JPH0662444B2 - Ｎｍｒ診断剤およびその製法 - Google Patents
Ｎｍｒ診断剤およびその製法Info
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- JPH0662444B2 JPH0662444B2 JP62297907A JP29790787A JPH0662444B2 JP H0662444 B2 JPH0662444 B2 JP H0662444B2 JP 62297907 A JP62297907 A JP 62297907A JP 29790787 A JP29790787 A JP 29790787A JP H0662444 B2 JPH0662444 B2 JP H0662444B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ＮＭＲ診断剤並びにその製造法に関する。
従来の技術 エツクス線が発見された直後に、体液および柔軟部組織
の不十分なコントラストを増加するため、多種多様な物
質が“造影剤”として実験的に試験された〔バルケ（Ba
rke），R.，レントゲンコントラストミツテル（Rtgen
kontrastmittel）；ヒエミ−、フイジオロジー、クリニ
ツク（Chemie,Physiologie,Klinik）VEG，ゲオルク・テ
イーメ・ライプツイヒ（Georg Thieme Leipyig）、１
９７０年〕。このような造影剤のエツクス線吸収成分と
して、重元素が挙げられた。長い選択−および最適化過
程の経過するうちに、結局沃素（固体有機化合物の形
で）またはバリウム（ほぼ不溶性の硫酸塩として）をベ
ースとする造影剤が残つたにすぎない。ただ硫酸バリウ
ムだけが、胃腸領域を造影するために使用されるが、こ
のものは体中へ入らない。
の不十分なコントラストを増加するため、多種多様な物
質が“造影剤”として実験的に試験された〔バルケ（Ba
rke），R.，レントゲンコントラストミツテル（Rtgen
kontrastmittel）；ヒエミ−、フイジオロジー、クリニ
ツク（Chemie,Physiologie,Klinik）VEG，ゲオルク・テ
イーメ・ライプツイヒ（Georg Thieme Leipyig）、１
９７０年〕。このような造影剤のエツクス線吸収成分と
して、重元素が挙げられた。長い選択−および最適化過
程の経過するうちに、結局沃素（固体有機化合物の形
で）またはバリウム（ほぼ不溶性の硫酸塩として）をベ
ースとする造影剤が残つたにすぎない。ただ硫酸バリウ
ムだけが、胃腸領域を造影するために使用されるが、こ
のものは体中へ入らない。
核医学の開発、すなわち生体の特定組織、病理学的領域
および特に機能診断の表示のために、並びに放射線治療
のための放射性元素の使用とともに、１連の他の金属が
生体内診断に普及した。核医学で使用されるいわゆる放
射性医薬は、沃素の放射性同位元素（131Ｊまたは
123Ｊ）または有利に99mテクネチウムのような金属を含
有する。これら元素が、大ていの場合有機物質へ結合さ
れるか、または放射性の金属同位元素の場合錯体化加工
される。大てい金属の錯化物は、体中での貯蔵中に程度
の差これあれ大部分の金属が有機分子への結合部から遊
離されない程度に安定ではない。それとともに一般に金
属イオンが、その所望のかつ錯形成を前提とする薬効学
的かつまた診断学的特性を失ない、極めて緩慢に排泄さ
れ、なお結合せる同位元素の自体特定の分布パターンを
阻害し、かつその固有の毒性を示すことがある。
および特に機能診断の表示のために、並びに放射線治療
のための放射性元素の使用とともに、１連の他の金属が
生体内診断に普及した。核医学で使用されるいわゆる放
射性医薬は、沃素の放射性同位元素（131Ｊまたは
123Ｊ）または有利に99mテクネチウムのような金属を含
有する。これら元素が、大ていの場合有機物質へ結合さ
れるか、または放射性の金属同位元素の場合錯体化加工
される。大てい金属の錯化物は、体中での貯蔵中に程度
の差これあれ大部分の金属が有機分子への結合部から遊
離されない程度に安定ではない。それとともに一般に金
属イオンが、その所望のかつ錯形成を前提とする薬効学
的かつまた診断学的特性を失ない、極めて緩慢に排泄さ
れ、なお結合せる同位元素の自体特定の分布パターンを
阻害し、かつその固有の毒性を示すことがある。
８０年代のはじめに、診断および治療における金属錯体
への興味がさらに増大した。核スピントモグラフイーの
開発とともに、体内に外部から供給されることのでき
る、コントラスト形成性の、すなわちシグナルに影響を
およぼす物質に対する要求も生じた。このような物質
が、疾患を早期かつ正確に検出することを助ける。有効
な原理として、パラ磁性金属イオンの錯体が導入された
が、これらは相対的に大きい投与量（すなわち多グラム
数の錯体が重金属約１〜２ｇを含有する）および迅速な
静脈内注射にもかかわらず驚異的に十分に相溶性である
と判明した〔R.フエリツクス（Felix），W.シエルナー
（Schrner）,M.ラニアド（Laniado）,H.P.ニエンドル
フ（Niendorf），C.クラウセン（Claussen）,W.フイー
グラー（Fiegler），U.スペツク（Spekck）；ラジオロ
ジー（Radiology）１５６，３：６８１〜６８８（１９
８５年）〕。特筆すべきなのは、従来より臨床用途で最
も進歩した調剤であるガドリニウム−ＤＴＰＡ（欧州特
許出願第７１５６４号）の明白に優れた急性相溶性であ
る。ガドリニウム−ＤＴＰＡにより惹起される、極めて
わずかな数および軽度の性質の急性副次作用は、特定の
エツクス線技術と関連する用途にも適当であると思われ
る。核スピントモグラフイーおよび全く一般的にエツク
ス線診断学における１連の診断学上の問題として、大き
い投与量および反覆投与の必要が生じる。これと関連し
て、重金属含有物質の長時間相溶性の問題に大きく注意
しなければならない。
への興味がさらに増大した。核スピントモグラフイーの
開発とともに、体内に外部から供給されることのでき
る、コントラスト形成性の、すなわちシグナルに影響を
およぼす物質に対する要求も生じた。このような物質
が、疾患を早期かつ正確に検出することを助ける。有効
な原理として、パラ磁性金属イオンの錯体が導入された
が、これらは相対的に大きい投与量（すなわち多グラム
数の錯体が重金属約１〜２ｇを含有する）および迅速な
静脈内注射にもかかわらず驚異的に十分に相溶性である
と判明した〔R.フエリツクス（Felix），W.シエルナー
（Schrner）,M.ラニアド（Laniado）,H.P.ニエンドル
フ（Niendorf），C.クラウセン（Claussen）,W.フイー
グラー（Fiegler），U.スペツク（Spekck）；ラジオロ
ジー（Radiology）１５６，３：６８１〜６８８（１９
８５年）〕。特筆すべきなのは、従来より臨床用途で最
も進歩した調剤であるガドリニウム−ＤＴＰＡ（欧州特
許出願第７１５６４号）の明白に優れた急性相溶性であ
る。ガドリニウム−ＤＴＰＡにより惹起される、極めて
わずかな数および軽度の性質の急性副次作用は、特定の
エツクス線技術と関連する用途にも適当であると思われ
る。核スピントモグラフイーおよび全く一般的にエツク
ス線診断学における１連の診断学上の問題として、大き
い投与量および反覆投与の必要が生じる。これと関連し
て、重金属含有物質の長時間相溶性の問題に大きく注意
しなければならない。
沃素含有エツクス線造影剤における沃素の場合を除き、
ＮＭＲ−、エツクス線−、超音波−および放射線診断並
びに治療に適当である含金属錯化合物の中心原子は共有
結合されていない。金属イオンの結合は、当然にできる
だけ錯体の側面に配置される隣接原子との平衡に基づ
く。しかし、決して完全な結合が得られることができな
い。付加的に留意すべきなのは、錯体に挙げられた、現
在極めて大きい安定性定数が非生理学的に大きいpH値と
関連してかつ生体中の状態に該当しないことである。さ
らに生体中で、錯形成剤への結合に関して種々のイオン
の競合が生じ、その結果生体中での重金属イオンの不利
かつ場合により危険な遊離の確率が増大する。
ＮＭＲ−、エツクス線−、超音波−および放射線診断並
びに治療に適当である含金属錯化合物の中心原子は共有
結合されていない。金属イオンの結合は、当然にできる
だけ錯体の側面に配置される隣接原子との平衡に基づ
く。しかし、決して完全な結合が得られることができな
い。付加的に留意すべきなのは、錯体に挙げられた、現
在極めて大きい安定性定数が非生理学的に大きいpH値と
関連してかつ生体中の状態に該当しないことである。さ
らに生体中で、錯形成剤への結合に関して種々のイオン
の競合が生じ、その結果生体中での重金属イオンの不利
かつ場合により危険な遊離の確率が増大する。
この危険は、 −重金属錯体の投与量が大きい程、 −錯体がしばしば使用される程、 −これが体中に長時滞留する程、 −錯形成剤が化学的または代謝的に不安定である程、お
よび −これが体内の細胞中へ著るしく入る程、 大となる。
よび −これが体内の細胞中へ著るしく入る程、 大となる。
他方で直接に、診断並びに放射線治療に特定の種類の病
理学的変動に所望される組織特定の錯体、例えばまた生
体−または巨大分子に結合された錯体は、ガドリニウム
−ＤＴＰＡと比べ長くかつ多量の、体内の細胞内貯蔵期
間を特徴とする。
理学的変動に所望される組織特定の錯体、例えばまた生
体−または巨大分子に結合された錯体は、ガドリニウム
−ＤＴＰＡと比べ長くかつ多量の、体内の細胞内貯蔵期
間を特徴とする。
発明が解決しようとする問題点 従つて、多種多様な目的で必要であるのは、錯化合物か
らの該当する重金属イオンの遊離ができるだけ十分に阻
止された、十分に相溶性の医薬である。
らの該当する重金属イオンの遊離ができるだけ十分に阻
止された、十分に相溶性の医薬である。
従つて、本発明の根底をなす課題は、これら医薬、並び
にその製造法を得ることである。
にその製造法を得ることである。
問題点を解決するための手段 本発明によればこの課題が、アミノポリカルボン酸と金
属としてガドリニウム、マンガン又は鉄とからなるＮＭ
Ｒ診断に好適な金属含有錯化合物を少なくとも１種含有
するＮＭＲ診断剤に１種またはそれ以上のアミノポリカ
ルボン酸及び／又はアミノポリカルボン酸と金属として
カルシウム、マグネシウム、亜鉛又は鉄とからなる１種
又はそれ以上の弱金属錯体又はこれらの混合物を添加物
として前記錯化合物の量に対して０．１〜１０モル％の
量で又は該診断剤に対して最高濃度５０ミリモル％の量
で添加することにより、驚異的に申し分なく相溶性の錯
体が得られることにより解決されると判明した。
属としてガドリニウム、マンガン又は鉄とからなるＮＭ
Ｒ診断に好適な金属含有錯化合物を少なくとも１種含有
するＮＭＲ診断剤に１種またはそれ以上のアミノポリカ
ルボン酸及び／又はアミノポリカルボン酸と金属として
カルシウム、マグネシウム、亜鉛又は鉄とからなる１種
又はそれ以上の弱金属錯体又はこれらの混合物を添加物
として前記錯化合物の量に対して０．１〜１０モル％の
量で又は該診断剤に対して最高濃度５０ミリモル％の量
で添加することにより、驚異的に申し分なく相溶性の錯
体が得られることにより解決されると判明した。
この場合錯形成剤は、全３つの場合（診断薬ないしは治
療薬、錯形成剤添加、弱金属錯体添加）同じかあるいは
また異なつていてもよい。例えば挙げられるのが、欧州
特許出願第７１５６４号（例えば、エチレンジアミンテ
トラ酢酸ＥＤＴＡ、ジエチレントリアミンペンタ酢酸Ｄ
ＴＰＡ）、西ドイツ国特許公開明細書第３４０１０５２
号（例えば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ−テトラ酢酸ＤＯＴＡ、ト
ランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸）、欧州特許明細書第１３０９
３４号（例えば、Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−
〔２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピルカルバモ
イルメチル〕−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸）
に記載された錯形成剤、並びに例えばＮ6−カルボキシ
メチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイルメチル）
−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸、Ｎ3，Ｎ6−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ9−３−オキサペンタメチ
レン−カルバモイルメチル−３，６，９−トリアザウン
デカンジ酸、Ｎ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ
9−〔３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−
ヒドキシプロピル−カルバモイルメチル〕−３，６，９
−トリアザウンデカンジ酸である。
療薬、錯形成剤添加、弱金属錯体添加）同じかあるいは
また異なつていてもよい。例えば挙げられるのが、欧州
特許出願第７１５６４号（例えば、エチレンジアミンテ
トラ酢酸ＥＤＴＡ、ジエチレントリアミンペンタ酢酸Ｄ
ＴＰＡ）、西ドイツ国特許公開明細書第３４０１０５２
号（例えば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ−テトラ酢酸ＤＯＴＡ、ト
ランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸）、欧州特許明細書第１３０９
３４号（例えば、Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−
〔２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピルカルバモ
イルメチル〕−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸）
に記載された錯形成剤、並びに例えばＮ6−カルボキシ
メチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイルメチル）
−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸、Ｎ3，Ｎ6−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ9−３−オキサペンタメチ
レン−カルバモイルメチル−３，６，９−トリアザウン
デカンジ酸、Ｎ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ
9−〔３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−
ヒドキシプロピル−カルバモイルメチル〕−３，６，９
−トリアザウンデカンジ酸である。
弱金属錯体とは、相対的にわずかな安定度定数を有する
ものであり；有利に、中心原子として、天然に生体中に
存在する元素、例えばカルシウム、マグネシウム、亜鉛
および鉄の金属イオンを有するものである。
ものであり；有利に、中心原子として、天然に生体中に
存在する元素、例えばカルシウム、マグネシウム、亜鉛
および鉄の金属イオンを有するものである。
錯形成剤および金属錯体は、生理学的に懸念のない塩と
して、無機塩基（例えば、水酸化カリウム、−ナトリウ
ム、−リチウム）、有機塩基（例えば、第１、第２、第
３アミン、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グ
ルカミン、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミ
ン）、塩基性のアミノ酸およびアミノ酸アミド（例え
ば、リジン、アルギニン、オルニチンないしは酸（例え
ば、グルクロン酸、酢酸）が使用されることができる。
して、無機塩基（例えば、水酸化カリウム、−ナトリウ
ム、−リチウム）、有機塩基（例えば、第１、第２、第
３アミン、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グ
ルカミン、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミ
ン）、塩基性のアミノ酸およびアミノ酸アミド（例え
ば、リジン、アルギニン、オルニチンないしは酸（例え
ば、グルクロン酸、酢酸）が使用されることができる。
以下に、添加物の製造につき記載する： 1)１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，
Ｎ′，Ｎ″，Ｎ−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のカルシム
ウ−ジナトリウム塩 ＤＯＴＡ〔パリツシユ・ケミカル社（Parish Chemical
Corp．）〕４０．４０ｇ（０．１モル）と炭酸カルシウ
ム１０．０ｇ（０．１モル）とを水１００ml中でガス発
生が終了するまで還流加熱する。その後に、１ｎ−苛性
ソーダ溶液２００mlを添加することにより中性の塩溶液
を製造し、これを真空中で濃縮乾涸する。一水和物５
０．５ｇが、２５０℃を上廻る分解点を有する白色粉末
として得られる。
Ｎ′，Ｎ″，Ｎ−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のカルシム
ウ−ジナトリウム塩 ＤＯＴＡ〔パリツシユ・ケミカル社（Parish Chemical
Corp．）〕４０．４０ｇ（０．１モル）と炭酸カルシウ
ム１０．０ｇ（０．１モル）とを水１００ml中でガス発
生が終了するまで還流加熱する。その後に、１ｎ−苛性
ソーダ溶液２００mlを添加することにより中性の塩溶液
を製造し、これを真空中で濃縮乾涸する。一水和物５
０．５ｇが、２５０℃を上廻る分解点を有する白色粉末
として得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ39.50 Ｈ4.97 Ｎ11.52 Co8.24（計算値） Ｃ39.65 Ｈ5.05 Ｎ11.30 Co8.18（実測値） 類似の方法で、ＤＯＴＡ、炭酸亜鉛および苛性ソーダ溶
液からＤＯＴＡの亜鉛−二ナトリウム塩が得られる。
液からＤＯＴＡの亜鉛−二ナトリウム塩が得られる。
2)Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカ
ルバモイルメチル）−３，６，９−トリカザウンデカン
ジ酸 １，５−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ）−３−ア
ザペンタン−３−酢酸１７．９ｇ（５０ｍモル）を、水
５０ml中でメチルアミンの１モル水溶液１００mlと混合
する。１２時間室温で撹拌し、かつ淡黄色の溶液を活性
炭上で濾過することにより脱色する。真空中で濃縮する
ことにより、融点７８〜８２℃の白色吸湿性の粉末２
０．５ｇ（＝理論量の９８％）が得られる。
ルバモイルメチル）−３，６，９−トリカザウンデカン
ジ酸 １，５−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ）−３−ア
ザペンタン−３−酢酸１７．９ｇ（５０ｍモル）を、水
５０ml中でメチルアミンの１モル水溶液１００mlと混合
する。１２時間室温で撹拌し、かつ淡黄色の溶液を活性
炭上で濾過することにより脱色する。真空中で濃縮する
ことにより、融点７８〜８２℃の白色吸湿性の粉末２
０．５ｇ（＝理論量の９８％）が得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ45.81 Ｈ6.97 Ｎ16.70（計算値） Ｃ45.62 Ｈ7.03 Ｎ16.52（実測値） 3a)Ｎ3−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6
−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオク
タンジ酸 Ｎ3，Ｎ6−ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ9−（エト
キシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデ
カンジ酸〔ジエイ・フアーム・サイ（J.Pharm.Sci．）
第６８巻、１９７９年、１９４頁〕２１．１ｇ（５０ｍ
モル）の無水酢酸２５０ml中懸濁液を、ピリジン５０ml
を添加した後３日室温で撹拌する。その後に、沈殿物を
吸引濾別し、これを無水酢酸それぞれ５０mlで３回洗浄
し、かつこれを数時間無水ジエチルエーテルとともに撹
拌する。吸引濾別し、無水ジエチルエーテルで洗浄しか
つ真空中で４０℃で乾燥することにより、融点１９５〜
１９６℃の白色粉末１８．０ｇ（＝理論量の８９％）が
得られる。
−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオク
タンジ酸 Ｎ3，Ｎ6−ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ9−（エト
キシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデ
カンジ酸〔ジエイ・フアーム・サイ（J.Pharm.Sci．）
第６８巻、１９７９年、１９４頁〕２１．１ｇ（５０ｍ
モル）の無水酢酸２５０ml中懸濁液を、ピリジン５０ml
を添加した後３日室温で撹拌する。その後に、沈殿物を
吸引濾別し、これを無水酢酸それぞれ５０mlで３回洗浄
し、かつこれを数時間無水ジエチルエーテルとともに撹
拌する。吸引濾別し、無水ジエチルエーテルで洗浄しか
つ真空中で４０℃で乾燥することにより、融点１９５〜
１９６℃の白色粉末１８．０ｇ（＝理論量の８９％）が
得られる。
分析： Ｃ47.64 Ｈ6.25 Ｎ10.42（計算値） Ｃ47.54 Ｈ6.30 Ｎ10.22（実測値） 3b)Ｎ3，Ｎ6−ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ9−３−
オキサペンタメチレンカルバモイルメチル−３，６，９
−トリアザウンデカンジ酸のテトラナトリウム塩 a)項で得られた化合物２．４２ｇ（６ｍモル）をジメチ
ルホルムアミド３０ml中に懸濁する。その後に、−５℃
でトリエチルアミン３．０４ｇ（３０ｍモル）およびモ
ルホリン０．５２ml（６ｍモル）を添加し、この温度で
２時間、その後にさらに１液中後撹拌し、この溶液を真
空中で蒸発乾涸し、かつこの残渣をジイソプロピルエー
テル１００mlとともに撹拌する。吸引濾別しかつ乾燥し
た後、この物質を水４０mlおよび０．１ｎ−苛性ソーダ
溶液２４ml中に溶解する。２時間室温で撹拌し、かつこ
の溶液を真空中で蒸発乾涸する。残渣をイソプロパノー
ル１０mlとともに撹拌し、吸引濾別し、イソプロパノー
ルで洗浄し、かつ６０℃で真空中で乾燥する。２５０℃
を上廻る分解点を有する白色粉末として２．８５ｇ（＝
理論量の８６％）が得られる。
オキサペンタメチレンカルバモイルメチル−３，６，９
−トリアザウンデカンジ酸のテトラナトリウム塩 a)項で得られた化合物２．４２ｇ（６ｍモル）をジメチ
ルホルムアミド３０ml中に懸濁する。その後に、−５℃
でトリエチルアミン３．０４ｇ（３０ｍモル）およびモ
ルホリン０．５２ml（６ｍモル）を添加し、この温度で
２時間、その後にさらに１液中後撹拌し、この溶液を真
空中で蒸発乾涸し、かつこの残渣をジイソプロピルエー
テル１００mlとともに撹拌する。吸引濾別しかつ乾燥し
た後、この物質を水４０mlおよび０．１ｎ−苛性ソーダ
溶液２４ml中に溶解する。２時間室温で撹拌し、かつこ
の溶液を真空中で蒸発乾涸する。残渣をイソプロパノー
ル１０mlとともに撹拌し、吸引濾別し、イソプロパノー
ルで洗浄し、かつ６０℃で真空中で乾燥する。２５０℃
を上廻る分解点を有する白色粉末として２．８５ｇ（＝
理論量の８６％）が得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ３９．２８ Ｈ４．７６ Ｎ１０．１８（計算値） Ｃ３９．１１ Ｈ５．０１ Ｎ１０．２３（実測値） 4) Ｎ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ9−
〔３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒド
ロキシ−プロピルカルバモイルメチル〕−３，６，９−
トリアザウンデカンジ酸 西ドイツ国特許明細書第２９４３４９８号により製造し
た３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸２．３５ｇ（１０ｍモル）を、水２００ml中に
懸濁しかつ１ｎ−苛性ソーダ溶液２０mlをpH９になるま
で混合する。その後に、pH値の一定維持下にＮ3−
（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−（エト
キシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタンジ酸
１２，１０ｇ（３０ｍモル）を添加し、かつ１夜中撹拌
する。その後に、この溶液を１ｎ−苛性ソーダ溶液でpH
１２．５となしかつ３時間後撹拌する。陽イオン交換体
ＩＲ１２０をpH７にまで添加した後、この溶液を濾別し
かつシリカゲル上でクロマトグラフ処理する（展開剤：
ブタノール／アンモニア／エタノール／水＝５／２／１
／１）。合した物質含有の溶離液を真空中で蒸発乾涸す
る。融点１４５℃の白色粉末１．３ｇが得られる。
〔３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒド
ロキシ−プロピルカルバモイルメチル〕−３，６，９−
トリアザウンデカンジ酸 西ドイツ国特許明細書第２９４３４９８号により製造し
た３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸２．３５ｇ（１０ｍモル）を、水２００ml中に
懸濁しかつ１ｎ−苛性ソーダ溶液２０mlをpH９になるま
で混合する。その後に、pH値の一定維持下にＮ3−
（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−（エト
キシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタンジ酸
１２，１０ｇ（３０ｍモル）を添加し、かつ１夜中撹拌
する。その後に、この溶液を１ｎ−苛性ソーダ溶液でpH
１２．５となしかつ３時間後撹拌する。陽イオン交換体
ＩＲ１２０をpH７にまで添加した後、この溶液を濾別し
かつシリカゲル上でクロマトグラフ処理する（展開剤：
ブタノール／アンモニア／エタノール／水＝５／２／１
／１）。合した物質含有の溶離液を真空中で蒸発乾涸す
る。融点１４５℃の白色粉末１．３ｇが得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ33.45 Ｈ5.28 Ｎ9.18 Ｐ10.15（計算値） Ｃ33.56 Ｈ5.50 Ｎ9.30 Ｐ10.02（実測値） 5) ＤＴＰＡのカルシウム−トリナトリウム塩ＤＴＰＡ
１９６．６ｇ（０．５モル）を、炭酸カルシウム５０ｇ
（０．５モル）とともに水８００ml中でガス発生が終了
するまで加熱還流する。その後、２ｎ−苛性ソーダ溶液
７５０mlを添加することにより中性の塩溶液（pH７．
１）を製造し、これを真空中で蒸発乾涸する。１夜中真
空中で乾燥した後、融点１７８〜１８０℃を有する１水
和物としての錯塩２４６．２ｇが得られる。
１９６．６ｇ（０．５モル）を、炭酸カルシウム５０ｇ
（０．５モル）とともに水８００ml中でガス発生が終了
するまで加熱還流する。その後、２ｎ−苛性ソーダ溶液
７５０mlを添加することにより中性の塩溶液（pH７．
１）を製造し、これを真空中で蒸発乾涸する。１夜中真
空中で乾燥した後、融点１７８〜１８０℃を有する１水
和物としての錯塩２４６．２ｇが得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ35.45 Ｈ3.82 Ｎ8.86 Ca8.45（計算値） Ｃ35.30 Ｈ3.96 Ｎ8.80 Ca8.39（実測値） 薬理試験 薬理試験で判明したのは、添加成分の遊離の錯形成材な
いしは弱金属錯体が、絶対的および相対的にわずかな用
量にもかかわらず重金属イオンの完全な排出を極めて顕
著に促進することである。
いしは弱金属錯体が、絶対的および相対的にわずかな用
量にもかかわらず重金属イオンの完全な排出を極めて顕
著に促進することである。
従つて第１表は、造影剤に体しカルシウムトリナトリウ
ムDTRAをわずかに１０％添加することにより、GdDTPAの
静脈内注射後１週間でラツトの体内に残存するガドリニ
ウム分量が＞３０％だけ、さらに骨質中の濃度が約４５
％だけ低減されることを示す。
ムDTRAをわずかに１０％添加することにより、GdDTPAの
静脈内注射後１週間でラツトの体内に残存するガドリニ
ウム分量が＞３０％だけ、さらに骨質中の濃度が約４５
％だけ低減されることを示す。
第２表の値は、GdDTPAをベースとする造影剤に対する遊
離のDTPAわずかに２モルパーセントの添加（配合Ｂ）
が、ラツトの肝臓中のガドリニウム濃度を、遊離のDTPA
０．０８モルパーセントを有するコントロール（配合
Ａ）と比べ注射後第２８日までに５０％以上低減させる
ことを示す。
離のDTPAわずかに２モルパーセントの添加（配合Ｂ）
が、ラツトの肝臓中のガドリニウム濃度を、遊離のDTPA
０．０８モルパーセントを有するコントロール（配合
Ａ）と比べ注射後第２８日までに５０％以上低減させる
ことを示す。
金属錯体をベースとする医薬に対する錯形成剤ないしは
弱金属錯体のこの観測された添加効果は全く予想不能で
あつた；実際にこのものは、相応する試験官内測定に対
してさえ矛盾する。
弱金属錯体のこの観測された添加効果は全く予想不能で
あつた；実際にこのものは、相応する試験官内測定に対
してさえ矛盾する。
生体内状態の評価は、錯形成剤のすべての形が生体自体
のイオンと相互作用を行なうことがありかつ他方で重金
属に無数の、部分的に極めて安定な結合位置（卵白；天
然の錯形成剤；陰イオン，これは極めてわずかに可溶な
塩を形成する）を提供するという事実により実際に不可
能になる。付加的に、十分に相溶性の診断薬を使用する
という課題を解決するため、専門分野の偏見が克服され
なければならなかつた：従来より、金属錯体をベーとす
る造影剤を製造する場合、溶液中に過剰量の金属イオン
もまた過剰量の遊離の錯形成剤ないしは弱錯体も存在し
ないということが不断に慎重に留意された、それという
のも遊離の錯形成剤もまた錯形成剤弱錯体も例えばＣa
2+のような金属イオンと、診断ないしは治療に適当な重
金属イオンを有する強錯体よりも不良に相溶可能である
ことが公知であるからである。
のイオンと相互作用を行なうことがありかつ他方で重金
属に無数の、部分的に極めて安定な結合位置（卵白；天
然の錯形成剤；陰イオン，これは極めてわずかに可溶な
塩を形成する）を提供するという事実により実際に不可
能になる。付加的に、十分に相溶性の診断薬を使用する
という課題を解決するため、専門分野の偏見が克服され
なければならなかつた：従来より、金属錯体をベーとす
る造影剤を製造する場合、溶液中に過剰量の金属イオン
もまた過剰量の遊離の錯形成剤ないしは弱錯体も存在し
ないということが不断に慎重に留意された、それという
のも遊離の錯形成剤もまた錯形成剤弱錯体も例えばＣa
2+のような金属イオンと、診断ないしは治療に適当な重
金属イオンを有する強錯体よりも不良に相溶可能である
ことが公知であるからである。
従つてまた本発明で意外なのは、遊離の錯形成剤または
弱錯体を、ヒトへの使用が予定された金属錯体に、金属
の結合安定性およびそれとともにその除毒および排除を
目的として添加することの極めて大きい効果である。こ
の利点は、重金属およびその固有の毒性の除去が極めて
緩慢であることにより、そのため場合により調剤の若干
低減せる急性相溶性さえ甘受されうる程度に大きい意味
がある。
弱錯体を、ヒトへの使用が予定された金属錯体に、金属
の結合安定性およびそれとともにその除毒および排除を
目的として添加することの極めて大きい効果である。こ
の利点は、重金属およびその固有の毒性の除去が極めて
緩慢であることにより、そのため場合により調剤の若干
低減せる急性相溶性さえ甘受されうる程度に大きい意味
がある。
しばしば、所望の目的を達成するため極めてわずかな濃
度および用量で十分である。上限へ向けて、錯形成剤な
いしは弱錯体の用量がその急性相溶性により制限され
る。適当な範囲が、実際の診断にまたは他に有効な錯形
成剤０．０１〜５０モルパーセントまたは最高２５０ｍ
モル／、有利に０．１〜１０モルパーセントまたは最
高５０ｍモル／である。
度および用量で十分である。上限へ向けて、錯形成剤な
いしは弱錯体の用量がその急性相溶性により制限され
る。適当な範囲が、実際の診断にまたは他に有効な錯形
成剤０．０１〜５０モルパーセントまたは最高２５０ｍ
モル／、有利に０．１〜１０モルパーセントまたは最
高５０ｍモル／である。
錯形成剤または弱錯体を、はじめに選択された診断学的
または治療に有効な金属錯体と比べ出来上つた調剤の相
溶性の相応な制限が生じる程度に多量に調剤に添加する
必要は全くない。さらに、錯形成剤または弱錯体を個々
にまたはさらに反覆してさえ投与する必要は全くない。
または治療に有効な金属錯体と比べ出来上つた調剤の相
溶性の相応な制限が生じる程度に多量に調剤に添加する
必要は全くない。さらに、錯形成剤または弱錯体を個々
にまたはさらに反覆してさえ投与する必要は全くない。
本発明により医薬の製造は、自体公知の方法で、場合に
よりガーレン式製剤で常用の添加物の添加下に、水性媒
体中に懸濁または溶解せる錯化合物と添加物として使用
される１種またはそれ以上の錯形成剤または弱金属錯体
とを混合し、かつ引続きこの懸濁液または溶液を殺菌す
ることにより行なわれる。適当な添加物は、例えば、生
理学的に安全な緩衝剤（例えばトロメタミン）、増粘性
の添加物、浸透性を増大させるもの、または必要の場合
には例えば塩化ナトリウムのような電解質、または必要
の場合には例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤であ
る。
よりガーレン式製剤で常用の添加物の添加下に、水性媒
体中に懸濁または溶解せる錯化合物と添加物として使用
される１種またはそれ以上の錯形成剤または弱金属錯体
とを混合し、かつ引続きこの懸濁液または溶液を殺菌す
ることにより行なわれる。適当な添加物は、例えば、生
理学的に安全な緩衝剤（例えばトロメタミン）、増粘性
の添加物、浸透性を増大させるもの、または必要の場合
には例えば塩化ナトリウムのような電解質、または必要
の場合には例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤であ
る。
腸管内投与または他の目的で、本発明による医薬の水ま
たは生理的食塩溶液中懸濁液または溶液が所望される場
合、このものにガーレン式製剤で常用の１種またはそれ
以上の助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、
マンニツト）および／または表面活性剤（例えば、レシ
チン、トウイーンズ（Ｒ），ミルジ（Ｒ））および／ま
たは香味調整用の香料（例えばエーテル性オイル）が混
合されてもよい。
たは生理的食塩溶液中懸濁液または溶液が所望される場
合、このものにガーレン式製剤で常用の１種またはそれ
以上の助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、
マンニツト）および／または表面活性剤（例えば、レシ
チン、トウイーンズ（Ｒ），ミルジ（Ｒ））および／ま
たは香味調整用の香料（例えばエーテル性オイル）が混
合されてもよい。
径口投与または他の目的で、錯化合物の水または生理的
食塩溶液中懸濁液が所望される場合、低溶性の錯化合物
に、ガーレン式製剤で常用の１種またはそれ以上の助剤
および／または表面活性剤および／または香味調整用の
香料が混合される。
食塩溶液中懸濁液が所望される場合、低溶性の錯化合物
に、ガーレン式製剤で常用の１種またはそれ以上の助剤
および／または表面活性剤および／または香味調整用の
香料が混合される。
有利に、本発明による医薬は、錯塩１μモル〜１モル／
を含有し、かつ一般に０．００１〜５ｍモル／kgの量
で投与される。これらは、腸管内および腸管外投与に特
定される。
を含有し、かつ一般に０．００１〜５ｍモル／kgの量
で投与される。これらは、腸管内および腸管外投与に特
定される。
実施例 以下に、本発明による医薬の製造を実施例につき詳説す
る。
る。
例１ ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）のガドリニウ
ム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物
としてのDTPAのカルシウム−トリナトリウム塩との溶液
の製造 Ｎ−メチルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を注射
液用（Proinjectione：p.i.）の水５０mlに溶解する。D
TPA１９６．６ｇ（０．５モル）および酸化ガドリニウ
ムGd2O3９０．６ｇ（０．２５モル）を添加した後、２
時間加熱還流し、かつ澄明溶液を、もう１度Ｎ−メチル
グルカミン９７．６kg（０．５モル）を添加することに
よりpH７．２とする。次いで、DTPAのカルシウム−トリ
ナトリウム塩CaNa3DTPAの一水和物２４．６２ｇ（５０
ｍモル）を添加し、水（Ｐ．ｉ．）１０００mlに充填す
る。この溶液を限外濾過し、アンプル充填しかつ加熱殺
菌し、かつ腸管外用途に使用準備する。
ム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物
としてのDTPAのカルシウム−トリナトリウム塩との溶液
の製造 Ｎ−メチルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を注射
液用（Proinjectione：p.i.）の水５０mlに溶解する。D
TPA１９６．６ｇ（０．５モル）および酸化ガドリニウ
ムGd2O3９０．６ｇ（０．２５モル）を添加した後、２
時間加熱還流し、かつ澄明溶液を、もう１度Ｎ−メチル
グルカミン９７．６kg（０．５モル）を添加することに
よりpH７．２とする。次いで、DTPAのカルシウム−トリ
ナトリウム塩CaNa3DTPAの一水和物２４．６２ｇ（５０
ｍモル）を添加し、水（Ｐ．ｉ．）１０００mlに充填す
る。この溶液を限外濾過し、アンプル充填しかつ加熱殺
菌し、かつ腸管外用途に使用準備する。
例２ ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）のガドリニウ
ム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物
としてのDTPAのペンタ−Ｎ−メチルグルカミン塩との溶
液の製造 Ｎ−メチルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を注射
用（Ｐ．ｉ）の水５００ml中に溶解する。DTPA１９６．
６ｇ（０．５モル）および酸化ガドリニウムGd2O3９
０．６ｇ（０．２５モル）を添加した後、このバツチを
２時間加熱還流し、かつこの澄明溶液をもう１度Ｎ−メ
チルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を添加するこ
とによりpH７．２とする。次いでもう１つの、DTPA１９
７mg（０．５ｍモル）およびＮ−メチルグルカミン４８
８mg（２．５ｍモル）の水（ｐ．ｉ．）１００mlより成
る溶液を添加し、かつ水ｐ．ｉ．で１０００mlに充填す
る。最後にこの溶液を、限外濾過し、アンプル充填しか
つ加熱殺菌し、かつ腸管外用途に使用準備する。
ム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物
としてのDTPAのペンタ−Ｎ−メチルグルカミン塩との溶
液の製造 Ｎ−メチルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を注射
用（Ｐ．ｉ）の水５００ml中に溶解する。DTPA１９６．
６ｇ（０．５モル）および酸化ガドリニウムGd2O3９
０．６ｇ（０．２５モル）を添加した後、このバツチを
２時間加熱還流し、かつこの澄明溶液をもう１度Ｎ−メ
チルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を添加するこ
とによりpH７．２とする。次いでもう１つの、DTPA１９
７mg（０．５ｍモル）およびＮ−メチルグルカミン４８
８mg（２．５ｍモル）の水（ｐ．ｉ．）１００mlより成
る溶液を添加し、かつ水ｐ．ｉ．で１０００mlに充填す
る。最後にこの溶液を、限外濾過し、アンプル充填しか
つ加熱殺菌し、かつ腸管外用途に使用準備する。
例３ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，
Ｎ′，Ｎ″，Ｎ−テトラ酢酸（DOTA）のガドリニウム
（III）錯体のナトリウム塩と添加物としてのDOTAのカ
ルシウム−ジナトリウム塩との溶液の製造 西ドイツ国特許明細書第３４０１０５２号の例１１に記
載された錯塩２９０．３ｇ（０．５モル）を水ｐ．ｉ．
７００ml中に溶解する。DOTAのカルシウム−ジナトリウ
ム塩７．４４ｇ（３０ｍモル）を添加した後、この中性
溶液を水ｐ．ｉ．で１０００mlに充填し、限外濾過し、
アンプル充填かつ加熱殺菌する。
Ｎ′，Ｎ″，Ｎ−テトラ酢酸（DOTA）のガドリニウム
（III）錯体のナトリウム塩と添加物としてのDOTAのカ
ルシウム−ジナトリウム塩との溶液の製造 西ドイツ国特許明細書第３４０１０５２号の例１１に記
載された錯塩２９０．３ｇ（０．５モル）を水ｐ．ｉ．
７００ml中に溶解する。DOTAのカルシウム−ジナトリウ
ム塩７．４４ｇ（３０ｍモル）を添加した後、この中性
溶液を水ｐ．ｉ．で１０００mlに充填し、限外濾過し、
アンプル充填かつ加熱殺菌する。
例４ DOTAのガドリニウム（III）錯体のリジン塩と添加物と
してのDOTAの亜鉛ジナトリウム塩との溶液の製造 DOTA（パリツシユ・ケミカル社）８０．８０ｇ（０．２
モル）を、酸ガドリニウムGd2O3３６．２６ｇ（０．１
モル）の水（ｐ．ｉ．）７００ml中懸濁液中へ装入す
る。撹拌下に２０時間７０℃に加熱し、かつこの溶液
を、リジンの２０重量％水溶液を添加することにより中
和する。その後に、DOTAの亜鉛ナトリウム塩１０．２４
ｇ（２０ｍモル）を添加し、かつこの溶液に水（ｐ．
ｉ．）を１０００mlに充填する。この溶液を、限外濾過
し、アンプル充填しかつ加熱殺菌する。
してのDOTAの亜鉛ジナトリウム塩との溶液の製造 DOTA（パリツシユ・ケミカル社）８０．８０ｇ（０．２
モル）を、酸ガドリニウムGd2O3３６．２６ｇ（０．１
モル）の水（ｐ．ｉ．）７００ml中懸濁液中へ装入す
る。撹拌下に２０時間７０℃に加熱し、かつこの溶液
を、リジンの２０重量％水溶液を添加することにより中
和する。その後に、DOTAの亜鉛ナトリウム塩１０．２４
ｇ（２０ｍモル）を添加し、かつこの溶液に水（ｐ．
ｉ．）を１０００mlに充填する。この溶液を、限外濾過
し、アンプル充填しかつ加熱殺菌する。
例５ DTPAのガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグル
カミン塩と添加物としてのDTPAのカルシウム−トリナト
リウム塩との溶液の製造。
カミン塩と添加物としてのDTPAのカルシウム−トリナト
リウム塩との溶液の製造。
Ｎ−メチルグルカミン９７．６ｇ（０．５モル）を水２
０に溶解する。DTPA１９６．６ｇ（０．５モル）およ
び酸化ガドリニウムGd2O390.6ｇ（０．２５モル）を添
加した後、５時間加熱還流する。カルシウム−トリナト
リウム−DTPA４７．５４ｇ（１モル），マンニツト７５
０ｇおよびトリナトリウムシトレート１００ｇを添加
し、この溶液をＮ−メチルグルカミンで中和しかつ水で
５０に充填する。この溶液を腸管内使用するため壜に
充填する。
０に溶解する。DTPA１９６．６ｇ（０．５モル）およ
び酸化ガドリニウムGd2O390.6ｇ（０．２５モル）を添
加した後、５時間加熱還流する。カルシウム−トリナト
リウム−DTPA４７．５４ｇ（１モル），マンニツト７５
０ｇおよびトリナトリウムシトレート１００ｇを添加
し、この溶液をＮ−メチルグルカミンで中和しかつ水で
５０に充填する。この溶液を腸管内使用するため壜に
充填する。
例６ Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸のガドリニウム（III）錯体と添加物としてのＮ6−カ
ルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイル
メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸との溶
液の製造 Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸１２．５８ｇ（３０ｍモル）を、酸化ガドリニウムＧ
ｄ２Ｏ３５．４４ｇ（１５ｍモル）とともに水５００ml
中で６時間９０℃で反応させる。Ｎ6−カルボキシメチ
ル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイルメチル）−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸１２．５８ｇ（３
０ｍモル）、マンニツト５０ｇおよびトリナトリウムシ
トレート８ｇを添加し、この溶液をＮ−メチルグルカミ
ンで中和しかつ水で１０００mlに充填する。この溶液を
腸管内使用するため壜に充填する。
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸のガドリニウム（III）錯体と添加物としてのＮ6−カ
ルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイル
メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸との溶
液の製造 Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸１２．５８ｇ（３０ｍモル）を、酸化ガドリニウムＧ
ｄ２Ｏ３５．４４ｇ（１５ｍモル）とともに水５００ml
中で６時間９０℃で反応させる。Ｎ6−カルボキシメチ
ル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイルメチル）−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸１２．５８ｇ（３
０ｍモル）、マンニツト５０ｇおよびトリナトリウムシ
トレート８ｇを添加し、この溶液をＮ−メチルグルカミ
ンで中和しかつ水で１０００mlに充填する。この溶液を
腸管内使用するため壜に充填する。
例７ Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（３−オキサ
ペンタメチレンカルバモイルメチル）−３，６，９−ト
リアザウンデカンジ酸のガドリニウム（III）錯体と添
加物としてのＮ3，Ｎ6−ビス−（カルボキシメチル）−
Ｎ9−３−オキサペンタメチレン−カルバモイルメチル
−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸との溶液の製造 １，５−ビス−（２．６−ジオキソモルホリノ）−３−
アザペタン−９−酢酸１７．９０ｇ５０ｍモル）を、水
１５０ml中に懸濁しかつモルホリン１３．０８ml（１５
０ｍモル）を添加することにより溶解する。１６時間室
温で撹拌しかつガドリニウム（III）アセテート１６．
５７ｇ（５０ｍモル）と混合し、水１５０mlに溶解す
る。２時間後撹拌し、かつこの溶液を連続的に陰イオン
交換体IRA４１０および陽イオン交換体IRC５０で処理す
る。この中性溶液を、引続き真空中で蒸発乾涸する。所
望の錯化合物２２．２５ｇ（３２．４ｍモル）を得、こ
れをＮ−メチルグルカミン１２．６５ｇ（６４．８ｍモ
ル）の水ｐ．ｉ．６０ml中溶液に溶解する。Ｎ3，Ｎ6−
ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ9−３−オキサペンタ
メチレン−カルバモイルメチル−３，６，９−トリアザ
ウンデカンジ酸のテトラナトリウム塩１．６６ｇ（３ｍ
モル）を添加し、かつ水（ｐ．ｉ．）で１００mlに充填
する。この中性溶液を限外濾過し、アンプルに充填しか
つ加熱殺菌し；これを腸管外用途に使用準備する。
ペンタメチレンカルバモイルメチル）−３，６，９−ト
リアザウンデカンジ酸のガドリニウム（III）錯体と添
加物としてのＮ3，Ｎ6−ビス−（カルボキシメチル）−
Ｎ9−３−オキサペンタメチレン−カルバモイルメチル
−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸との溶液の製造 １，５−ビス−（２．６−ジオキソモルホリノ）−３−
アザペタン−９−酢酸１７．９０ｇ５０ｍモル）を、水
１５０ml中に懸濁しかつモルホリン１３．０８ml（１５
０ｍモル）を添加することにより溶解する。１６時間室
温で撹拌しかつガドリニウム（III）アセテート１６．
５７ｇ（５０ｍモル）と混合し、水１５０mlに溶解す
る。２時間後撹拌し、かつこの溶液を連続的に陰イオン
交換体IRA４１０および陽イオン交換体IRC５０で処理す
る。この中性溶液を、引続き真空中で蒸発乾涸する。所
望の錯化合物２２．２５ｇ（３２．４ｍモル）を得、こ
れをＮ−メチルグルカミン１２．６５ｇ（６４．８ｍモ
ル）の水ｐ．ｉ．６０ml中溶液に溶解する。Ｎ3，Ｎ6−
ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ9−３−オキサペンタ
メチレン−カルバモイルメチル−３，６，９−トリアザ
ウンデカンジ酸のテトラナトリウム塩１．６６ｇ（３ｍ
モル）を添加し、かつ水（ｐ．ｉ．）で１００mlに充填
する。この中性溶液を限外濾過し、アンプルに充填しか
つ加熱殺菌し；これを腸管外用途に使用準備する。
例８ トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミンテトラ酢
酸のマンガン（II）錯体のジナトリウム塩と添加物とし
てのトランス−１，２−シクロヘキシレンジアミンテト
ラ酢酸との溶液の製造 西ドイツ国特許明細書第３４０１０５２号の例９に記載
された塩３９５．９ｇ（５００ｍモル）を水（ｐ．
ｉ．）５００ml中に窒素給気下に懸濁する。アスコルビ
ン酸１．７３ｇおよびトランス−１，２−シクロヘキシ
レンジアミンテトラ酢酸１７．３ｇ（５０ｍモル）と混
合し、その後に１ｎ−苛性ソーダ溶液を添加することに
より中和し、かつ水（ｐ．ｉ．）で１０００mlに充填す
る。
酸のマンガン（II）錯体のジナトリウム塩と添加物とし
てのトランス−１，２−シクロヘキシレンジアミンテト
ラ酢酸との溶液の製造 西ドイツ国特許明細書第３４０１０５２号の例９に記載
された塩３９５．９ｇ（５００ｍモル）を水（ｐ．
ｉ．）５００ml中に窒素給気下に懸濁する。アスコルビ
ン酸１．７３ｇおよびトランス−１，２−シクロヘキシ
レンジアミンテトラ酢酸１７．３ｇ（５０ｍモル）と混
合し、その後に１ｎ−苛性ソーダ溶液を添加することに
より中和し、かつ水（ｐ．ｉ．）で１０００mlに充填す
る。
この溶液を窒素下に殺菌濾過しかつアンプル中に充填す
る。
る。
例９ エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシフ
エニル酢酸）（EHPG）の鉄（III）錯体のＮ−メチルグ
ルカミン塩と添加物としてのEHPGとの溶液の製造 EHPG３６．０４ｇ（０．１モル）を、水ｐ．ｉ．５００
ml中で酸化鉄（III）Fe2o3１５．９７ｇ（０．１モル）
と一緒に、溶液が得られるまで加熱還流する。EHPG３．
６０４ｇ（０．０１モル）を添加し、かつＮ−メチルグ
ルカミンを添加することによりpH７．５とする。水
（ｐ．ｉ．）を１０００mlに充填しかつ限外濾過し、こ
の溶液を引続きアンプルに充填しかつ加熱殺菌する。
エニル酢酸）（EHPG）の鉄（III）錯体のＮ−メチルグ
ルカミン塩と添加物としてのEHPGとの溶液の製造 EHPG３６．０４ｇ（０．１モル）を、水ｐ．ｉ．５００
ml中で酸化鉄（III）Fe2o3１５．９７ｇ（０．１モル）
と一緒に、溶液が得られるまで加熱還流する。EHPG３．
６０４ｇ（０．０１モル）を添加し、かつＮ−メチルグ
ルカミンを添加することによりpH７．５とする。水
（ｐ．ｉ．）を１０００mlに充填しかつ限外濾過し、こ
の溶液を引続きアンプルに充填しかつ加熱殺菌する。
例１０ Ｎ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ９−〔３，３
−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒドロキシ−
プロピルカルバモイルメチル〕−３，６，９−トリアザ
ウンデカンジ酸のガドリニウム（III）錯体のナトリウ
ム塩と添加物としてのＮ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチ
ル）−Ｎ9−〔３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリ
ル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモイルメチル〕−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸との注射液の製造 Ｎ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ9−〔３，３
−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒドロキシプ
ロピルカルバモイルメチル〕−３，６，９−トリアザウ
ンデカンジ酸３０５．２ｇ（０．５モル）を水（ｐ．
ｉ．）８．５中に炭酸ガドリニウムGd2(CO3)３１２
３．６ｇ（０．２５モル）添加下に５０℃で溶解する。
その後に、もう１度この錯形成剤３０．５２ｇ（０．０
５モル）を添加し、かつ窒素給気下に５ｎ−苛性ソーダ
溶液を滴加することによりpH７．２とする。この溶液を
水（ｐ．ｉ．）で１０に充填し、限外濾過し、アンプ
ルに充填しかつ加熱殺菌する。
−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒドロキシ−
プロピルカルバモイルメチル〕−３，６，９−トリアザ
ウンデカンジ酸のガドリニウム（III）錯体のナトリウ
ム塩と添加物としてのＮ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチ
ル）−Ｎ9−〔３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリ
ル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモイルメチル〕−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸との注射液の製造 Ｎ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ9−〔３，３
−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒドロキシプ
ロピルカルバモイルメチル〕−３，６，９−トリアザウ
ンデカンジ酸３０５．２ｇ（０．５モル）を水（ｐ．
ｉ．）８．５中に炭酸ガドリニウムGd2(CO3)３１２
３．６ｇ（０．２５モル）添加下に５０℃で溶解する。
その後に、もう１度この錯形成剤３０．５２ｇ（０．０
５モル）を添加し、かつ窒素給気下に５ｎ−苛性ソーダ
溶液を滴加することによりpH７．２とする。この溶液を
水（ｐ．ｉ．）で１０に充填し、限外濾過し、アンプ
ルに充填しかつ加熱殺菌する。
例１１ DTPAとモノクロナール抗体との共役体のガドリニウム
（III）錯体と添加物としてのDTPAのカルシウム−トリ
ナトリウム塩との溶液の製造 モノクロナール抗体１２Ｈ１２ ０．３mgの０．０５モ
ル炭酸水素ナトリウム緩衝液中溶液２０μに、Ｎ3−
（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−（エト
キシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタンジ酸
１mgを添加する。１液中撹拌した後、塩化ガドリニウム
GdCl３２mgを混合し、かつこ溶液を０．３モル燐酸ナト
リウム緩衝液に対し透析する。その後にDTPAのカルシウ
ム−トリナトリウム塩１mgを添加する。殺菌濾過した溶
液をマルチバイアル（Multivials）に充填しかつ凍結乾
燥する。
（III）錯体と添加物としてのDTPAのカルシウム−トリ
ナトリウム塩との溶液の製造 モノクロナール抗体１２Ｈ１２ ０．３mgの０．０５モ
ル炭酸水素ナトリウム緩衝液中溶液２０μに、Ｎ3−
（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−（エト
キシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタンジ酸
１mgを添加する。１液中撹拌した後、塩化ガドリニウム
GdCl３２mgを混合し、かつこ溶液を０．３モル燐酸ナト
リウム緩衝液に対し透析する。その後にDTPAのカルシウ
ム−トリナトリウム塩１mgを添加する。殺菌濾過した溶
液をマルチバイアル（Multivials）に充填しかつ凍結乾
燥する。
例１２ デキストラン−DTPA−共役体のガドリニウム（III）錯
体と添加物としてのEDTAのカルシウムウ−ジナトリウム
塩との溶液の製造 デキストラン１０００ ６．５ｇの溶液を１ｎ−苛性ゾ
ータ溶液でpH１１とする。その後に、ブロムシアン２．
１２ｇを添加しかつ３０分撹拌し、その場合pHを、引続
き苛性ソーダ溶液を添加することにより一定に維持す
る。カナダ国特許明細書第１１７８９５１号により製造
した１−（４−アミノベンジル）DTPA２０ｇを添加した
後、この溶液をpH８．５で１夜中後撹拌する。その後
に、塩化ガトリニウムGdCl３８ｇの水３０ml中溶液を滴
加し、この溶液を活性炭上で澄明化しかつ透析する。透
析物に、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）のカルシ
ウム−ジナトリウム塩３ｇを混合し、殺菌濾過し、マル
チバイアルに充填しかつ凍結乾燥する。凍結乾燥物は、
錯体結合せるガドリニウム約１０％を含有する。
体と添加物としてのEDTAのカルシウムウ−ジナトリウム
塩との溶液の製造 デキストラン１０００ ６．５ｇの溶液を１ｎ−苛性ゾ
ータ溶液でpH１１とする。その後に、ブロムシアン２．
１２ｇを添加しかつ３０分撹拌し、その場合pHを、引続
き苛性ソーダ溶液を添加することにより一定に維持す
る。カナダ国特許明細書第１１７８９５１号により製造
した１−（４−アミノベンジル）DTPA２０ｇを添加した
後、この溶液をpH８．５で１夜中後撹拌する。その後
に、塩化ガトリニウムGdCl３８ｇの水３０ml中溶液を滴
加し、この溶液を活性炭上で澄明化しかつ透析する。透
析物に、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）のカルシ
ウム−ジナトリウム塩３ｇを混合し、殺菌濾過し、マル
チバイアルに充填しかつ凍結乾燥する。凍結乾燥物は、
錯体結合せるガドリニウム約１０％を含有する。
例１３ Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸のガドリニウム（III）−錯体とＮ6−カルボキシメチ
ル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイルメチル）−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のカルシウム錯体
のナトリウム塩との溶液の製造 ａ）Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチル
カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸のカルシウム錯体のナトリウム塩 Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸１２．５８ｇ（３０ｍモル）を炭酸カルシウム３．０
０ｇ（３０ｍＭｏｌ）と共に水５０ｍｌ中でガス発生終
了まで加熱する。次いで、この溶液を１ｎ−苛性ソーダ
溶液で中和し、真空中で蒸発乾固する。白色粉末として
表題化合物の三水和物が定量的な収量で得られた。
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸のガドリニウム（III）−錯体とＮ6−カルボキシメチ
ル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカルバモイルメチル）−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のカルシウム錯体
のナトリウム塩との溶液の製造 ａ）Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチル
カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸のカルシウム錯体のナトリウム塩 Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチルカル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸１２．５８ｇ（３０ｍモル）を炭酸カルシウム３．０
０ｇ（３０ｍＭｏｌ）と共に水５０ｍｌ中でガス発生終
了まで加熱する。次いで、この溶液を１ｎ−苛性ソーダ
溶液で中和し、真空中で蒸発乾固する。白色粉末として
表題化合物の三水和物が定量的な収量で得られた。
ｂ）Ｎ6−カルボキシメチルＮ3，Ｎ9−ビス（メチルカ
ルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
ジ酸２０９．７２ｇ（５００ｍモル）及び酸化ガドリニ
ウムＧｄ2Ｏ３９０．６３ｇ（２５０ｍモル）を水
（ｐ．ｉ）７５０ｍｌ中で６時間加熱還流する。透明な
溶液を室温に冷却し、ａ）で得られた化合物９．６ｇ
（２０ｍモル）と混合する。少量の１ｎ−苛性ソーダを
添加することによりｐＨ６．５とし、水（ｐ．ｉ）で満
たして１とし、殺菌濾過し、アンプル中に充填する。
腸管外適用に準備済の溶液が得られる。
ルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
ジ酸２０９．７２ｇ（５００ｍモル）及び酸化ガドリニ
ウムＧｄ2Ｏ３９０．６３ｇ（２５０ｍモル）を水
（ｐ．ｉ）７５０ｍｌ中で６時間加熱還流する。透明な
溶液を室温に冷却し、ａ）で得られた化合物９．６ｇ
（２０ｍモル）と混合する。少量の１ｎ−苛性ソーダを
添加することによりｐＨ６．５とし、水（ｐ．ｉ）で満
たして１とし、殺菌濾過し、アンプル中に充填する。
腸管外適用に準備済の溶液が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス・ペーター・ニーンドルフ ドイツ連邦共和国ベルリン33・ヴエルナー シユトラーセ ５ (72)発明者 ヴオルフガング・ザイフエルト ドイツ連邦共和国ベルリン19・ヌスバウム アレー（番地なし)
Claims (13)
- 【請求項１】アミノポリカルボン酸と金属としてガドリ
ニウム、マンガン又は鉄とからなるＮＭＲ診断に好適な
金属含有錯化合物を少なくとも１種含有するＮＭＲ診断
剤において、相容性を改良するために１種またはそれ以
上のアミノポリカルボン酸及び／又はアミノポリカルボ
ン酸と金属としてカルシウム、マグネシウム、亜鉛又は
鉄とからなる１種又はそれ以上の弱金属錯体又はこれら
の混合物を添加物として前記錯化合物の量に対して０．
１〜１０モル％の量で又は該診断剤に対して最高濃度５
０ミリモル％の量で含有することを特徴とするＮＭＲ診
断に適当な含金属錯化合物を含有するＮＭＲ診断剤。 - 【請求項２】ＤＴＰＡのガドリニウム（III）錯体のジ
−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物としてＤＴＰＡのカ
ルシウム三ナトリウム塩とを含有することを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項記載の診断剤。 - 【請求項３】ＤＴＰＡのガドリニウム（III）錯体のジ
−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物としてＤＴＰＡのペ
ンタ−Ｎ−メチルグルカミン塩を含有することを特徴と
する、特許請求の範囲第１項記載の診断剤。 - 【請求項４】１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）
のガドリニウム（III）錯体のナトリウム塩と添加物と
してＤＯＴＡのカルシウムジナトリウム塩とを含有する
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の診断
剤。 - 【請求項５】ＤＯＴＡのガドリニウム（III）錯体のリ
ジン塩と添加物としてＤＯＴＡの亜鉛ジナトリウム塩と
を含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記
載の診断剤。 - 【請求項６】Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス
（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザ
ウンデカンジ酸のガドリニウム（III）錯体と添加物と
してＮ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（メチル
カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸とを含有することを特徴とする、特許請求の範囲
第１項記載の診断剤。 - 【請求項７】Ｎ6−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス
（３−オキサペンタメチレン−カルバモイルメチル）−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム
（III）錯体と添加物としてＮ3，Ｎ6−ビス−（カルボ
キシメチル）−Ｎ9−３−オキサペンタメチレン−カル
バモイルメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
の四ナトリウム塩とを含有することを特徴とする、特許
請求の範囲第１項記載の診断剤。 - 【請求項８】トランス−１，２−シクロヘキシレンジア
ミン四酢酸のマガジン（III）錯体の二ナトリウム塩と
添加物としてトランス−１，２−シクロヘキシレンジア
ミン四酢酸とを含有することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項記載の診断剤。 - 【請求項９】エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−
ヒドロキシフェニル酢酸）（ＥＨＰＧ）の鉄（III）錯
体のＮ−メチルグルカミン塩と添加物としてＥＨＰＧと
を含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記
載の診断剤。 - 【請求項１０】Ｎ3，Ｎ6−ビス（カルボキシメチル）−
Ｎ9−［３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３
−ヒドロキシ−プロピルカルバモイルメチル］−３，
６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム（II
I）錯体のナトリウム塩と添加物としてＮ3，Ｎ6−ビス
（カルボキシメチル）−Ｎ9−［３，３−ビス（ジヒド
ロキシホスホリル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモ
イルメチル］−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸と
を含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記
載の診断剤。 - 【請求項１１】ＤＴＰＡとモノクロナール抗体との共役
化合物のガドリニウム（III）錯体と添加物としてＤＴ
ＰＡのカルシウム二ナトリウム塩とを含有することを特
徴とする、特許請求の範囲第１項記載の診断剤。 - 【請求項１２】デキストラン−ＤＴＰＡ−共役化合物の
ガドリニウム（III）錯体と添加物としてＥＤＴＡのカ
ルシウム二ナトリウム塩を含有することを特徴とする、
特許請求の範囲第１項記載の診断剤。 - 【請求項１３】アミノポリカルボン酸と金属としてガド
リニウム、マンガン又は鉄とからなるＮＭＲ診断に好適
な金属含有錯化合物を少なくとも１種含有するＮＭＲ診
断剤であって、相容性を改良するために１種またはそれ
以上のアミノポリカルボン酸及び／又はアミノポリカル
ボン酸と金属としてカルシウム、マグネシウム、亜鉛又
は鉄とからなる１種又はそれ以上の弱金属錯体又はこれ
らの混合物を添加物として前記錯化合物の量に対して
０．１〜１０モル％の量で又は該診断剤中の最高濃度５
０ミリモル％の量で含有するＮＭＲ診断剤の製法におい
て、自体公知の方法で、水または生理的食塩溶液中に溶
解または懸濁されたアミノポリカルボン酸と金属として
ガドリニウム、マンガン又は鉄とからなるＮＭＲ診断に
好適な１種またはそれ以上の錯化合物と添加剤として使
用される１種またはそれ以上のアミノポリカルボン酸ま
たはアミノポリカルボン酸と金属としてカルシウム、マ
グネシウム、亜鉛又は鉄とからなる１種またはそれ以上
の弱金属錯体とを混合しかつ場合によりガーレン式製剤
で常用の添加物を混合し、腸管内または腸管外投与に適
当な剤形となすことを特徴とするＮＭＲ診断に適当な含
金属錯化合物を含有するＮＭＲ診断剤の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3640708.9 | 1986-11-28 | ||
| DE3640708A DE3640708C2 (de) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63145239A JPS63145239A (ja) | 1988-06-17 |
| JPH0662444B2 true JPH0662444B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=6315011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62297907A Expired - Lifetime JPH0662444B2 (ja) | 1986-11-28 | 1987-11-27 | Ｎｍｒ診断剤およびその製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0270483B2 (ja) |
| JP (1) | JPH0662444B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1322156C (ja) |
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| ES (1) | ES2051768T5 (ja) |
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| PT (1) | PT86224B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5039512A (en) * | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| US5137711A (en) † | 1988-07-19 | 1992-08-11 | Mallickrodt Medical, Inc. | Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents |
| US5314681A (en) * | 1988-12-23 | 1994-05-24 | Nycomed Innovation Ab | Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| DE4011684A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
| CA2039399C (en) * | 1990-04-25 | 2000-09-05 | C. Allen Chang | Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5807535A (en) * | 1992-07-31 | 1998-09-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
| US5550160A (en) * | 1992-07-31 | 1996-08-27 | Australian Nuclear Science & Technology Organization | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
| US5346997A (en) * | 1992-08-26 | 1994-09-13 | Murphy James G | Agents for complexing sodium under biological conditions |
| DE19543077C2 (de) * | 1995-11-13 | 1997-10-16 | Schering Ag | Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel |
| US5834513A (en) * | 1996-04-25 | 1998-11-10 | Avon Products, Inc. | Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions |
| US5932229A (en) * | 1996-04-25 | 1999-08-03 | Avon Products, Inc. | Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions |
| US5847003A (en) * | 1996-06-04 | 1998-12-08 | Avon Products, Inc. | Oxa acids and related compounds for treating skin conditions |
| US6896874B2 (en) * | 1998-05-26 | 2005-05-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR-signal emitting coatings |
| US6361759B1 (en) | 1998-05-26 | 2002-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR signal-emitting coatings |
| JP2003500125A (ja) * | 1999-05-12 | 2003-01-07 | レーザー− ウント メディツィン−テヒノロギー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベルリン | 放射線治療装置 |
| US20030203879A1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-10-30 | Schering Ag | Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
| US6559330B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
| US7189705B2 (en) | 2000-04-20 | 2007-03-13 | The University Of British Columbia | Methods of enhancing SPLP-mediated transfection using endosomal membrane destabilizers |
| WO2003000647A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Schering Ag | (ethylene)-(propylene)-triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents |
| WO2004006934A2 (de) * | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Hans Robert Kalbitzer | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren |
| US20040253292A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-12-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR-signal emitting coatings |
| US20070156042A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Orhan Unal | Medical device system and method for tracking and visualizing a medical device system under MR guidance |
| US8457712B2 (en) * | 2005-12-30 | 2013-06-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multi-mode medical device system and methods of manufacturing and using same |
| KR101454674B1 (ko) | 2006-03-17 | 2014-10-27 | 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드 | 산화에 불안정한 성분을 포함하는 안정화된 안과용 조성물 |
| US8532742B2 (en) * | 2006-11-15 | 2013-09-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | System and method for simultaneous 3DPR device tracking and imaging under MR-guidance for therapeutic endovascular interventions |
| US20080183070A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multi-mode medical device system with thermal ablation capability and methods of using same |
| US20080208039A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | System and method of performing therapeutic endovascular interventions |
| US8147802B2 (en) * | 2007-09-28 | 2012-04-03 | General Electric Company | Chelator-functionalized nanoparticles |
| US20090208421A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Dominique Meyer | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
| FR2927539B1 (fr) * | 2008-02-19 | 2010-07-30 | Guerbet Sa | Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique d'agents de contraste. |
| FR2945448B1 (fr) | 2009-05-13 | 2012-08-31 | Guerbet Sa | Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre. |
| DE102009053171B4 (de) | 2009-11-04 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
| NO331773B1 (no) | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
| EP2580184A2 (de) | 2010-06-11 | 2013-04-17 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist® |
| DE102010023890A1 (de) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| US10072027B2 (en) | 2011-04-21 | 2018-09-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Preparation of high-purity gadobutrol |
| EP2786768A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-08 | Agfa Healthcare | Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide |
| JP6608805B2 (ja) * | 2013-04-26 | 2019-11-20 | ゲルベ | 造影製剤および関連する調製方法 |
| AT516104B1 (de) | 2014-07-31 | 2016-08-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung |
| GB201421162D0 (en) | 2014-11-28 | 2015-01-14 | Ge Healthcare As | Lanthanide complex formulations |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| DE102015013939A1 (de) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | be imaging GmbH | Verfahren zur Herstellung von Gadotersäure (Gd-DOTA)- Komplexen |
| GB201610738D0 (en) | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
| CA3038036C (en) | 2016-09-27 | 2024-01-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol |
| WO2018069176A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | T2Pharma Gmbh | Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates |
| WO2018069179A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | T2Pharma Gmbh | Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates |
| RU2755181C2 (ru) | 2016-11-28 | 2021-09-14 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Новые хелатные соединения гадолиния с высокой релаксивностью для применения в магнитно-резонансной визуализации |
| RU2769699C2 (ru) | 2016-12-21 | 2022-04-05 | ДжиИ Хелткер АС | Хелатные соединения марганца на основе тетраазабицикло-макроцикла, подходящие в качестве визуализирующих агентов для MRI |
| EP3728168B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-03-30 | General Electric Company | Anionic chelate compounds |
| AT521001B1 (de) | 2018-02-23 | 2020-10-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Herstellungsverfahren für ein Kontrastmittel |
| CN113164628A (zh) * | 2018-11-23 | 2021-07-23 | 拜耳股份有限公司 | 造影介质制剂及其制备方法 |
| FR3091873B1 (fr) | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
| GB201919073D0 (en) * | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ge Healthcare As | Novel manufacturing process |
| JP7603690B2 (ja) | 2019-12-20 | 2024-12-20 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | Ｂｏｐｔａカルシウム錯体 |
| CN116209661B (zh) | 2020-07-17 | 2026-01-27 | 法国加栢 | 用于制备基于pcta的螯合配体的方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB736432A (en) * | 1952-01-16 | 1955-09-07 | Dow Chemical Co | Improvements in or relating to compositions for the x-ray visualization of the organs and cavities of the body |
| US3033757A (en) * | 1959-04-08 | 1962-05-08 | Mallinckrodt Chemical Works | X-ray contrast agents |
| US3175952A (en) * | 1963-05-29 | 1965-03-30 | Sterling Drug Inc | Aqueous radiopaque solutions containing sodium and calcium ions |
| US3633688A (en) * | 1970-02-13 | 1972-01-11 | Albert G Bodine | Torsional rectifier drilling device |
| US4432963A (en) * | 1978-07-31 | 1984-02-21 | Mallinckrodt, Inc. | Radiographic scanning agent |
| US4247534A (en) * | 1978-07-31 | 1981-01-27 | The Procter & Gamble Company | Radiographic scanning agent |
| DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| CA1178951A (en) * | 1980-03-18 | 1984-12-04 | Claude F. Meares | Chelating agents and method |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4478816A (en) * | 1982-06-07 | 1984-10-23 | Georgetown University | Rare earth/chelating agent complex for digital fluoroscopy |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4749560A (en) * | 1984-08-13 | 1988-06-07 | Research Corporation | Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis |
| SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| US5082649A (en) * | 1987-06-30 | 1992-01-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as magnetic resonance imaging agents by addition of calcium ions |
| US4826673A (en) * | 1985-01-09 | 1989-05-02 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4980148A (en) * | 1985-02-06 | 1990-12-25 | Mallinckrodt, Inc. | Methods for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4746507A (en) * | 1985-04-02 | 1988-05-24 | Salutar, Inc. | EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods |
| US5039512A (en) * | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| US5219553A (en) * | 1986-08-04 | 1993-06-15 | Salutar, Inc. | Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| JP2854905B2 (ja) * | 1988-09-27 | 1999-02-10 | サリユーター・インコーポレイテツド | キレート組成物 |
| US5078986A (en) * | 1989-02-15 | 1992-01-07 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent |
| JPH04311288A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Daido Denki Kogyo Kk | 通行者数検出装置 |
| JPH09311288A (ja) * | 1996-05-16 | 1997-12-02 | Ricoh Co Ltd | 光走査装置 |
-
1986
- 1986-11-28 DE DE3640708A patent/DE3640708C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-10 DK DK588487A patent/DK168728B1/da not_active IP Right Cessation
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-
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-
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-
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-
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0270483A3 (en) | 1989-12-27 |
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