、Ｎ
−［３−（３，４−ジアリルオキシフェニル）プロピオ
ニル］ピロリジン、Ｎ−［３−（２−メチル−１，３−
ベンゾジオキソール−６−イル）プロピオニル］モルホ
リン、Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール−６−イル）プロピオニル］モルホリン、
Ｎ−［３−（３，４−ジピリジルメチルオキシフェニ
ル）プロピオニル］モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオンア
ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエ
チル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−
ジブチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジペンチル−３−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−
［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオ
ニル］ピペリジン、Ｎ−ブチル−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−ペンチル
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオ
ンアミド、Ｎ−ヘキシル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−［３−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］ピペ
リジン、Ｎ−ブチル−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル
−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−３−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド。
【００５５】本発明化合物の中枢神経退行性疾患の進行
防止および治療剤としての有効性は、以下の試験によっ
て確認した。すなわち、一般式（Ｉ）におけるＲ1 が水
素原子である下記の化合物
防止および治療剤としての有効性は、以下の試験によっ
て確認した。すなわち、一般式（Ｉ）におけるＲ1 が水
素原子である下記の化合物
【００５６】
【化１６】
（式中Ａは前記と同じ置換基を示す。）は、マウス線維
芽細胞樹立株であるＬ−Ｍ細胞および中枢組織の主要な
ＮＧＦ産生・分泌細胞と考えられるアストログリア細胞
を用いた系において非常に強いＮＧＦ産生・分泌促進作
用を示す事をすでに報告した（特開平２−５３７６７、
２−１５２９５０）。
芽細胞樹立株であるＬ−Ｍ細胞および中枢組織の主要な
ＮＧＦ産生・分泌細胞と考えられるアストログリア細胞
を用いた系において非常に強いＮＧＦ産生・分泌促進作
用を示す事をすでに報告した（特開平２−５３７６７、
２−１５２９５０）。
【００５７】本発明における一般式（Ｉ）で表わされる
化合物は上記化合物の水酸基をすでに述べた各種の置換
基で保護したものであり、いわゆるプロドラッグ体化合
物である。
化合物は上記化合物の水酸基をすでに述べた各種の置換
基で保護したものであり、いわゆるプロドラッグ体化合
物である。
【００５８】すなわち、活性の本体である上記化合物の
医薬としての有効性をより向上させるため、経口吸収
性、血中濃度持続性、脳組織移行性の改善がなされたも
のである。
医薬としての有効性をより向上させるため、経口吸収
性、血中濃度持続性、脳組織移行性の改善がなされたも
のである。
【００５９】事実、本発明化合物をラットに経口投与し
た後の薬物血中濃度を測定すると、高濃度でかつ長時間
にわたり薬物が観測され、その有用性が確認された。さ
らに、本発明化合物をラットに１〜５mg／kg経口投与し
た時の脳組織中のＮＧＦ濃度を測定した所、顕著な濃度
の上昇が観測され、特に、前頭葉皮質、海馬領域におい
ていちじるしいＮＧＦ量が検出された。さらにラットを
用いた各種抗痴呆モデルにおいても、本発明化合物は、
著しい抗痴呆効果を示した。
た後の薬物血中濃度を測定すると、高濃度でかつ長時間
にわたり薬物が観測され、その有用性が確認された。さ
らに、本発明化合物をラットに１〜５mg／kg経口投与し
た時の脳組織中のＮＧＦ濃度を測定した所、顕著な濃度
の上昇が観測され、特に、前頭葉皮質、海馬領域におい
ていちじるしいＮＧＦ量が検出された。さらにラットを
用いた各種抗痴呆モデルにおいても、本発明化合物は、
著しい抗痴呆効果を示した。
【００６０】以下の事により本発明化合物が中枢神経退
行性疾患、とりわけＳＤＡＴに対し有効な進行防止およ
び治療剤と成り得る可能性が確認された。
行性疾患、とりわけＳＤＡＴに対し有効な進行防止およ
び治療剤と成り得る可能性が確認された。
【００６１】また、本発明の化合物を中枢神経退行性疾
患の進行防止および治療剤として使用する場合、その投
与量、剤形は化合物の物性、投与対象の症状等により当
然異なる得るが、経口的に投与する場合、成人１日当た
り５０〜５００mgを１回または数回に分割し、錠剤、顆
粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等として、また非経口
的に投与する場合、１〜１００mgを１回または数回に分
割し、例えば注射剤、座剤、輪液用等張液剤として投与
できる。
患の進行防止および治療剤として使用する場合、その投
与量、剤形は化合物の物性、投与対象の症状等により当
然異なる得るが、経口的に投与する場合、成人１日当た
り５０〜５００mgを１回または数回に分割し、錠剤、顆
粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等として、また非経口
的に投与する場合、１〜１００mgを１回または数回に分
割し、例えば注射剤、座剤、輪液用等張液剤として投与
できる。
【００６２】例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。
【００６３】また注射剤とする場合、化合物の水溶液ま
たは綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ
油等を用いた懸濁性水溶液、さらにはＨＣＯ−６０等の
界面活性剤等を用いた乳濁液として使用される。
たは綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ
油等を用いた懸濁性水溶液、さらにはＨＣＯ−６０等の
界面活性剤等を用いた乳濁液として使用される。
【００６４】また、剤中に含まれる有効成分の量には特
に制限はないが、通常は０．１％〜９９重量％、好まし
くは１．０〜５０重量％である。
に制限はないが、通常は０．１％〜９９重量％、好まし
くは１．０〜５０重量％である。
【００６５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。ただし、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
説明する。ただし、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
【００６６】製剤例１（カプセル剤）
Ｎ−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−プロピオニル］−ピロリジン、 実施例１２化合物 ５０mg 乳 糖 １５０mg トウモロコシ澱粉 ８５mg 燐酸カルシウム ５mg 上記組成を混合後、カプセル充填機を用いてカプセル剤
とした。
−プロピオニル］−ピロリジン、 実施例１２化合物 ５０mg 乳 糖 １５０mg トウモロコシ澱粉 ８５mg 燐酸カルシウム ５mg 上記組成を混合後、カプセル充填機を用いてカプセル剤
とした。
【００６７】実施例１
Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プ
ロピオンアミド、Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）プロピオンアミド１．５ｇを１０mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかし、２．３ｇの無
水炭酸カリウムを加えた。次いで１．５mlのヨウ化メチ
ルを加えて室温で４時間攪拌した。一夜放置後、氷水中
にあけ酢酸エチルで抽出、有機層をとり水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物
をクロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒を
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して結晶性粉末としてＮ−ブチル−３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−プロピオンアミド０．８７ｇを得
た。
ロピオンアミド、Ｎ−ブチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）プロピオンアミド１．５ｇを１０mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかし、２．３ｇの無
水炭酸カリウムを加えた。次いで１．５mlのヨウ化メチ
ルを加えて室温で４時間攪拌した。一夜放置後、氷水中
にあけ酢酸エチルで抽出、有機層をとり水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物
をクロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒を
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して結晶性粉末としてＮ−ブチル−３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−プロピオンアミド０．８７ｇを得
た。
【００６８】実施例２，３，４，５，６，７
実施例１に示したと同様な反応、処理により表−１に示
した実施例２，３，４，５，６，７の化合物を得た。
した実施例２，３，４，５，６，７の化合物を得た。
【００６９】実施例８
Ｎ−ブチル−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イ
ル）−プロピオンアミド、Ｎ−ブチル−３−（３．４−
ジヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド１．５ｇを
１０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかし、２．
３ｇの無水炭酸カリウムを加えた。次いで２．３ｇの
１，２−ジブロモエタンおよび１００mgの酸化第二銅を
加えて１３０〜１４０℃で４時間攪拌した。冷後、氷水
中にあけ酢酸エチルで抽出、有機層をとり水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留
物をクロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒
を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して油状のＮ−ブチル−３−（１，４−ベンゾジオキ
サン−６−イル）−プロピオンアミド０．６２ｇを得
た。
ル）−プロピオンアミド、Ｎ−ブチル−３−（３．４−
ジヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド１．５ｇを
１０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかし、２．
３ｇの無水炭酸カリウムを加えた。次いで２．３ｇの
１，２−ジブロモエタンおよび１００mgの酸化第二銅を
加えて１３０〜１４０℃で４時間攪拌した。冷後、氷水
中にあけ酢酸エチルで抽出、有機層をとり水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留
物をクロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒
を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して油状のＮ−ブチル−３−（１，４−ベンゾジオキ
サン−６−イル）−プロピオンアミド０．６２ｇを得
た。
【００７０】実施例９
実施例８に示したと同様な反応、処理により表−１に示
した実施例９の化合物を得た。
した実施例９の化合物を得た。
【００７１】実施例１０
Ｎ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−プロピオンアミド、Ｎ−ブ
チル−３−（３．４−ジヒドロキシフェニル）−プロピ
オンアミド１．５ｇを３０mlのベンゼンと１０mlのテト
ラヒドロフランの混合溶媒にとかし、４mlのアセトンジ
メチルアセタールを加えた。次いで少量のｐ−トルエン
スルホン酸を加えて１１時間還流下攪拌を続けた。さら
に２mlのアセトンジメチルアセタールを追加して６時間
還流下攪拌を続けた。冷後、炭酸水素ナトリウムを含む
氷水中にあけ、よく攪拌した。酢酸エチルで抽出、水洗
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をクロロホルム：メタノール＝１００：１の
混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して油状のＮ−ブチル−３−（２，２−ジメ
チル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−プロ
ピオンアミド０．８４ｇを得た。
ジオキソール−５−イル）−プロピオンアミド、Ｎ−ブ
チル−３−（３．４−ジヒドロキシフェニル）−プロピ
オンアミド１．５ｇを３０mlのベンゼンと１０mlのテト
ラヒドロフランの混合溶媒にとかし、４mlのアセトンジ
メチルアセタールを加えた。次いで少量のｐ−トルエン
スルホン酸を加えて１１時間還流下攪拌を続けた。さら
に２mlのアセトンジメチルアセタールを追加して６時間
還流下攪拌を続けた。冷後、炭酸水素ナトリウムを含む
氷水中にあけ、よく攪拌した。酢酸エチルで抽出、水洗
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をクロロホルム：メタノール＝１００：１の
混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して油状のＮ−ブチル−３−（２，２−ジメ
チル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−プロ
ピオンアミド０．８４ｇを得た。
【００７２】実施例１１
実施例１０に示したと同様な反応、処理により表−１に
示した実施例１１の化合物を得た。
示した実施例１１の化合物を得た。
【００７３】実施例１２
Ｎ−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−プロピオニル］ピロリジン、Ｎ−［３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−プロピオニル］−ピロリジン
０．９２ｇを１０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
とかし、１．２ｇのジブロモメタン、１．２ｇの無水炭
酸カリウムおよび１００mgの酸化第二銅を加えて１３０
〜１４０℃で４時間攪拌した。冷後、氷水中にあけ酢酸
エチルで抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去後、残留物をクロロホルム：メ
タノール＝１００：１の混合溶媒を用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して油状のＮ−［３
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピオ
ニル］−ピロリジン０．５９ｇを得た。
−プロピオニル］ピロリジン、Ｎ−［３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−プロピオニル］−ピロリジン
０．９２ｇを１０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
とかし、１．２ｇのジブロモメタン、１．２ｇの無水炭
酸カリウムおよび１００mgの酸化第二銅を加えて１３０
〜１４０℃で４時間攪拌した。冷後、氷水中にあけ酢酸
エチルで抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去後、残留物をクロロホルム：メ
タノール＝１００：１の混合溶媒を用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して油状のＮ−［３
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピオ
ニル］−ピロリジン０．５９ｇを得た。
【００７４】実施例１３，１４，１５，１６，１７，１
８および１９ 実施例１２に示したと同様な反応、処理により表−１に
示した実施例１３，１４，１５，１６，１７，１８およ
び１９の化合物を得た。
８および１９ 実施例１２に示したと同様な反応、処理により表−１に
示した実施例１３，１４，１５，１６，１７，１８およ
び１９の化合物を得た。
【００７５】実施例２０
Ｎ−［３−（３，４−ジピリジルメチルオキシフェニ
ル）プロピオニル］ピペリジン、Ｎ−［３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）プロピオニル］ピペリジン２．
０ｇを５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとか
し、氷冷下、１．８ｇのカリウムtert−ブトキシドを加
えた。室温にもどし３０分間攪拌後、２．５ｇの３−ク
ロロメチルピリジンを加えた。１時間攪拌後、濃縮、酢
酸エチルにとかし水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去、残留物をクロロホルム：メタ
ノール＝５０：１の混合溶媒を用いてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して油状のＮ−［３−
（３，４−ジピリジルメチルオキシフェニル）プロピオ
ニル］ピペリジン１．０７ｇを得た。
ル）プロピオニル］ピペリジン、Ｎ−［３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）プロピオニル］ピペリジン２．
０ｇを５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとか
し、氷冷下、１．８ｇのカリウムtert−ブトキシドを加
えた。室温にもどし３０分間攪拌後、２．５ｇの３−ク
ロロメチルピリジンを加えた。１時間攪拌後、濃縮、酢
酸エチルにとかし水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去、残留物をクロロホルム：メタ
ノール＝５０：１の混合溶媒を用いてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して油状のＮ−［３−
（３，４−ジピリジルメチルオキシフェニル）プロピオ
ニル］ピペリジン１．０７ｇを得た。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
【表３】
【００７９】
【表４】
試験例１
〈ラット脳内ＮＧＦ産生作用〉被検化合物を６週齢ラッ
トに朝、夕、翌日の朝の３回、経口投与し、最終投与の
４時間後にラットをエーテル麻酔下にて断頭、放血後、
直ちに全脳を摘出した。
トに朝、夕、翌日の朝の３回、経口投与し、最終投与の
４時間後にラットをエーテル麻酔下にて断頭、放血後、
直ちに全脳を摘出した。
【００８０】摘出した全脳は氷冷シャーレ上で、前頭葉
皮質、中隔、海馬、線条体および大脳皮質のそれぞれの
組織に分けた後、エッペンドルフチューブ中で液体窒素
による急速凍結を行ない、使用時まで−８０℃に凍結保
存した。使用時には、これら組織の適当量（１０〜５０
mg程度）を秤量後、中隔の場合は２〜３％(w/v)、その他
の組織は５％(w/v) の割合でそれぞれ氷冷homogenizing
buffer(２０mM Tris-HCl pH7.6 ，0.5MNaCl, 10mM EDT
A, 2% BSA, 0.5% tween20, 20U/ml aprotinin,0.1mM PM
SF)を加えて、ガラスホモジナイザーで４０回ホモジナ
イズをした。続いてホモジネートを超遠心機で１００，
０００×ｇ，４℃，１０分間遠心し、その上清をＥＬＩ
ＳＡ測定用試料として使用時まで−２０℃に凍結保存し
た。なお、抽出液は融解後、さらに低速遠心（１０００
０rpm，１０min ）処理してから測定に供した。
皮質、中隔、海馬、線条体および大脳皮質のそれぞれの
組織に分けた後、エッペンドルフチューブ中で液体窒素
による急速凍結を行ない、使用時まで−８０℃に凍結保
存した。使用時には、これら組織の適当量（１０〜５０
mg程度）を秤量後、中隔の場合は２〜３％(w/v)、その他
の組織は５％(w/v) の割合でそれぞれ氷冷homogenizing
buffer(２０mM Tris-HCl pH7.6 ，0.5MNaCl, 10mM EDT
A, 2% BSA, 0.5% tween20, 20U/ml aprotinin,0.1mM PM
SF)を加えて、ガラスホモジナイザーで４０回ホモジナ
イズをした。続いてホモジネートを超遠心機で１００，
０００×ｇ，４℃，１０分間遠心し、その上清をＥＬＩ
ＳＡ測定用試料として使用時まで−２０℃に凍結保存し
た。なお、抽出液は融解後、さらに低速遠心（１０００
０rpm，１０min ）処理してから測定に供した。
【００８１】ＮＧＦ濃度の測定は古川らの方法（S.Furu
kawaら：J.Neuro chem, 40, 734-744, 1983)に従った。
検量線は、β−ＮＧＦ標準液により使用した。結果を表
−２に示したが、他の化合物も同様に顕著なＮＧＦ産生
作用を示した。
kawaら：J.Neuro chem, 40, 734-744, 1983)に従った。
検量線は、β−ＮＧＦ標準液により使用した。結果を表
−２に示したが、他の化合物も同様に顕著なＮＧＦ産生
作用を示した。
【００８２】
【表５】
【００８３】
【表６】
試験例２
薬物血中濃度測定
ＳＰＦ Ｗister 系雄性、７ヶ月齢、体重４００〜５０
０ｇのラットを一晩絶食して、各群３頭づつ用いて、実
験に供した。
０ｇのラットを一晩絶食して、各群３頭づつ用いて、実
験に供した。
【００８４】投与は、２０mg／ml／kgの割合で、経口ゾ
ンデを用い強制的に経口投与を行い、血漿の採取は、投
与後、２０分，１および２時間目の各時間に頸動静脈よ
り全採血し、前もってヘパリンを処理した試験管にて遠
心分離した。また測定はＨＰＬＣを用い、標準品の検量
線からピーク面積より求めた。
ンデを用い強制的に経口投与を行い、血漿の採取は、投
与後、２０分，１および２時間目の各時間に頸動静脈よ
り全採血し、前もってヘパリンを処理した試験管にて遠
心分離した。また測定はＨＰＬＣを用い、標準品の検量
線からピーク面積より求めた。
【００８５】化合物１および２の比較化合物での値を次
の表３に示す。
の表３に示す。
【００８６】
【表７】
【００８７】
【発明の効果】本発明に係る化合物は中枢性神経退行性
疾患の進行防止および治療剤として利用される。
疾患の進行防止および治療剤として利用される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/445 7252−4Ｃ
31/495 7252−4Ｃ
31/535 ＡＤＳ 7252−4Ｃ
Ｃ０７Ｃ 235/34 7106−4Ｈ
Ｃ０７Ｄ 213/30 6701−4Ｃ
295/18 Ｚ 6701−4Ｃ
317/46 7729−4Ｃ
317/60 7729−4Ｃ
319/18 7729−4Ｃ
(72)発明者 深山 裕喜雄
千葉県茂原市東郷1900番地ノ１ 三井東圧
化学株式会社内
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は同一または相違していてもよく、
水素原子、Ｃ1-4 のアルキル基、アリル基、プロパルギ
ル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはＲ1とＲ2
が結合して−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＲ3 Ｒ4 基を示
す。ここでＲ3 ，Ｒ 4 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ
1-4 のアルキル基、フェニル基を示す。Ａはシクロヘキ
シルアミノ基、−ＮＲ5 Ｒ6 基、 【化２】 を示す。ここでＲ5 は水素原子、Ｃ1-6 のアルキル基、
Ｒ6 はＣ1-6 のアルキル基、ｎは２〜７の整数、Ｘは酸
素原子または＝ＮＲ7 基を示す。ここでＲ7 は水素原子
またはＣ1-4 のアルキル基を示す。ただし式中Ｒ1 とＲ
2 がともに水素原子である場合を除く。）で表わされる
ジヒドロカフェイン酸アミド誘導体またはその塩を有効
成分として含有する中枢性神経退行性疾患の進行防止お
よび治療剤。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）で表わされるジヒドロカフ
ェイン酸アミド誘導体およびその塩。（式中、Ａは請求
項１に記載されたものと同一でありＲ1 とＲ2 は同一ま
たは相違していてもよくアリル基、プロパルギル基、ベ
ンジル基、ピリジルメチル基またはＲ1 とＲ2 どうしが
結合して−ＣＨ2 ＣＨ2 −基、−ＣＲ3 Ｒ4 基を示す。
ここでＲ3 ，Ｒ4 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1-4
のアルキル基、フェニル基を示す。ただし、Ｒ3 とＲ4
がともに水素原子である場合を除く。） - 【請求項３】 一般式（II） 【化３】 （式中、Ａはシクロヘキシルアミノ基、−Ｎ（Ｒ6 ）2
基、 【化４】 を示す。ここでＲ6 はＣ1-6 のアルキル基、ｎは５を除
く２〜７の整数、Ｘは酸素原子または＝ＮＲ7 基を示
す。ここでＲ7 はＣ1-4 のアルキル基を示す。）で表わ
される一般式（Ｉ）に含有されるジヒドロカフェイン酸
アミド誘導体およびその塩。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）で表わされるジヒドロカフ
ェイン酸アミド誘導体およびその塩。（式中、Ｒ1 とＲ
2 は同一または相違していてもよく、水素原子、Ｃ1-4
のアルキル基を示すが、同時に水素原子ではない。Ａは
シクロヘキシルアミノ基、−ＮＲ5 Ｒ6基、または 【化５】 を示す。ここでＲ5 は水素原子、Ｃ1-6 のアルキル基、
Ｒ6 はＣ1-6 のアルキル基、Ｒ8 はＣ1-4 のアルキル基
を示す。） - 【請求項５】 請求項２，３または４のジヒドロカフェ
イン酸アミド誘導体およびその塩を有効成分として含有
する中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤。 - 【請求項６】 請求項１の中枢性神経退行性疾患の進行
防止および治療剤であって一般式（Ｉ）においてＡがピ
ペリジノ基であるもの。 - 【請求項７】 請求項１の中枢性神経退行性疾患の進行
防止および治療剤であって一般式（Ｉ）においてＲ1 と
Ｒ2 が結合して−ＣＨ2 −を形成しているもの。 - 【請求項８】 請求項１，５，６または７の剤を用いる
ことを特徴とする中枢性神経退行性疾患の治療方法。 - 【請求項９】 請求項１の化合物の中枢性神経退行性疾
患の進行防止および治療剤としての用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3200368A JPH0532646A (ja) | 1990-08-10 | 1991-08-09 | ジヒドロカフエイン酸アミド誘導体およびその医薬品への利用 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-210244 | 1990-08-10 | ||
| JP21024490 | 1990-08-10 | ||
| JP3200368A JPH0532646A (ja) | 1990-08-10 | 1991-08-09 | ジヒドロカフエイン酸アミド誘導体およびその医薬品への利用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532646A true JPH0532646A (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=26512145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3200368A Pending JPH0532646A (ja) | 1990-08-10 | 1991-08-09 | ジヒドロカフエイン酸アミド誘導体およびその医薬品への利用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0532646A (ja) |
-
1991
- 1991-08-09 JP JP3200368A patent/JPH0532646A/ja active Pending
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