JPH0662672B2 - グリシン誘導体 - Google Patents

グリシン誘導体

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JPH0662672B2
JPH0662672B2 JP2044275A JP4427590A JPH0662672B2 JP H0662672 B2 JPH0662672 B2 JP H0662672B2 JP 2044275 A JP2044275 A JP 2044275A JP 4427590 A JP4427590 A JP 4427590A JP H0662672 B2 JPH0662672 B2 JP H0662672B2
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アルブレヒト・エーデンホーフェル
マルセル・ミュラー
アルノルド・ツルツェシアーク
トーマス・ウェルレル
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エフ・ホフマン‐ラ ロシュ アーゲー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なグリシン誘導体、このようなグリシン
誘導体の製法、このようなグリシン誘導体を含有する薬
学的製剤ならびに薬学的製剤の製造におけるこのような
グリシン誘導体の使用に関するものである。
新規なグリシン誘導体は、式 R-CONH-CH2-CONH-CH(R′)-CH2COOH Ｉ の化合物ならびにその水和物または溶媒和物および生理
学的に使用し得る塩である。
上記式において、 Ｒは、式 または の基であり、そして Ｒａは、水素、−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｚ、−Ｃ
ＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
−ＳＯ２−ナフチルもしくは−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ）−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙであり、 Ｙは、水素、ＢｏｃもしくはＺであり、 Ｒｂは、式−Ｃ（ＮＨ）（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３もしく
は の基であり、またはＲａが、式−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−
ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ２
Ｎ（Ｙ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙの基である場合は、Ｒ
ｂはまたアミジノであり、 Ｒｃは、水素またはアミジノであり、 ｎは、１または０の数であり、 Ｌは、アミノでありまたはｎが１の数である場合は、Ｌ
はまた−（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３であり、 Ｔは、式 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｒｄ）−ＣＨ２−または−Ｃ
Ｈ２ＣＯ−（基Ｔ中に存在するカルボニル基は、またケ
タールとして存在することができる）の基であり、 Ｒｄは、水素または−ＮＨ−Ｒａであり、 Ｒ′は、水素または−ＣＯ−Ｒｏであり、 Ｒｏは、アミノ、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ
（ＣＨ２）1-4−Ｃ６Ｈ５、 −ＮＨ（ＣＨ２）1-4−Ｃ６Ｈ４−Ｈａｌ、 −ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ、 −ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルまたはア
ミノ基を経て結合したα−アミノ−カルボン酸である。
本発明の範囲において、Ｍｅはメチルを示し、Ｂｚｌは
ベンジルを示し、ｔＢｕはｔ−ブチルを示し、Ｈａｌは
４種のハロゲンの１つを示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカ
ルボニルを示し、Ｚはベンジルオキシカルボニルを示
し、Ａｃはアセチルを示し、Ｓｕはサクシンイミドを示
し、Ｆｍｏｃは９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ
カルボニルを示し、ＡｒｇはＬ−アルギニルを示し、Ｏ
ｒｎはＬ−オルニチルを示し、ＶａｌはＬ−バリルを示
し、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニルを示し、ＬｅｕはＬ
−ロイシルを示し、ＩｌｅはＬ−イソロイシルを示し、
Ｌｙｓはリジルを示し、ＳｅｒはＬ−セリルを示し、Ｔ
ｈｒはＬ−スレオニルを示し、Ｇｌｙはグリシルを示
し、ＡｌａはＬ−アラニルを示し、ＡｓｐはＬ−α−ア
スパルチルを示し、ＡｅｇはＮ−（２−アミノエチル）
グリシルを示しそしてＮａｌ（１）は３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニルを示す。
アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸の例は、
Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｎ
ａｌ（１）、Ｎ−イソプロピル−Ｇｌｙ、β−シクロヘ
キシル−Ａｌａおよびシクロロイシンである。
式Ｉの化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。
水和は、製造方法の過程で行うことができるか、または
初期には無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として徐々
に起る。
式Ｉの化合物の生理学的に使用し得る塩の例は、生理学
的に相溶性の鉱酸例えば、塩酸、硫酸または燐酸、また
は、有機酸例えば、メタンスルホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、フマール酸、コハク酸またはサリ
チル酸との塩である。式Ｉの化合物は、また、生理学的
に相容性の塩基との塩を形成することもできる。このよ
うな塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
モニウムおよびアルキルアンモニウム塩例えば、Ｎａ、
Ｋ、Ｃａまたはトリメチルアンモニウム塩である。アミ
ノ、アミジノまたはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合
物は、また、双性イオンの形態で存在することができ
る。
１個またはそれより多くの不斉Ｃ原子を含有する式Ｉの
化合物は、対掌体、ジアステレオマーまたはその混合物
例えばラセミ体として存在することができる。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ−ＣＯ−が基Ａｅｇ−Ａｒ
ｇ−、Ｚ−Ａｅｇ（Ｚ）−Ａｒｇ−、２−ナフチル−Ｓ
Ｏ２−Ａｒｇ−、ｏ−アジドベンゾイル−Ａｒｇ−、Ｎ
２−Ｂｏｃ−Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌｙｓ−、
Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ５−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｏｒｎ−、ｐ−（アミノ
メチル）ヒドロシンナモイル、ｐ−アミジノヒドロシン
ナモイル、３−（ｐ−アミジノフェニルまたはｐ−グア
ニジノフェニル）−アラニル、Ｎ−Ｚ−またはＮ−Ｂｏ
ｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）アラニル、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）アラニル、ｐ−ア
ミジノフェノキシアセチルまたはｐ−アミジノフェナセ
チルを示す化合物である。
更に、Ｒ′が水素、−ＣＯ−Ｖａｌ−ＯＨ−、−ＣＯ−
Ｓｅｒ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｐｈｅ−ＯＨ、１−カルボキシ
−２−（１−ナフチル）エチリデンカルバモイル、−Ｃ
Ｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ、カルボキシフェニルカルバモイル、
イソブチルカルバモイルまたはｐ−フルオロフェネチル
カルバモイルである式Ｉの化合物が、好ましい。
次の化合物が特に好ましい。
［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 Ｚ−Ａｅｇ（Ｚ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−
ＯＨ、 Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ、 Ｎ−Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ（１）−
ＯＨ、 Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−ＯＨ、 ［Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 Ｎ−［（ｏ−アジドベンゾイル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ］−アントラニル酸、 Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ５−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｌ−オルニチル］−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 ［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）−ＤＬ
−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ（１）−ＯＨ、 ［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｎａｌ（１）−ＯＨ、 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｄ−アラニル］−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミノメチルヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ−ＯＨ、 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ−ＯＨおよび （ｐ−アミジノフェニル）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｖａｌ−ＯＨ。
本発明の化合物は、それ自体既知の方法で、 （ａ）式 R2-CONH-CH2-CONH-CH(R4)-CH2COOR3 II ｛上記式において、 Ｒ２は、式 または の基であり、 その中で、Ｒ５は、保護されたグアニジノ基または基−
ＮＨ−Ｒｂであり、 Ｒ６は、保護されたアミノもしくはグアニジノ基または
基−ＮＨ−Ｒｃであり、 Ｒ７は、場合によっては保護されていてもよいアミジノ
またはグアニジノであり、 Ｒ３は、水素または容易に開裂できるエステル基であ
り、 Ｒ４は、Ｒ′と同じ意義を有するかまたは基−ＣＯＲ８
（式中、Ｒ８は容易に開裂できる、アミノ基を経て結合
したα−アミノカルボン酸エステルである）であり、 （但し、Ｒ３が水素でありそしてＲ４がＲ′と同じ意義
を有する場合は、Ｒ２は少なくとも１個の保護されたグ
アニジノ、アミノまたはアミジノ基Ｒ５、Ｒ６またはＲ
７を含有しなければならずそして式Ｒ−４の基であって
はならない） そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ′およびＴは前記第１項
に与えた意義を有す｝の化合物から存在するエステル基
および存在する１個またはそれより多くの保護されたア
ミノ、アミジノまたはグアニジノ基を開裂するか、また
は （ｂ）式 （式中、Ｒ′は前述した意義を有す）のアミンを、基−
ＣＯＣ６Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、−ＳＯ２−ナフチル
または−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙ
（式中、Ｙは前述した意義を有す）を導入する反応剤と
反応させるか、または （ｃ）式 ［式中、Ｒ９は−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｚ、−Ｃ
ＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
−ＳＯ２−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ′）−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙ′（式中、Ｙ′はＢｏｃまたはＺを
示す）でありそしてＲ′は前述した意義を有す］のアミ
ンを、基−Ｃ（ＮＨ）（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３を導入す
る反応剤と反応させるか、または （ｄ）式 （式中、Ｒ′およびＲ９は前述した意義を有す）のグア
ニジン誘導体を１，２−シクロヘキサンジオンと反応さ
せるか、または （ｅ）式IVのアミンまたは式 （式中、Ｌは基 −ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＮＨ−Ｒ９）−ＣＨ２−
でありそしてＲ′およびＲ９は前述した意義を有す）の
アミンにおけるアミノ基をグアニジノ基に変換するか、
または （ｆ）式 のニトリルを水素添加してアミンにし、 （ｇ）もし必要ならば、式Ｉの化合物の基Ｒ中に存在す
る反応性置換分を官能的に変化させ、そして （ｈ）もし必要ならば、式Ｉの化合物を塩に変換するか
または式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物に変換する
ことによって製造することができる。
保護されたアミノ、アミジノおよびグアニジノ基の例
は、−ＮＨ−Ｚおよび−ＮＨ−Ｂｏｃ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ
Ｈ−Ｚ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｎ
−Ｂｏｃ）−ＮＨ−Ｂｏｃおよび−ＮＨＣ（Ｎ−Ｚ）−
ＮＨ−Ｚである。容易に開裂できるエステル基ＣＯＯＲ
３の例は、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ルおよびベンジルオキシカルボニルである。基Ｒ８の例
は、−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ、−Ｖａｌ−ＯＢｚｌおよび−
Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕである。
方法（ａ）による開裂は、それ自体知られている方法で
実施することができる。すなわち、ｔ−ブトキシカルボ
ニルのようなエステル基は、約４０℃までの温度、好ま
しくは、約０℃と室温との間の温度で、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または酢酸エチルのよう
な溶剤中においてギ酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）ま
たは塩酸のような酸で開裂することができる。置換分Ｒ
２中に存在するＢｏｃのようなアミノ、グアニジノまた
はアミジノ保護基は、それによって同時に開裂される。
この方法において、固相合成により得られる式IIの化合
物も、また、担体例えばｐ−ベンジルオキシベンジルア
ルコール残基を含有するスチレン−１％ジビニルベンゼ
ン樹脂から除去することができる。
メトキシカルボニルのようなエステル基は、約４０℃ま
での温度、好ましくは、室温で、アセトンのような溶剤
中においてアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウムのような塩基で鹸化することができる。ベンジルエ
ステルは、約４０℃までの温度、好ましくは、室温で、
メタノール、エタノール、ギ酸または酢酸のような溶剤
中においてパラジウム付炭素（Ｐｄ／ｃ）のような貴金
属触媒の存在下で水素添加することによって開裂するこ
とができる。基Ｒ２中に存在するＺのようなアミノもし
くはアミジノ保護基またはＮＯ２およびＺのようなグア
ニジノ保護基は、それによって同時に開裂される。
方法（ｂ）は、また、それ自体既知の方法で実施するこ
とができる。−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３基の導入に際しては、
式IIIの化合物を、ＤＭＦのような溶剤中においてＮ−
エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩
基および１，１，３，３−テトラメチル−２−［４−オ
キソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イ
ル］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＯＢＴ
Ｕ）の存在下で、ピリジン塩酸塩と反応させることがで
きる。−ＳＯ２−ナフチル基の導入に際しては、式III
の化合物を、アセトンおよび水のような溶剤中におい
て、例えば、ナフタレン−２−スルホニルクロライドお
よびＮａＨＣＯ３のような塩基で処理することができ
る。−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙ基の
導入に際しては、式IIIの化合物を、ＤＭＦのような溶
剤中においてピリジン塩酸塩のような塩基の存在下で、
例えば、Ｚ−Ａｅｇ（Ｚ）−ＯＳｕと反応させることが
できる。これらの反応は、有利には、約４０℃までの温
度、好ましくは室温で実施することができる。
基−Ｃ（ＮＨ）−（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３を導入する反
応剤の例は、式ＭｅＯＣ（ＮＨ）−（ＣＨ２）0-3−Ｃ
Ｈ３のエーテル類例えば、メチルアセトイミデートであ
る。方法（ｃ）の反応は、約４０℃までの温度、好まし
くは室温で水のような溶剤中において水酸化ナトリウム
のような塩基の存在下で例えば、このようなエーテルの
塩酸塩を使用して実施することができる。
方法（ｄ）の反応は、約４０℃までの温度、好ましくは
室温でアルゴンのような不活性雰囲気下で硼酸ナトリウ
ム緩衝液中で実施することができる。
方法（ｅ）は、約４０℃までの温度、好ましくは室温で
水のような溶剤中において、式VIのアミンを塩基例え
ば、炭酸カリウムおよびアミノイミノメタンスルホン酸
と反応させることにより実施することができる。
方法（ｆ）は、約４０℃までの温度、好ましくは室温で
ラネーニッケルのような触媒の存在下でアルコール性例
えば、メタノール性アンモニア溶液中において、式VII
のニトリルを水素添加することにより実施することがで
きる。
方法（ｇ）による官能的変化は、また、同様な方法によ
り実施することができる。すなわち、保護基は、例え
ば、方法（ａ）に関して前述したようにＺ−Ａｅｇ
（Ｚ）−ＡｒｇまたはＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノ
フェニル）−Ｄ、Ｌ−アラニルのような保護された基Ｒ
−ＣＯ−から開裂することができる。
置換分Ｒ中に存在する第１級アミノ基は、例えば、４０
℃までの温度、好ましくは室温でトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下ＤＭＦのような溶剤中においてジ−ｔ
−ブチルジカーボネートにより−ＮＨ−Ｂｏｃ基に変換
することができる。
式IIの化合物は、新規でありそしてまた本発明の目的物
である。これらの化合物の製造は、それ自体既知であり
そして当業者に知られている方法によって、既知の化合
物から出発して行うことができる。すなわち、Ｒ２が 基 である式IIのアミジンは、相当するチオアミドおよびＳ
−メチルイミノエステルを経て 式 の相当するニトリルから出発して製造することができ
る。例えば、ニトリルVIIIをピリジン中で硫化水素およ
びトリエチルアミンと反応させそして得られたチオアミ
ドをアセトン中で沃化メチルと反応させ次にメタノール
中で酢酸アンモニウムと反応させることができる。
Ｒ２が式 ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２の基である式IIのグアニジン誘導
体は、相当する第１級アミンおよびニトロにより保護さ
れている相当するグアニジン誘導体を経て、式 の相当するニトロ化合物から出発して製造することがで
きる。すなわち、ニトロ化合物IXをＰｄ／ｃの存在下に
おいて水素添加して第１級アミンを得、後者の化合物を
エタノール中において、３，５−ジメチル−Ｎ−ニトロ
−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンと反応させ
次に酢酸中においてＰｄ／ｃの存在下で水素添加するこ
とによってニトロ基を開裂することができる。
担体に結合している式IIの化合物は、それ自体既知の方
法で固相合成により製造することができる。すなわち、
ＤＭＦ中のｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール残基
を含有するスチレン−ジビニルベンゼン樹脂からなる担
体の懸濁液を、Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメト
キシカルボニル）−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンで処理し、それから２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、４−ジメ
チルアミノピリジンおよびＤＩＰＥＡで処理することが
できる。遊離ヒドロキシ基は、ＤＭＦ中においてＤＩＰ
ＥＡの存在下で酢酸無水物でアセチル化することができ
る。次に、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ・ＨＣｌ
およびＢｏｃ−Ａｅｇ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕのような個々
の保護されたアミノ酸を、例えば例１０に示した反応プ
ロトコールに従って、式 Boc-Aeg(Boc)-Arg-Gly-Asp(OBut)-Nal(1)-O-担体の化合
物に順次結合させることができる。
Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨおよびＨ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨのような式III
の酸は、既知であるか、または、それ自体既知の方法で
例えば、式 H2N-CH2-CONH-CH(R′)-CH2COO-t-Bu Ｘ の相当するエステルをＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｏｓｕと反
応させ、エステル基を開裂しそしてＰｄ／ｃの存在下メ
タノール中で接触水素添加することによりこのようにし
て得られた生成物中に存在するアルギニン保護基を除去
することによって製造することができる。
式IVのアミン、例えば、Ｒ′が基−ＣＯ−Ｖａｌ−ＯＨ
でありそしてＲ９が基−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルである
アミンは、例えば、リジン誘導体Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌを
経て相当するジエステル例えばＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌから出発して製造すること
ができる。すなわち、このジエステルを、Ｎ−メチルモ
ルホリンの存在下ＤＭＦ中でＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏ
Ｓｕと反応させそして次に、得られたリジン誘導体を接
触的に水素添加して式IVの相当するアミンＢｏｃ−Ｌｙ
ｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨにすることができ
る。
グアニジン誘導体Ｖ、例えば、Ｒ９が基−ＣＯＯ−Ｃ
1-4−アルキルであるものは、水性ジオキサン中でピリ
ジン臭化水素酸塩の存在下で、式IIIの相当する化合物
をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させることによ
り製造することができる。
式VIのアミンVI、例えばＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（ｐ−
ＮＨ２）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨは、ニトロ化
合物Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ−（ｐ−ＮＯ２）−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌを経て、相当
するジエステル例えば、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ・ＴＦＡから出発して製造する
ことができる。すなわち、このジエステルを、ＨＢＴＵ
およびＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中でＢｏｃ−Ｄ，Ｌ
−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ２）−ＯＨで処理し次に得られたニ
トロ化合物を、接触的に水素添加して所望のアミンにす
ることができる。
ニトリルVII例えば、Ｒ′が基−ＣＯ−Ｖａｌ−ＯＨで
あるものは、相当するジエステル例えば、Ｈ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕと相当するニト
リル例えば、ｐ−シアノヒドロ桂皮酸をカップリングさ
せてｐ−シアノヒドロシンナモイル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得、次に後者の化合
物を酸分解せしめることによって製造することができ
る。
式VIIIのニトリル、例えば、Ｒ４が基−ＣＯ−Ｓｅｒ
（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕであるものは、Ｎ−メチルモルホ
リンおよびＨＢＴＵの存在下でアルゴン下でＤＭＦ中に
おいて相当するジエステル例えばＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕをｒａｃ
−Ｚ−（ｐ−シアノフェニル）アラニンとカップリング
させることによって製造することができる。
同様に、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏ
ｔＢｕのようなジエステルをＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ
２）−ＯＨとカップリングさせて相当するニトロ化合物
IX例えば、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−ニトロフェニル）
−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａ
ｌ−ＯｔＢｕを得ることができる。
式Ｘの化合物例えば、Ｎ−［Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ）］−アントラニル酸は、ＤＭＦ中においてＺ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびベンジルアントラニレー
ト・トシレートを１，１，３，３−テトラメチル−２−
［４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４
Ｈ）−イル］ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯ
ＢＴＵ）およびＤＩＰＥＡとカップリングさせ、得られ
たエステルからＺ基を開裂させ、得られた化合物Ｎ−
［Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）］アントラニル酸をＺ−Ｇｌ
ｙ−Ｏｓｕとカップリングさせ次に水素添加により得ら
れた生成物からＺ基を除去することによって製造するこ
とができる。
Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ・
ＴＦＡのようなジエステル出発物質は、ＤＭＦ中におい
てＮ−メチルモルホリンおよびクロロギ酸イソブチルの
存在下で、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨをＨ−Ｖ
ａｌ−ＯＢｚｌ・トシレートとカップリングさせ、得ら
れたＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌを
ＴＦＡで酸分解せしめ、得られたＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ・ＴＦＡをＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏ
ｓｕおよびＮ−メチルモルホリンと、酢酸エチル中にお
いてカップリングさせそして次に酸分解せしめることに
よって製造することができる。
Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ−（１）−Ｏ
Ｍｅのようなジエステルは、Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＨをＨ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅとカップリングさせ、得られ
たＺ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅをアセトン
中において水酸化ナトリウムで鹸化し、得られたＺ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをＨ−Ｎａｌ−（１）
−ＯＭｅとカップリングさせ次に得られたＺ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−ＯＭｅを水素添加
分解することによって製造することができる。
Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕの
ようなジエステルは、Ｚ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ
およびＨ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを縮合させてＺ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得、後者の化合物を
水素添加分解し、得られたＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢｕをＺ−Ｇｌｙ−Ｏｓｕとカップリングさ
せてＺ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢ
ｕを得次に後者の化合物を水素添加分解することによっ
て製造することができる。
式Ｉのグリシン誘導体、その溶媒和物およびその塩は、
血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖蛋白質IIｂ／
IIIａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン
およびウィレブランド因子（Willebrand factor）の結
合を阻害するばかりでなく、また種々な型の細胞の表面
上の相当するレセプターに対するこれらのおよびビトロ
ネクチン、コラーゲンおよびラミニンのような他の粘着
蛋白質の結合を阻害する。それ故に、上記化合物は、細
胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に影響を与
える。特に、上記化合物は、血小板凝集(blood platele
t thrombi)の形成を防止しそして血栓症、卒中(strok
e)、心筋梗塞症、炎症および動脈硬化症のような病気の
抑制または防止に使用することができる。更に、これら
の化合物は、これらの化合物が、腫瘍の転移を阻害する
点において、腫瘍細胞に対する効力を有している。従っ
て、上記化合物は、また、抗腫瘍剤として使用すること
ができる。
フィブリノーゲンレセプター（糖蛋白質IIｂ／IIIａ）
に対するフィブリノーゲンの結合の阻害は、次のように
して証明することができる。
糖蛋白質IIｂ／IIIａを、ヒト血小板のトライトンＸ−
１００エキスから得、そしてレクチン親和性クロマトグ
ラフィー（Analytical Biochemistry 151,1985,167-17
7）およびＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ親和性カラ
ム上のクロマトグラフィー（Science 231,1986,1559-6
2）によって精製する。このようにして得られたレセプ
ター蛋白質をマイクロタイータープレートに結合させ
る。固定レセプターに対するフィブリノーゲンの特異的
結合を、ＥＬＩＳＡ系（“酵素−結合免疫吸着試験”）
の助けによって測定する。以下、ＩＣ50値は、固定した
レセプターに対するフィブリノーゲンの結合を５０％ま
で阻害するのに必要な試験物質の濃度に相当する。
式Ｉの化合物は、低毒性である。すなわち、例２の生成
物は、マウス静脈内に投与した場合、６００mg/kgのＬ
Ｄ50を有す。
先に説明したように、１種またはそれより多くの本発明
の化合物およびもし必要ならば、１種またはそれより多
くの他の治療的に価値ある物質を、生薬投与形態にする
ことからなる医薬の製造方法の場合におけるように、式
Ｉのグリシン誘導体、その溶媒和物またはその塩を含有
する医薬も、同様に本発明の目的である。この医薬は、
経腸的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および
軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形
態で経口的に、または、例えば坐剤の形態で直腸的にま
たはスプレーとして投与することができる。しかしなが
ら、投与は、また、注射用溶液の形態で非経口的に行な
うことができる。
活性成分は、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチン
カプセルを製造するための薬学的に不活性な無機または
有機賦形剤と混合することができる。ラクトース、とう
もろこし澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリ
ン酸またはその塩を、例えば錠剤、糖剤および硬質ゼラ
チンカプセルに対する賦形剤として、使用することがで
きる。軟質ゼラチンカプセルに対する適当な賦形剤は、
例えば、植物油、ワックス、脂肪および半−液体または
液体のポリオールである。しかしながら、軟質ゼラチン
カプセルの場合において、活性成分の性質によっては、
賦形剤は一般に必要でない。溶液およびシロップの製造
に対する適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サ
ッカロース、転化糖、およびグルコースである。注射用
溶液に対する適当な賦形剤は、例えば、水、アルコー
ル、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤
に対する適当な賦形剤は、天然または硬化油、ワック
ス、脂肪および半−液体のポリオールである。更に、薬
学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化する塩、緩
衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含有することができる。
前述した病気の抑制または防止に対して、活性成分の投
与量は、広範囲に変化することができ、そしてこの投与
量は、勿論、それぞれの特定の場合の個々の必要条件を
満たすようにされる。一般に、経口的または非経口的投
与の場合において、１日につき約０．１〜２０mg/kg、
好ましくは約０．５〜４mg/kgの投与量が、成人に対し
て適当であるが、上記の上限量はまた必要である場合は
超えることができる。
例１ （Ａ）塩化メチレン１０mlおよびトリフルオロ酢酸５ml
の混合物中の［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔ
Ｂｕ）−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩５５mgの溶液を、アルゴ
ン下で室温で２時間維持する。溶剤の蒸発後、酢酸エチ
ル／イソプロピルエーテルから、融点２２３〜２２４℃
の［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨトリフルオロアセテー
ト（２：３）４３mg（８６％）を得た。
（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造した。
（ａ）ＤＭＦ中のＨ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕトシ
レート１．９５ｇの０℃に冷却した溶液を、Ｎ−メチル
モルホリンの添加によりpH８にする。これに、ＤＭＦ１
６０ml中のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕ２．１ｇの
溶液を加えた。混合物を、アルゴン下で０℃で１時間攪
拌しそして冷却器中に一夜保持した。溶剤の蒸発後残っ
た残留物を、酢酸エチルにとりそして飽和量炭酸ナトリ
ウム溶液、水、１０％硫酸水素カリウム溶液および水で
洗滌し、乾燥し、過し次に蒸発した。酢酸エチル／ｎ
−ヘキサンから、融点７９−８０℃のＡ−Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ｓｅｒ−（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ２．０９ｇ（８
０％）を得た。
（ｂ）Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｏ
ｔＢｕ １．９ｇを、１０％Ｐｄ／ｃ ０．１ｇの存在
下においてメタノール１００ml中で水素添加した。理論
量の水素が吸収された後、混合物を過しそして液を
蒸発乾固した。溶離剤として塩化メチレン／ＭｅＯＨ
（９８：２）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理してＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢ
ｕ）−ＯｔＢｕ １．２８ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：
３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｃ）同様に、（ａ）に記載したようにして、Ｚ−Ｇｌ
ｙ−ＯＳｕおよびＨ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ
（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕから、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕが得られた。収
率：８６％、［α］Ｄ−６．９°（ｃ＝０．９、ＭｅＯ
Ｈ）。
（ｄ）同様に、（ｂ）に記載したようにして、Ｚ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ｔＢｕ）−ＯｔＢ
ｕを水素添加分解することにより、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕが得られ
た。収率：７５％。ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｅ）Ｎ−メチルモルホリン６７mgおよびＨＢＴＵ２５
０mgを、アルゴン下でＤＭＦ１０ml中のｒａｃＮ−Ｚ−
３−（ｐ−シアノフェニル）アラニン（Pharmazie 40,1
985,305）２００mgおよびＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ２９４mgの溶液に加
えそして混合物を一夜保持した。溶剤の蒸発後得られた
油を、酢酸エチルに溶解し、溶液を５％重炭酸ナトリウ
ム溶液および水で洗滌し、乾燥し次に蒸発した。残留物
を、酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理した。エーテル／ｎ−ヘキサンから、融点１
１７−１１９℃の［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−シアノフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（エピマーの１：１混合
物）１６０mgを得た。
（ｆ）ピリジン４０mlおよびトリエチルアミン３ml中の
（ｅ）の生成物３６２mgの溶液を、Ｈ２Ｓで飽和した
後、２日間貯蔵し次に水に入れて攪拌しそして酢酸エチ
ルで抽出した。生成物を、塩化メチレン／メタノールを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−チオカルボキサミドフェニル）Ｄ
Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ
（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（１：１のエピマー混合物）２７
０mgを得た。ＭＳ：７８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｇ）上記工程のチオアミドを、アセトン３０mlに溶解
し、沃化メチル０．６mlで処理しそして３時間加熱還流
した。過および濃縮後、生成物をエーテルの添加によ
り沈澱させた。［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−メチルチオカルボ
キシミドフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ沃化水
素酸（１：１のエピマー混合物）１８１mg（５７％）を
得た。融点１３６−１３８℃。
（ｈ）ＭｅＯＨ３０ml中の上記工程の沃化物１８０mgの
溶液を、酢酸アンモニウム３６mgで処理しそして５時間
６０℃に加熱した。冷却および過後、生成物をエーテ
ルで沈澱させた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから、融点
１５０℃（分解）の［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−アミジノフェ
ニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩（１：
１のエピマー混合物）８９mg（５１％）を得た。
（ｉ）（ｂ）に記載した方法と同様な方法において、
（ｈ）の生成物を水素添加分解することによって、酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンから、融点１６３〜１６４℃の
［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｏ
ｔＢｕ沃化水素酸塩（１：１のエピマー混合物）を得
た。融点１６３〜１６４℃。収率７０％。
例２ （Ａ）例１（Ａ）に記載した方法と同様にして、［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢ
ｕ沃化水素酸塩アセテート（１：１）を使用することに
よって、メタノール／酢酸エチルから、融点１７４°
（分解）の［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−ア
ラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨトリフルオロ
アセテート（１：２）を得た。収率：７５％。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。
（ａ）Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＨ−Ｖａｌ
−ＯｔＢｕを縮合することによって、融点７５℃（ｎ−
ヘキサン）を有するＺ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ
−ＯｔＢｕを得た。収率９３％。
（ｂ）（ａ）の生成物を水素添加分解することによっ
て、融点７１°（ｎ−ヘキサン）のＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。収率：９３％。
（ｃ）Ｚ−Ｇｌｙ−ＯｓｕおよびＨ−Ａｓｐ−（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕをカップリングさせることによ
って、融点１３２℃（酢酸エチル）のＺ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。収率：８７
％。
（ｄ）（ｃ）の生成物を水素添加分解することによっ
て、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢ
ｕを得た。収率：理論値の８７％。［α］Ｄ−３３．２
°（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）。
（ｅ）ｒａｃＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）
アラニン（フランス公開明細書２５９３８１４）および
Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ
をカップリングさせることによって、酢酸エチル／イソ
プロピルエーテルから、融点１４０−１４５℃の［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ
を得た。収率：６６％。
（ｆ）例１（Ｂ）（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）と同様にし
て、前記化合物から、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−チオカ
ルボキサミドフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ（１：１のエピ
マー混合物）（収率：９６％、ＭＳ：７０８（Ｍ＋Ｈ）
＋および ［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−メチルチオカルボキシミドフ
ェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩（１：１のエピマ
ー混合物）、（融点１００℃（分解）、収率：８２％）
を経て 融点１５４−１５６℃（分解）（酢酸エチル）の［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢ
ｕ沃化水素酸塩アセテート（１：１のエピマー混合物）
を得た。収率：８９％。
例３ （Ａ）［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）
−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢｕ９５mgを、酢酸エチル１０mlに溶解しそ
して酢酸エチル中の２．５Ｎ ＨＣｌ５mlで処理した。
室温で４時間攪拌した後、混合物を過しそして沈澱を
酢酸エチルで洗滌した。ジオキサンから融点２１５℃
（分解）の［３−（ｐ−グアニジノフェニル）−Ｌ−ア
ラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ５塩酸塩４４
mg（５３％）を得た。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。
（ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−ニトロフェニル）−Ｌ−
アラニンおよびＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢｕを縮合することによって、融点１０６℃
（ｎ−ヘキサン）の［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−ニトロフ
ェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。収率：７２％。
（ｂ）メタノール１５ml中の（ａ）の生成物８９０mgの
溶液を、１０％Ｐｄ／ｃ２００mgの存在下において３時
間水素添加した。過および溶剤の蒸発後に残った泡状
物を、酢酸エチル−メタノール（９５：５）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し次にイソプロ
ピルエーテルから結晶化させた。融点１１０−１１２℃
の［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミノフェニル）−Ｌ−ア
ラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏｔ
Ｂｕ６７０mg（７９％）を得た。
（ｃ）エタノール３ml中の（ｂ）の生成物２００mgおよ
び３，５−ジメチル−Ｎ−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキサミジン６０mgの溶液を、２４時間加熱還
流する。溶剤を蒸発し次に残留物を、塩化メチレン／メ
タノール（９８：２）を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから
の再結晶後、融点１４１−１４３℃の［Ｎ−Ｂｏｃ−３
−［ｐ−（３−ニトログアニジノ）−フェニル］−Ｌ−
アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏ
ｔＢｕ １４８mg（６６％）を得た。
（ｄ）酢酸エチル３ml中の前記工程の生成物１１８mgの
溶液を、Ｐｄ／ｃ３０mgの存在下で３日間水素添加す
る。溶剤の除去後、残留物を酢酸エチル／メタノール
（９９：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理する。［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフ
ェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ５９mg（５４％）を得た。Ｍ
Ｓ：７０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
例４ （Ａ）例３（Ａ）に記載した方法と同様にして、［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）イソブチルアミド沃
化水素酸塩の酸性加水分解によって、ジオキサンから、
融点１９５−１９８℃（分解）の［３−（ｐ−アミジノ
フェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐイソブ
チルアミド塩酸塩（１：１のエピマー混合物）を得た。
収率：定量的。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。
（ａ）ＴＨＦ５mlに溶解したイソブチルアミン５．５ｇ
を、ＴＨＦ １５ml中のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ
水和物５．１２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン１．６５mlお
よびクロロギ酸イソブチル２mlの−１０℃で製造した混
合物に滴加する。３時間後に、溶剤を除去し、残留物を
酢酸エチル／５％重炭酸ナトリウムにとりそして有機相
を水で中性になるまで洗滌する。乾燥後、溶剤を蒸発し
そして得られた油を、酢酸エチルを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理して、ｎ−ヘキサンから融
点６９−７０℃のＺ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）イソブチル
アミド４．５３ｇ（８０％）を得た。
（ｂ）（ａ）の生成物を水素添加分解することによっ
て、Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）イソブチルアミドを得た。
収率：９７％。ＭＳ：１８９、１７１。
（ｃ）Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＨを（ｂ）の生成物とカップリン
グさせることによって、Ａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）イソブチルアミドを得た。収率８７％。ＭＳ：４３
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｄ）前記工程の生成物を水素添加することによって、
Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）イソブチルアミドを得
た。収率４２％。ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｅ）ｒａｃＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）
アラニンおよびｒａｃＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
イソブチルアミドをカップリングさせることによって、
融点１１７−１１９℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）の
［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−ア
ラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）イソブチルアミ
ド（エピマーの１：１混合物）を得た。収率：２７％。
（ｆ）例１（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、
［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−チオカルボキサミドフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
イソブチルアミド（１：１のエピマー混合物）および
［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−メチルチオカルボキシミドフ
ェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）イソブチルアミド沃化水素酸塩（１：１のエピマー
混合物）［融点１４５−１４７℃（分解）。収率：７２
％］を経て、融点１７５−１７８℃の［Ｎ−Ｂｏｃ−３
−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）イソブチルアミド沃化水素酸塩
（１：１のエピマー混合物）を得た。収率：６０％。
例５ （Ａ）例１（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−
アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）イソブチルアミドを使用することによっ
て、［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐイソブチルアミドトリフル
オロアセテート（１：１のエピマー混合物）を得た。融
点１４１−１４３℃（エーテル）。収率：９１％。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。
（ａ）ｒａｃＮ−Ｚ−３−（ｐ−シアノフェニル）アラ
ニンおよびＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）イソブチ
ルアミドをカップリングさせることによって、融点１２
１−１２３℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）の［Ｎ−Ｚ
−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）イソブチルアミド（１：１の
エピマー混合物）を得た。収率：９１％。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、
［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−チオカルボキサミドフェニル）−
ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）イソ
ブチルアミド（１：１のエピマー混合物）および［Ｎ−
Ｚ−３−（ｐ−メチルチオカルボキシミドフェニル）−
ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）イソブ
チルアミド沃化水素酸塩（１：１のエピマー混合物）を
経て、融点１６０−１６３℃の［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−ア
ミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）イソブチルアミド沃化水素酸塩（１：１の
エピマー混合物）を得た。収率：３７％。
例６ ＤＭＦ １５ml中のＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82,1985,8057）４００mgお
よびピリジン・ＨＢｒ １４３mgの溶液を、Ｚ−Ａｅｇ
（Ｚ）−ＯＳｕ４３５mgで処理した。反応混合物を、Ｎ
−メチルモルホリンでpH８．５に調整し、一夜攪拌しそ
して次に蒸発した。残留物を、０．２Ｎ酢酸に溶解しそ
して０．２Ｎ酢酸を使用してポリサッカライド樹脂（Se
phadexＧ−１０）上でクロマトグラフィー処理した。均
一なフラクションを合しそして凍結乾燥した。凍結乾燥
物の水溶液を、アセテート形態のポリスチレン樹脂（Do
wex４４）上でクロマトグラフィー処理した。溶離液を
凍結乾燥した。Ｚ−Ａｅｇ（Ｚ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ １４３mgを得た。ＭＳ：８１４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
例７ ０．１Ｎ酢酸２０ml中のＺ−Ａｅｇ（Ｚ）−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ（例６）１２０mgの溶液
を、例１（Ｂ）（ｂ）と同様にして、Ｐｄ／ｃの存在下
で水素添加した。触媒を去しそして液を凍結乾燥し
た。Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ・
アセテート（１：１）７２mgを得た。ＭＳ：５４６（Ｍ
＋Ｈ）＋。
例８ ＤＭＦ５mlおよびＨ２Ｏ ５ml中のＨ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ（米国特許第４５７８０７９）
２１６mgの溶液を、Ｚ−Ａｅｇ−（Ｚ）−ＯＳｕ２４２
mgおよびＮ−メチルモルホリン０．１１mlで処理した。
反応混合物を、１８時間攪拌し次に酢酸でpH５．３に調
整した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。水性相
を、Ｐｄ／ｃで処理しそして２時間水素添加した。触媒
を吸引去しそして液を凍結乾燥した。凍結乾燥物を
０．２Ｎ酢酸に溶解しそして０．２Ｎ酢酸を使用してポ
リサッカライド樹脂（SephadexＧ２５Ｓ）上でクロマト
グラフィー処理した。合した均一なフラクションを、凍
結乾燥した。Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−ＯＨ・アセテート（１：２）１５０mgを得た。ＭＳ：
５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
例９ アセトン５mlおよびＨ２Ｏ ５ml中のＨ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ２３７．５mgの溶液を、連続
して、ナフタレン−２−スルホニルクロライド２２６mg
およびＮａＨＣＯ３１６８mgで処理した。２時間攪拌し
た後、混合物を酢酸で酸性にしそしてアセトンを溜去し
た。水性残留物を、０．２Ｎ酢酸を使用して、Sephadex
Ｇ−２５Ｓ上でクロマトグラフィー処理した。合した均
一なフラクションを、凍結乾燥した。（２−ナフチルス
ルホニル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ
１７２mgを得た。ＭＳ：６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１０ ＤＭＦ３０ml中のｐ−ベンジルオキシベンジルアルコー
ル残基を含有するスチレン−１％ジビニルベンゼン樹脂
からなる担体３ｇの懸濁液を、連続して、Ｆｍｏｃ−Ｎ
ａｌ（１）−ＯＨ（欧州特許出願１２８７６２）０．６
ｇ、ＨＢＴＵ５２３mg、４−ジメチルアミノピリジン１
６．８mgおよびＤＩＰＥＡ ０．２４mlで処理した。反
応混合物を２４時間振盪し、次に樹脂を吸引去しそし
てＤＭＦで洗滌した。遊離ヒドロキシ基を、ＤＭＦ３０
ml中で酢酸無水物１．１３ml、Ｎ−エチルジイソプロピ
ルアミン２．０５mlでアセチル化した。合成サイクル
は、次のプロトコールに記載する通りである。
それぞれの工程において、溶剤３０mlを使用する。Ｆｍ
ｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−（ＨＣｌ）−ＯＨを、上記プ
ロトコールに従ってカップリングさせた。Ｂｏｃ−Ａｅ
ｇ−（Ｂｏｃ）−Ｏｓｕを、ペプチド鎖に導入した。合
成の完了後、ペプチド樹脂を、乾燥しそして半分に分割
した。それを、ＴＦＡ １０ml／ＣＨ２Ｃｌ２５mlおよ
びＨ２Ｏ １mlに懸濁しそして９０分振盪した。樹脂を
去しそして液を濃縮した。残留物をＨ２Ｏから凍結
乾燥した。凍結乾燥物を０．２Ｎ酢酸を使用してSephad
exＧ２５Ｓ上でクロマトグラフィー処理した。合した均
一なフラクションを、凍結乾燥した。凍結乾燥物をDowe
x４４上でクロマトグラフィー処理した。溶離液を凍結
乾燥した。Ｎ−Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａ
ｌ（１）−ＯＨ・アセテート（１：１）４９mgを得た。
ＭＳ：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１１ 例１０と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ １．０
５ｇから出発して、Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｉｌｅ−ＯＨ・ＴＦＡ（１：１）７３．５mgを得た。Ｍ
Ｓ：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１２ （Ａ）メタノール１０ml中のＢｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｚ）−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ ２３
０mgの溶液を、Ｐｄ／ｃの存在下において水素添加し
た。触媒を去しそして液を濃縮した。残留物を、Ｈ
２Ｏ ２mlに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨでpH９．５に調整
しそしてメチルアセトイミデート・ＨＣｌ１０９mgで処
理した。pH値を、再び９．５に調整した。９０分攪拌し
た後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にしてpH４とな
しそして０．２Ｎ酢酸を使用してSephadexＧ２５Ｓ上で
クロマトグラフィー処理した。均一なフラクションを合
しそして凍結乾燥した。［Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ６−（１−
イミノエチル）−Ｌ−リジル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ
ｌ−ＯＨ７２mgを得た。ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造された。
ＤＭＦ １０ml中のＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯＢｚｌ）
−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ（例１５（Ｂ）（ｂ））５８３mgお
よびＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＳｕ４７７．５mgの溶液
を、Ｎ−メチルモルホリンでpH８．５に調整した。１８
時間攪拌した後に、混合物を濃縮しそして残留物を酢酸
エチルと水との間に分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液、５％ＫＨＳＯ４／１０％Ｋ２ＳＯ４溶液およ
び飽和ＮａＣｌ溶液で洗滌し、乾燥し次に過する。
液を、濃縮しそして残留物をエーテルから結晶化させ
た。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｚ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ ３８５mgを得た。融点９５−
１０１℃。
例１３ （Ａ）Ｏ−［Ｚ−Ａｒｇ−（Ｚ２）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−ＮＨ］−安息香酸３７０mgを、メタノー
ル５０mlに溶解しそしてＰｄ／ｃの存在下において水素
添加した。触媒を去して得られた液を、真空濃縮
し、残留物をＤＭＦ５０mlに溶解し次にピリジン・ＨＣ
ｌ４６mgおよびＤＩＰＥＡ ０．０７mlで処理した。Ｈ
ＯＢＴＵ２０３mgをＤＭＦ１００ml中に入れそして上記
溶液をアルゴン下で滴加した。２０時間攪拌した後、更
に、ＨＯＢＴＵ １０１．５mgおよびＤＩＰＥＡ ０．
０３５mlを加えた。反応混合物を、１８時間攪拌し次に
濃縮した。残留物をメタノール／水に溶解し次にDowex
４４上でクロマトグラフィー処理した。溶離液を、濃縮
し、残留物をＴＦＡ２０mlに溶解し次に３０分後に濃縮
した。０．１％ＴＦＡ−エタノールを使用して化学的に
変性したシリカゲル（LichrosorbRP１８）上でクロマト
グラフィー処理した後、Ｎ−［（Ｏ−アジドベンゾイ
ル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ］−アントラニル酸トリ
フルオロアセテート（１：１）１０２mgを得た。ＭＳ：
６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｂ）酸出発物質は、次のようにして製造された。
（ａ）ＤＭＦ １０ml中のＺ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−
ＯＨ １．６ｇおよびアントラニル酸ベンジルトシレー
ト２ｇの溶液を、ＴＯＢＴＵ １．９２ｇおよびＤＩＰ
ＥＡ１．７８mlで処理した。２０時間攪拌した後、反応
混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を、
５％ＫＨＳＯ４／１０％Ｋ２ＳＯ４溶液、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗滌し次に
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を去しそして液
を濃縮した。エタノールから結晶化した後、Ｎ−［Ｚ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）］−アントラニル酸０．７５ｇを得
た。融点１２３−１２４℃。
（ｂ）例７と同様にして、（ａ）の生成物を水素添加す
ることによって、Ｎ−［Ｈ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）］−
アントラニル酸４０１mgを得た。
（ｃ）ＤＭＦ １０ml中の（ｂ）の生成物４０１mgの懸
濁液を、Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ６１２mgで処理する。反応
混合物を、Ｎ−メチルモルホリンでpH８．５に調整しそ
して４時間攪拌した。反応溶液を、ジエチルアミノエチ
ルアミン０．５２mlで処理し、１０分攪拌しそして次に
酢酸エチルと５％ＫＨＳＯ４／１０％Ｋ２ＳＯ４溶液と
の間に分配した。有機相を、飽和塩化ナトリウム容液で
洗滌し次に乾燥した。過後、液を濃縮した。残留物
をメタノールに溶解しそしてＰｄ／ｃの存在下で水素添
加して、触媒を去し次に液を濃縮した。残留物をＤ
ＭＦ １０mlに溶解し、Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＯＳｕ６
７３mgで処理し次にＮ−メチルモルホリンでpH８．５に
調整した。１８時間攪拌した後、生成物を、５％ＫＨＳ
Ｏ４／１０％Ｋ２ＳＯ４溶液に注加することにより、沈
澱させた。塩化メチレン／メタノールを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理することによって、エ
タノールからの再結晶化後、Ｏ−［Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−ＮＨ］−安息香酸４
１０mgを得た。融点１０２〜１０３℃。
例１４ （Ａ）０．２Ｍ硼酸ナトリウム緩衝液（pH９）３ml中の
Ｂｏｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ １０
９mgの溶液を、１，２−シクロヘキサンジオン５５．５
mgで処理しそして次にアルゴン下で２４時間攪拌した。
反応溶液を酢酸で酸性にしてpH４となし次に０．２Ｎ酢
酸を使用してSephadexＧ−２５Ｓ上でクロマトグラフィ
ー処理した。均一なフラクションを合し次に凍結乾燥し
た。［Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ５−（３ａ，４，５，６，７，
７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｌ−オルニチル］
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ４６mgを得た。ＭＳ：
６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｂ）酸出発物質を製造するために、ジオキサン１５ml
およびＨ２Ｏ １５ml中のＨ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ−ＯＨ １ｇおよびピリジン・ＨＢｒ３４０mg
の溶液を、連続して、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート４
８０mgおよびＮａＨＣＯ３０．５９ｇで処理した。１８
時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を、水
／エタノールを使用して多孔性のスチレン−ジビニルベ
ンゼン共重合体樹脂（ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ）上で精
製した。合した均一なフラクションを濃縮しそして水か
ら凍結乾燥した。Ｂｏｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖ
ａｌ−ＯＨ２６０mgを得た。ＭＳ：５４６（Ｍ＋
Ｈ）＋。
例１５ （Ａ）水３ml中のＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミノフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ
２７５．５mgの溶液を、連続して、Ｋ２ＣＯ３１３８mg
およびアミノイミノメタンスルホン酸１２４mgで処理し
た。１８時間攪拌した後、反応混合物を氷酢酸で酸性に
し次に０．２Ｎ酢酸を使用してSephadexＧ−２５Ｓ上で
クロマトグラフィー処理した。均一なフラクションを合
しそして凍結乾燥した。［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グア
ニジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ−ＯＨカリウム塩（１：１）２０５mgを得た。
ＭＳ：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造された。
（ａ）ＤＭＦ １５０ml中のＢｏｃ−Ａｓｐ−（ＯＢｚ
ｌ）−ＯＨ３２．３ｇの−２０℃に冷却した溶液を、Ｎ
−メチルモルホリン１１mlおよびクロロギ酸イゾブチル
１３．０７mlで処理する。得られた懸濁液を、−１５℃
で攪拌しそしてＤＭＦ １５０ml中のＨ−Ｖａｌ−ＯＢ
ｚｌ・トシレート３７．９５ｇおよびＮ−メチルモルホ
リン１１mlの−２０℃に冷却した懸濁液で処理する。反
応混合物を−１０℃以下で１０分および室温で２時間攪
拌し、過し次に液を濃縮する。残留物を、酢酸エチ
ルに溶解しそして５％ＫＨＳＯ４／１０％Ｋ２ＳＯ４溶
液、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ
溶液で洗滌し次に乾燥する。有機相を濃縮する。Ｂｏｃ
−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ５２．９ｇが
得られる。その１０．２４ｇを、ＴＦＡ３０mlに溶解し
次に濃縮する。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化させる。Ｈ−Ａｓｐ−（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢ
ｚｌ・ＴＦＡ（１：１）８．３ｇを得た。融点１４９−
１４８℃。
（ｂ）酢酸エチル５０ml中のＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
Ｖａｌ−ＯＢｚｌ・ＴＦＡ４．２ｇの溶液を、連続し
て、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ２．７２ｇおよびＮ−メチ
ルモルホリン０．８８mlで処理しそして次に２０℃で７
２時間攪拌する。反応混合物を、酢酸エチルと水との間
に分配しそして有機相を、５％ＫＨＳＯ４／１０％Ｋ２
ＳＯ４溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和
ＮａＣｌ溶液で洗滌する。乾燥後、溶液を濃縮する。残
留物を、トリフルオロ酢酸３０mlに溶解し、２０℃で２
０分保持し次に濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンからの
結晶化後、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−
ＯＢｚｌ・ＴＦＡ（１：１）３．５ｇを得た。融点１５
０−１５１℃。
（ｃ）ＤＭＦ １５ml中のｒａｃＮ−Ｂｏｃ−３−（４
−ニトロフェニル）−アラニン１．０８ｇおよびＨ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ・ＴＦＡ
２．０４ｇの溶液を、連続して、ＨＢＴＵ １．４ｇお
よびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．２３mlで処理
する。３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水
との間に分配する。バッチを、（ｂ）に記載したように
処理し次に酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した後、Ｎ
−Ｂｏｃ−３−（４−ニトロフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
１．８ｇを得た。融点１５５−１５２℃。
（ｄ）９０％氷酢酸５０ml中のＮ−Ｂｏｃ−３−（４−
ニトロフェニル）−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ１．５ｇの溶液を、１
０％Ｐｄ／ｃの存在下で水素添加する。触媒を去した
後の液を、水から凍結乾燥する。Ｎ−Ｂｏｃ−３−
（４−アミノフェニル）−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ９１０mgを得た。ＭＳ：５５２（Ｍ
＋Ｈ）＋。
例１６ （Ａ）例１（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−
（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−ＯＨを酸分解さ
せることによって、［３−（ｐ−アミジノフェニル）−
ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ（１）−Ｏ
Ｈ・ＴＦＡ（１：２）（１：１のエピマー混合物）を得
た。融点１７０℃（分解）（エタノール／酢酸エチ
ル）。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造される。
（ａ）例１（Ｂ）（ａ）と同様にして、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｏ
ＨおよびＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅをカップリン
グさせることによって、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−ＯＭｅを得た。融点９２−９５℃（ヘキサン）。
収率：理論値の８９％。
（ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ７０mlを、冷却しながら、アセト
ン２００ml中の前記工程の生成物２７．０ｇの容液に滴
加しそして攪拌を２時間つづけた。１０％水性クエン酸
の添加によってpHを４に調整し次に溶剤を蒸発し、それ
によって、粗生成物を分離した。エーテル／ヘキサンか
らの再結晶化後、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｏ
Ｈ １９．０４ｇを得た。融点１０１−１０４℃。収
率：７０％。
（ｃ）例１（Ｂ）（ａ）と同様にして、前記工程の生成
物をＨ−Ｎａｌ（１）−ＯＭｅとカップリングさせるこ
とによって、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｎａ
ｌ（１）−ＯＭｅを得た。融点５９°（ヘキサン）。収
率：３４％。
（ｄ）例１（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程からの
生成物を水素添加分解することによって、Ｈ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−ＯＭｅを得た。融
点６７−６８℃（ヘキサン）。収率：７２％。
（ｅ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、Ｎ−Ｂｏｃ−３
−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニンを前記工程
の生成物とカップリングさせることによって、［Ｎ−Ｂ
ｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル］
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−ＯＭ
ｅ（エピマーの混合物）を得た。収率：定量的。ＭＳ：
７３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｆ）例１（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生成
物をチオニル化することによって、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−
［ｐ−（チオカルバモイル）フェニル］−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−
ＯＭｅ（エピマー混合物）を得た。融点１１０−１１２
℃。収率：７５％。
（ｇ）例１（Ｂ）（ｇ）と同様にして、前記工程の生成
物をメチル化することによって、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−
［ｐ−［（メチルチオ）ホルムイミドイル］フェニル］
−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎ
ａｌ（１）−ＯＭｅ沃化水素酸塩（エピマー混合物）を
得た。融点１２８−１３０℃（エーテル）。収率：６４
％。
（ｈ）例１（Ｂ）（ｈ）と同様にして、前記工程の生成
物をＮＨ４ＯＡｃと反応させることによって、［Ｎ−Ｂ
ｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−
ＯＭｅ沃化水素酸塩（エピマー混合物）を得た。融点１
３９−１４１℃（エーテル）。収率：７０％。
（ｉ）（ｂ）項に記載したように、前記工程の生成物か
ら、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｄ
Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｎａ
ｌ（１）−ＯＨ（エピマー混合物）を得た。融点２０６
℃（酢酸エチル）。収率：９７％。
例１７ トリエチルアミン３０mgおよびジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート２４mgを、アルゴンをガス導入しながら、室温
で、ＤＭＦ ０．６ml中の［３−（ｐ−アミジノフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈトリフルオロアセテート（１：２）（１：１のエピマ
ー混合物）（例２）７０mgの溶液に加えそして混合物を
７５分攪拌する。酢酸を加えてpH４にした後、混合物を
蒸発乾固し次に残留物を酢酸エチルから結晶化させた。
メタノール／酢酸エチルから再結晶化した後、［Ｎ−Ｂ
ｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ（１：１のエピマ
ー混合物）を得た。収率：６３％。
例１８ （Ａ）例１（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−
（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチルアミド沃
化水素酸塩（１：１のエピマー混合物）を使用すること
によって、３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラ
ニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ ｐ−フルオロフェネチルアミド
トリフルオロアセテート（５：８）（エピマーの混合
物）を得た。融点１９２−１９５℃（エタノール／酢酸
エチル）。収率：６１％。
（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造され
た。
（ａ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ［例１６（Ｂ）（ｂ）］および
４−フルオロフェネチルアミンをＨＢＴＵとカップリン
グさせることによって、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）ｐ−フルオロフェネチルアミドを得た。ＭＳ：５０
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程の生成
物を接触的に水素添加分解することによって、Ｈ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチルアミド
を得た。ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｃ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｒａｃＮ−Ｂｏ
ｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）アラニンを前記工程の
生成物とカップリングさせることによって、［Ｎ−Ｂｏ
ｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチルア
ミド（１：１のエピマー混合物）を得た。ＭＳ：６６２
（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（ｄ）例１（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生成
物をＨ２Ｓと反応させることによって、［Ｎ−Ｂｏｃ−
３−［ｐ−（チオカルバモイル）フェニル］−ＤＬ−ア
ラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロ
フェネチルアミド（１：１のエピマー混合物）を得た。
ＭＳ：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｅ）例１（Ｂ）（ｇ）と同様にして、前記工程の生成
物をＭｅＩと反応させることによって、［Ｎ−Ｂｏｃ−
３−［ｐ−（メチルチオホルムイミドイル）フェニル］
−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ｐ−
フルオロフェネチルアミド沃化水素酸塩（１：１のエピ
マー混合物）を得た。融点１３４−１３６℃（分解）
（エーテル）。
（ｆ）例１（Ｂ）（ｈ）と同様にして、前記工程の生成
物を酢酸アンモニウムと反応させることによって、［Ｎ
−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラ
ニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフ
ェネチルアミド沃化水素酸塩（１：１のエピマー混合
物）を得た。融点９０−９２℃（分解）（エーテル）。
例１９ （Ａ）例１（Ａ）と同様にして、（ｐ−アミジノヒドロ
シンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｎａ
ｌ（１）−ＯＨを使用することによって、（ｐ−アミジ
ノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ
（１）−ＯＨトリフルオロアセテート（１：１）を得
た。融点１９６−１９９℃（エタノール／エーテル）。
収率：４８％。
（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造され
た。
（ａ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、３−（ｐ−シア
ノフェニル）プロピオン酸およびＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−ＯＭｅ［例１６（Ｂ）
（ｄ）］をカップリングさせることによって、（ｐ−シ
アノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｎａｌ（１）−ＯＭｅを得た。融点１１２−１１
３℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン） （ｂ）例１（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、前
記工程の生成物を連続してＨ２Ｓ、ＭｅＩおよび酢酸ア
ンモニウムと反応させることによって、（ｐ−アミジノ
ヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−
Ｎａｌ（１）−ＯＭｅ沃化水素酸塩を得た。融点１４０
−１４２℃（エーテル）。
（ｃ）例１６（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程の生
成物をアルカリ性鹸化することによって、（ｐ−アミジ
ノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−Ｎａｌ−（１）−ＯＨを得た。融点２３６−２３７℃
（水）。
例２０ 例１（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−ア
ミジノフェニル）−Ｄ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を使用す
ることによって、［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｄ
−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨトリフル
オロアセテート（１：２）を得た。融点１２８℃（分
解）（エーテル）。収率：定量的。
例２１ （Ａ）例１６（Ｂ）（ｂ）と同様にして、メチル［Ｎ−
［［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ
−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）］−ｐ−
アミノ］ベンゾエート沃化水素酸塩（１：１のエピマー
混合物）を鹸化することによって、［Ｎ［［Ｎ−Ｂｏｃ
−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ］−ｐ−アミノ］安息香酸（１：１のエ
ピマー混合物）を得た。融点２０５−２０６℃（メタノ
ール）。収率：４８％。
（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造される。
（ａ）例１（Ｂ）（ａ）と同様にして、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびベンジルｐ−アミノベン
ゾエートをカップリングさせることによって、ベンジル
［Ｎ−［Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）］−ｐ−アミ
ノ］ベンゾエートを得た。収率：３２％。ＭＳ：５９０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程の生成
物を水素添加分解することによって、［Ｎ−［Ｇｌｙ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）］−ｐ−アミノ］安息香酸を得た。
融点１６０℃（分解）（メタノール／ＡｃＯＥｔ）。
（ｃ）ジアゾメタンによるメチル化によって前記工程の
生成物から、メチル［Ｎ−［Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）］−ｐ−アミノ］ベンゾエートを得た。融点７８−
８２℃（ヘキサン）。収率：７７％。
（ｄ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｒａｃＮ−Ｂｏ
ｃ−３−（４−シアノフェニル）アラニンおよび前記工
程の生成物をカップリングさせることによって、メチル
［Ｎ−［［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−
ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）］−ｐ
−アミノ］ベンゾエート（エピマーの１：１混合物）を
得た。融点１０８℃（酢酸エチル／ヘキサン）。収率：
５１％。
（ｅ）例１（Ｂ）（ｆ）（ｇ）と同様にして、チオニル
化およびメチル化により前記工程の生成物から、メチル
［Ｎ−［［Ｎ−Ｂｏｃ−３−［ｐ−（メチルチオホルム
イミドイル）フェニル］−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）］−ｐ−アミノ］ベンゾエート沃
化水素酸塩（１：１のエピマー混合物）を得た。融点１
５０−１５１℃（エーテル）。収率：７７％。
（ｆ）例１（Ｂ）（ｈ）と同様にして、アンモノリシス
により前記工程の生成物から、メチル［Ｎ−［［Ｎ−Ｂ
ｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）］−ｐ−アミノ］
ベンゾエート沃化水素酸塩（１：１のエピマー混合物）
を得た。融点１７９−１８１℃（分解）（エーテル）。
収率：７９％。
例２２ 例１（Ａ）と同様にして、例２１の生成物を加水分解す
ることによって、［Ｎ−［［３−（ｐ−アミジノフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ］−ｐ−アミ
ノ］安息香酸（１：１のエピマー混合物）を得た。融点
２１４−２１６℃（ＭｅＯＨ）。収率：７８％。
例２３ （Ａ）メタノール／濃アンモニア水溶液（２：１）の１
０mlの混合物中の（ｐ−シアノヒドロシンナモイル）−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ １８０mgの溶液を、ラ
ネーニッケル１８０mgの存在下で水素添加する。２０時
間後に、触媒を去しそして液を蒸発乾固する。残留
物を、Ｈ＋形態のイオン交換樹脂上で精製し次にヘキサ
ンを使用して結晶化させる。（ｐ−アミノメチルヒドロ
シンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨを得
た。融点１７５℃（分解）。収率：２５％。
（Ｂ）ニトリル出発物質［融点１３２−１３４℃（酢酸
エチル／ヘキサン）］は、例１（Ａ）と同様に、（ｐ−
シアノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ（例２４（Ｂ）（ａ））のアシ
ドリシスにより製造（収率：６９％）される。
例２４ （Ａ）例１９（Ａ）と同様にして、（ｐ−アミジノヒド
ロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩から、（ｐ−アミジノヒド
ロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ・ト
リフルオロアセテート（１：１．１）を得た。融点１４
１−１４３℃（エーテル）。収量：定量的。
（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造され
る。
（ａ）例（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｐ−シアノヒドロ
桂皮酸をＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−
ＯｔＢｕ（例２（Ｂ）（ｄ））とカップリングさせるこ
とによって、（ｐ−シアノヒドロシンナモイル）−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。融
点１３２−１３４℃（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）。収率：
８７％。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生成
物をチオニル化することによって、ｐ−（チオカルバモ
イル）ヒドロシンナモイル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。融点７０−７３℃（ヘ
キサン）。収率：７２％。
（ｃ）例１（Ｂ）（ｇ）と同様にして、前記工程の生成
物をメチル化することによって、ｐ−［（メチルチオ）
ホルムイミドイル］ヒドロシンナモイル−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を得
た。融点５５−６０℃（エーテル／ヘキサン）。収率：
９４％。
（ｄ）例１（Ｂ）（ｈ）と同様にして、前記工程の生成
物のアンモノリシスによって、（ｐ−アミジノヒドロシ
ンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ
−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を得た。融点１１６−１２０℃
（ヘキサン）。収率：９０％。
例２５ 例１（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−ア
ミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩から、
［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨトリフルオロアセテート
（２：３）を得た。融点１６４−１６６℃（ＥｔＯＨ／
ＡｃＯＥｔ）。収率：７５％。
例２６ （Ａ）例１（Ａ）と同様にして、ＴＦＡによる［（ｐ−
アミジノフェノキシ）アセチル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩のアシドリシ
スによって、（ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨトリフルオロアセテートを
得た。融点１４０℃（酢酸エチル／ヘキサン）。収率：
６７％。
（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造され
る。
（ａ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｐ−シアノフェ
ノキシ酢酸およびＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−
Ｖａｌ−ＯｔＢｕをカップリングさせることによって、
［ｐ−（シアノフェノキシ）アセチル］−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。融点５５℃
（酢酸エチル／ヘキサン）。収率：８１％。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生成
物をＨ２Ｓと反応させることによって、［ｐ−（チオカ
ルバモイル）フェノキシアセチル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。収率：理論値
の８０％。ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｃ）例１（Ｂ）（ｇ）と同様にして、前記工程の生成
物を沃化メチルと反応させることによって、ｐ−［（メ
チルチオ）ホルムイミドイル］フェノキシアセチル−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水
素酸塩を得た。収率：８３％。ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）
＋。
（ｄ）例１（Ｂ）（ｈ）と同様にして、前記工程の生成
物を酢酸アンモニウムと反応させることによって、
［（ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル］−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を得
た。融点１０２−１０６℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
収率：８３％。
例２７ （Ａ）例１（Ａ）と同様にして、（ｐ−アミジノフェニ
ル）−アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａ
ｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を使用することによって、
（ｐ−アミジノフェニル）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｖａｌ−ＯＨトリフルオロアセテート（５：４）を得
た。融点１７５−１７８℃（アセトニトリル／メタノー
ル）。収率：５３％。
（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造され
る。
（ａ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｐ−シアノフェ
ニル酢酸(J.Chem.Soc.1941,744)およびＨ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ［例２（Ｂ）
（ｄ）］をカップリングさせることによって、（ｐ−シ
アノフェニル）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。融点１１１℃（酢酸エチル
／ヘキサン）。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、前
記工程の生成物をＨ２Ｓ、ＭｅＩおよび酢酸アンモニウ
ムと反応させることによって、（ｐ−アミジノフェニ
ル）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−
ＯｔＢｕを得た。ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２８ （Ａ）エタノール／酢酸（１９：１）４．３ml中のＮ−
［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−［ｐ
−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ］フェ
ニル］−ＤＬ−アラニル］グリシル］−β−アラニンベ
ンジルエステル２１６mgおよび５％Ｐｄ／ｃ７２mgを、
水素下で２８時間攪拌する。生成物を、メタノール／酢
酸（９：１）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。純粋なフラクションを、蒸発し、残留
物を稀塩酸に溶解し、過し、稀アンモニアで中和し、
過し次に液を蒸発する。残留物を、メタノールにと
り、過し次に液をエーテルで処理する。沈澱を、遠
心分離により除去し、エーテルで洗滌し次に乾燥する。
Ｎ−［Ｎ−［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−ア
ラニル］グリシル］−β−アラニン二塩酸塩２８mgを得
た。ＭＳ：３３６（２７、Ｍ＋Ｈ）。
（Ｂ）エステル出発物質を製造するために、Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−３−（ｐ−シアノフェニル）
−ＤＬ−アラニンおよびＮ−グリシル−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートをカップリング
させてＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル］グリ
シル−β−アラニンベンジルエステル（融点１３４−１
３５℃）を得る。ピリジン中で硫化水素およびトリエチ
ルアミンを使用して、このものからＮ−［Ｎ−［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−３−［ｐ−（チオカル
バモイル）フェニル］−ＤＬ−アラニル］グリシル］−
β−アラニンベンジルエステル（融点１５０−１５１
℃）を得る。アセトン中における沃化メチルとの反応、
次にメタノール中における酢酸アンモニウムとの反応お
よびＴＨＦ中におけるクロロギ酸ベンジルおよびトリエ
チルアミンによる処理によって、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−３−［ｐ−［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−ＤＬ−ア
ラニル］グリシル］−β−アラニンベンジルエステルを
得る。ＭＳ：６９４（１００、Ｍ＋Ｈ）。
例２９ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェノキシ）アセチ
ル］グリシル−３−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニル］−３
−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチル沃化水素酸塩１７
８mgから、例１に記載したように塩化メチレン中でトリ
フルオロ酢酸で処理した後に、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（ｐ
−アミジノフェノキシ）アセチル］グリシル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン９１mg
を得た。融点１７５−１７９℃。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
（ａ）例１（Ｂ）（ａ）に記載した方法でＺ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｏ−Ｓｕ７．０ｇをＰｈｅ−Ｏ−ｔＢｕ
・ＨＣｌ４．７２ｇとカップリングさせることによっ
て、処理、シリカゲル（酢酸エチル）上のクロマトグラ
フィー処理および再結晶化後、Ｎ−［Ｎ−［（ベンジル
オキシ）カルボニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ
−ブチルエステル７．１ｇを得た。融点９４−９５℃。
（ｂ）前記工程の生成物を、１０％Ｐｄ／ｃの存在下に
おいて室温および普通の圧力下でエタノール中で接触的
に水素添加した後に、酢酸エチルを使用したシリカゲル
上のクロマトグラフィー処理後、Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔＢｕ５．９４ｇを得た。［α］Ｄ
＝＋９．１６°（ｃ＝０．６、ＣＨ３ＯＨ）。
（ｃ）例１（Ｂ）（ａ）に記載したように、Ｈ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ４ｇとＺ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｓｕ３．４３ｇとの反応から、酢酸エチルを使用したシ
リカゲル上のクロマトグラフィー処理後、Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル］−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
３．９ｇを得た。
（ｄ）例１と同様にして、前記工程の生成物（２．１９
ｇ）を水素添加分解することによって、クロマトグラフ
ィー処理（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９：１）および
再結晶化後、Ｎ−［Ｎ−グリシル−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル
−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル９０９mgを得た。融
点９９−１００℃。
（ｅ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、前記工程の生成
物６７５mgをｐ−シアノフェノキシ酢酸２６６mgとカッ
プリングさせることによって、シリカゲル（酢酸エチ
ル）上のクロマトグラフィー処理および再結晶化後、Ｎ
−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−
［（ｐ−シアノフェノキシ）アセチル］グリシル］−Ｌ
−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチル
エステル６８７mgを得た。融点８３−８５℃（酢酸エチ
ル／ヘキサン）。
（ｆ）例１（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生成
物（６５０mg）をＨ２Ｓと反応させた後、クロマトグラ
フィー処理（酢酸エチル）および再結晶化後、Ｎ−［３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［［（ｐ−
チオカルバモイル）フェノキシ］アセチル］グリシル］
−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブ
チルエステル４０５mgを得た。融点８３−８６℃（ヘキ
サン）。
（ｇ）前記工程の生成物３９０mgから、例１（Ｂ）
（ｇ）によるメチル化後、Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［［［ｐ−（１−（メチルチ
オ）ホルムイミドイル］フェノキシ］アセチル］グリシ
ル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ
−ブチルエステル沃化水素酸塩３７５mgを得た。融点１
６２℃（酢酸エチル／メタノール）。
（ｈ）例１（Ｂ）（ｈ）と同様な前記工程からの物質３
５８mgと酢酸アンモニウムとの反応によって、Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル］グリ
シル］−３−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニル］−３−フェ
ニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル沃化水酸塩２６
７mgを得た。分解点７６℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
例３０ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［２−（ｐ−アミジノフェニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル］アセチル］グリシ
ル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
沃化水素酸塩１４０mgを、塩化メチレン中でトリフルオ
ロ酢酸で処理して、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［２−（ｐ−ア
ミジノフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］
アセチル］グリシル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−
フェニル−Ｌ−アラニントリフルオロアセテート（１：
１）１５８mgを得る。この物質の一部を、クロマトグラ
フィー処理［ＲＰ−１８；水それから水／アセトニトリ
ル（２：１）で溶離］および再結晶化により精製し、そ
れによって融点２４２−２４５℃の生成物を得た。
出発物質は、次のようにして製造することができた。
（ａ）エチル４−シアノベンゾイルアセテート８ｇ、エ
チレングリコール８０ml、ｐ−トルエンスルホン酸０．
３ｇおよびトルエン２５０mlの混合物を、水分離器上で
沸騰させた。反応の完了後、溶剤を除去しそして残留物
を塩化メチレン／０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間に
分配した。有機抽出液を乾燥し、過し次に濃縮した。
クロマトグラフィー処理［シリカゲル；ヘキサン／酢酸
エチル（１：１）］後、無色の油４．４ｇを得た。この
油をエタノール３０mlに溶解する。氷浴で冷却しなが
ら、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５mlを滴加しそして次
に混合物を室温で６時間放置した。エタノールを除去し
た後、水性相を酢酸エチルで抽出しそして１Ｎ塩酸で中
和した。析出した結晶を去し、水で洗滌し次に乾燥し
た。４−シアノベンゾイル酢酸エチレンケタール２．３
ｇを得た。融点１５１−１５２℃。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、４−シアノベン
ゾイル酢酸エチレンケタール２５６mgおよびＨ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ（例２９ｄ）
４４９mgをカップリングさせることによって、クロマト
グラフィー処理および再結晶化後、Ｎ−［３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［［２−（ｐ−シアノ
フェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセチ
ル］グリシル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−
アラニンｔ−ブチルエステル３９０mgを得た。融点８１
−８２℃（ヘキサン）。
（ｃ）前記工程の生成物（３６０mg）を、例１（Ｂ）
（ｆ）に記載したようにＨ２Ｓと反応させて、Ｎ−［３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［［２−
［ｐ−チオカルバモイル）フェニル］−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル］アセチル］グリシル］−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
３２３mgを得た。融点９６−９８℃（ヘキサン）。
（ｄ）前記工程の生成物２８０mgのメチル化を、例１
（Ｂ）（ｇ）におけるように実施しそしてＮ−［３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［ｐ
−［１−（メチルチオ）ホルムイミドイル］フェニル］
−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセチル］グリシ
ル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ
−ブチルエステル沃化水素酸塩（１：１）３２４mgを得
た。融点１１０−１１２℃（アセトン／ジエチルエーテ
ル）。
（ｅ）例１（Ｂ）（ｈ）と同様な前記工程の生成物２５
０mgのアンモノリシスは、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［２−
（ｐ−アミジノフェニル）−１，３−ジオキソラン−２
−イル］アセチル］グリシル］−３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラ
ニンｔ−ブチルエステル沃化水素酸塩（１：１）２００
mgを与える。融点１２９−１３０℃。
例３１ トリフロオロ酢酸／水（９：１）１０ml中のＮ−［Ｎ−
［Ｎ−［［２−（ｐ−アミジノフェニル）−１，３−ジ
オキソラン−２−イル］アセチル］グリシル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニントリフ
ルオロアセテート１００mgの溶液を、室温で一夜放置し
た。溶剤の除去、残留物のクロマトグラフィー処理（Ｒ
Ｐ−１８；水−水／アセトニトリル（１：１）で溶離）
および再結晶化後、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノ
ベンゾイル）アセチル］グリシル］−Ｌ−アスパルチ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニントリフルオロアセテ
ート（１：１）３３mgを得た。融点２２５−２３０℃
（分解）。
例３２ 例１（Ａ）と同様にして、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（１
−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニル］グリシ
ル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
５０mgから、再結晶化後、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（１
−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニル］グリシ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−ア
ラニントリフルオロアセテート（１：１）３２mgを得
た。融点１４６−１４８℃（分解）（エーテル）。
出発物質は、次のようにして製造することができた。
（ａ）４−ピペリジンプロピオン酸５００mgを、２℃
で、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．２ml中のＳ−メチル
−イソチオ尿素サルフェート５５３mgの溶液に加えた。
室温で一夜放置した後、析出した結晶を去し、水、ア
セトンおよびエーテルで洗滌し次に乾燥した。１−アミ
ジノ−４−ピペリジンプロピオン酸６００mgを得た。融
点２７５℃以上。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、１−アミジノ−
４−ピペリジンプロピオン酸１．６ｇを、ピリジニウム
塩酸塩９２８mgの存在下においてＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ １．８ｇとカップリ
ングさせることによって、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（１
−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニル］グリシ
ル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
２．１ｇを得た。融点１０４−１０６℃（分解）（ジイ
ソプロピルエーテル）。
例３３ 例１（Ａ）と同様にして、１−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−ア
ミジノヒドロシンナモイル）グリシル］−３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ］シクロペ
ンタンカルボン酸１７mgから、結晶化後、１−［［Ｎ−
Ｎ−（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）グリシル］−
Ｌ−α−アスパルチル］アミノ］シクロペンタンカルボ
ン酸トリフルオロアセテート（１：１）１５mgを得た。
融点１３６−１３８℃（分解）（エーテル）。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
（ａ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、テトラヒドロフ
ラン中のＺ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（例
１６）７６１mgおよび１−アミノ−シクロペンタンカル
ボン酸メチルエステル塩酸塩３５９mgから、酢酸エチル
を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後、
Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル］−３−
［［１−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］−カ
ルバモイル］−β−アラニンｔ−ブチルエステル９２０
mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：５０６（Ｍ＋１）＋。
（ｂ）例１（Ｂ）（ｂ）と同様に水素添加分解すること
によって、前記工程の生成物８８０mgから、１−［［３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−グリシル−Ｌ−ア
ラニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチルエス
テル６２０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：３７２（Ｍ＋
１）＋。
（ｃ）例１（Ｂ）（ｅ）と同様にして、３−（ｐ−シア
ノフェニル）プロピオン酸３１０mgおよび前記工程の生
成物６００mgをカップリングさせることによって、クロ
マトグラフィー精製［シリカゲル；酢酸エチル→酢酸エ
チル／メタノール（９：１）］後、１−［［３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−シアノヒドロ
シンナモイル）グリシル］−Ｌ−アラニル］アミノ］−
シクロペンタンカルボン酸メチルエステル６３５mgを得
た。ＭＳ：５４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（ｄ）例１（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、連
続的に前記工程の生成物６００mgを、Ｈ２Ｓ、ＭｅＩお
よび酢酸アンモニウムと反応させることによって、１−
［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）グ
リシル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチルエステ
ル沃化水素酸塩２７９mgを得た。融点９８℃（分解）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：５４６（Ｍ＋１）＋。
（ｅ）例１６（Ｂ）（ｂ）に記載したように前記工程の
生成物１５７mgをアルカリ性加水分解することによっ
て、１−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノヒドロシンナモ
イル）グリシル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−アラニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸２４
mgを得た。融点１６３−１６４℃。
例３４ Ｈ２Ｏ ３ml中のＮ−Ｂｏｃ−３−（４−アミノフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ
（例１５（Ｂ）（ｄ））２７５．５mgの溶液を、１Ｎ
ＮａＯＨでpH９．５に調整した。この溶液を、メチルア
セトイミデート・ＨＣｌ２１９mgで処理しそしてpH値を
１ＮＨＣｌで再び９．５に調整した。２時間攪拌した
後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にしてpH４となし
そして０．２Ｎ酢酸を使用してSephadexＧ−２５Ｓカラ
ム上でクロマトグラフィー処理した。主フラクションを
凍結乾燥し次に０．０５Ｍ酢酸アンモニウム−エタノー
ルを使用してLichrosorbPR１８上で精製した。均一なフ
ラクションを水から凍結乾燥した。［３−［ｐ−（アセ
トイミドイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖ
ａｌ−ＯＨ２５mgを得た。ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
例Ａ 次の組成の錠剤を製造する活性成分として、式Ｉの化合
物をそれ自体既知の方法で使用することができる。
例Ｂ 次の組成のカプセルを製造する活性成分として、式Ｉの
化合物をそれ自体既知の方法で使用することができる。
次に、本発明の要旨を要約記載すると次の通りである。
（１）式 R-CONH-CH2-CONH-CH(R′)-CH2COOH Ｉ のグリシン誘導体ならびにその水和物または溶媒和物お
よび生理学的に使用し得る塩。
上記式において、 Ｒは、式 または の基であり、そして Ｒａは、水素、−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｚ、−Ｃ
ＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
−ＳＯ２−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨ−Ｙであり、 Ｙは水素、ＢｏｃまたはＺであり、 Ｒｂは、式−Ｃ（ＮＨ）（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３または の基であり、またはＲａが式−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−Ｓ
Ｏ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ２Ｎ
（Ｙ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙの基である場合は、Ｒｂ
はまたアミジノであり、Ｒｃは、水素またはアミジノで
あり、 ｎは、１または０の数であり、 Ｌは、アミノでありまたはｎが１の数である場合は、Ｌ
はまた−（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３であり、 Ｔは、式 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｒｄ）−ＣＨ２−または−Ｃ
Ｈ２ＣＯ−（基Ｔ中に存在するカルボニル基は、またケ
タールとして存在することができる）の基であり、Ｒｄ
は、水素または−ＮＨ−Ｒａであり、 Ｒ′は、水素または−ＣＯ−Ｒｏであり、 Ｒｏは、アミノ、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ
（ＣＨ２）1-4−Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ（ＣＨ２）1-4−Ｃ６
Ｈ４−Ｈａｌ、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−
Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルまたはアミノ基を
介して結合したα−アミノ−カルボン酸である。
（２）Ｒが式Ｒ−１、Ｒ−２またはＲ−３の基であり、
Ｌがアミノであり、Ｔが式 −ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ−（Ｒｄ）−ＣＨ２−の基
でありそしてＲａ、Ｙ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ′が
前記第１項におけると同じ意義を有する前記第１項記載
の化合物。
（３）Ｒが式Ｒ−１の基、特にＲ−ＣＯ−がＡｅｇ−Ａ
ｒｇ−、Ｚ−Ａｅｇ（Ｚ）−Ａｒｇ−、２−ナフチル−
ＳＯ２−Ａｒｇ−、ｏ−アジドベンゾイル−Ａｒｇ−、
Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌｙｓま
たはＮ２−Ｂｏｃ−Ｎ５−（３ａ，４，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｏｒｎ−基であるも
のである前記第１項または第２項記載の化合物。
（４）Ｒが基Ｒ−２、特にＲ−ＣＯ−がｐ−（アミノメ
チル）ヒドロシンナモイル基であるものである前記第１
項または第２項記載の化合物。
（５）Ｒが基Ｒ−３、特にＲ−ＣＯ−がｐ−アミジノヒ
ドロシンナモイル、３−（ｐ−アミジノフェニルまたは
ｐ−グアニジノフェニル）−アラニル、Ｎ−Ｚ−または
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−アラニ
ル、Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）−ア
ラニル、ｐ−アミジノフェノキシアセチル、ｐ−アミジ
ノフェナセチル、２−［（ｐ−アミジノフェニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル］アセチル、（ｐ−ア
ミジノベンゾイル）アセチルまたはＮ−Ｂｏｃ−３−
（ｐ−アセトイミドイルアミノフェニル）アラニル基で
あるものである前記第１項記載の化合物。
（６）Ｒが式Ｒ−４の基、特にＲ−ＣＯ−が３−（１−
アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニル基であるも
のである前記第１項記載の化合物。
（７）Ｒ′が水素、−ＣＯ−Ｖａｌ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｓ
ｅｒ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｐｈｅ−ＯＨ、１−カルボキシ−
２−（１−ナフチル）エチリデンカルバモイル、ＣＯ−
Ｉｌｅ−ＯＨ、カルボキシフェニルカルバモイル、イソ
ブチルカルバモイルまたはｐ−フルオロフェネチルカル
バモイルである前記第１項〜第４項の何れかの項記載の
化合物。
（８）次の群 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 Ｚ−Ａｅｇ（Ｚ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−
ＯＨ、 Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ、 Ｎ−Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ（１）−
ＯＨ、 Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−ＯＨ、 ［Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 Ｎ−［（ｏ−アジドベンゾイル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ］−アントラニル酸、 Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ５−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−ｙ１）−Ｌ−オルニチル］−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 ［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）−ＤＬ
−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ（１）−ＯＨ、 ［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｎａｌ（１）−ＯＨ、 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミノメチルヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ−ＯＨ、 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ、 （ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ−ＯＨおよび （ｐ−アミジノフェニル）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｖａｌ−ＯＨ から選択された前記第１項または第２項記載の化合物。
（９）式 R2-CONH-CH2-CONH-CH(R4)-CH2COOR3 II の化合物。
上記式において、 Ｒは、式 または の基であり、 Ｒ５は、保護されたグアニジノ基または基−ＮＨ−Ｒｂ
であり、 Ｒ６は、保護されたアミノまたはグアニジノ基または基
−ＮＨ−Ｒｃであり、 Ｒ７は、場合によっては保護されていてもよいアミジノ
またはグアニジノであり、 Ｒ３は、水素または容易に開裂できるエステル基であ
り、 Ｒ４は、Ｒ′と同じ意義を有するかまたは基−ＣＯＲ８
（式中、Ｒ８は容易に開裂できる、アミノ基を介して結
合したα−アミノカルボン酸エステルである）であり、 （但し、Ｒ３が水素でありそしてＲ４がＲ′と同じ意義
を有する場合は、Ｒ２は少なくとも１個の保護されたグ
アニジノ、アミノまたはアミジノ基Ｒ５、Ｒ６またはＲ
７を含有しなければならない） Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ′およびＴは、前記第一項に示し
た意義を有す。
（１０）医薬として、特に血小板に対する粘着蛋白質の
結合ならびに血小板凝集および細胞−細胞粘着の阻害剤
として使用される前記第１項〜８項の何れかの項記載の
化合物。
（１１）（ａ）式 R2-CONH-CH2-CONH-CH(R4)-CH2COOR3 II の化合物。
｛上記式において、 Ｒ２は、式 または の基であり、 Ｒ５は、保護されたグアニジノ基または基−ＮＨ−Ｒｂ
であり、 Ｒ６は、保護されたアミノまたはグアニジノ基または基
−ＮＨ−Ｒｃであり、 Ｒ７は、場合によっては保護されていてもよいアミジノ
またはグアニジノであり、 Ｒ３は、水素または容易に開裂できるエステル基であ
り、 Ｒ４は、Ｒ′と同じ意義を有するかまたは基−ＣＯＲ８
（式中、Ｒ８は容易に開裂できる、アミノ基を介して結
合したα−アミノカルボン酸エステルである）であり、 （但し、Ｒ３が水素でありそしてＲ４がＲ′と同じ意義
を有する場合は、Ｒ２は少なくとも１個の保護されたグ
アニジノ、アミノまたはアミジノ基Ｒ５、Ｒ６またはＲ
７を含有しなければならずそして式Ｒ−４の基であって
はならない） そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ′およびＴは、前記第１
項に与えた意義を有す｝の化合物から存在するエステル
基および存在する１個またはそれより多くの保護された
アミノ、アミジノまたはグアニジノ基を開裂するか、ま
たは （ｂ）式 （式中、Ｒ′は前述した意義を有す）のアミンを、基−
ＣＯＣ６Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、−ＳＯ２−ナフチル
または−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙ
（式中、Ｙは前述した意義を有す）を導入する反応剤と
反応させるか、または （ｃ）式 ［式中、Ｒ９は−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｚ、−Ｃ
ＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
−ＳＯ２−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ′）−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙ′（式中、Ｙ′はＢｏｃまたはＺを
示す）でありそしてＲ′は前述した意義を有す］のアミ
ンを、基−Ｃ（ＮＨ）（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３を導入す
る反応剤と反応させるか、または （ｄ）式 （式中、Ｒ′およびＲ９は前述した意義を有す）のグア
ニジン誘導体を１，２−シクロヘキサンジオンと反応さ
せるか、または （ｅ）式IVのアミンまたは式 （式中、Ｌは基 −ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＮＨ−Ｒ９）−ＣＨ２−
でありそしてＲ′およびＲ９は前述した意義を有す）の
アミンにおけるアミノ基をグアニジノ基に変換するか、
または （ｆ）式 のニトリルを水素添加してアミンにし、 （ｇ）もし必要ならば、式Ｉの化合物の基Ｒ中に存在す
る反応性置換分を官能的に変化させ、そして （ｈ）もし必要ならば、式Ｉの化合物を塩に変換するか
または式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物に変換する
ことからなる前記第１項〜第８項の何れかの項記載の化
合物の製法。
（１２）活性成分として前記第１項〜第８項の何れかの
項記載の化合物を含有する特に血小板に対する粘着蛋白
質の結合によってならびに血小板凝集および細胞−細胞
粘着によって起る病気の治療または予防用の薬学的製
剤。
（１３）血小板に対する粘着蛋白質の結合によってなら
びに血小板凝集および細胞−細胞粘着によって起る病気
の治療または予防用の医薬の製造に対する前記第１項〜
第８項の何れかの項記載の化合物の使用。
（１４）前記第１１項の方法によってまたはその明らか
な化学的均等方法により製造された前記第１項〜第９項
記載の化合物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｚ 8318−4Ｈ // Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー‐4402 フレンケン ドルフ、クヴェレンヴェク 10 (72)発明者 アルノルド・ツルツェシアーク ドイツ連邦共和国、デー‐7860 ショップ ハイム、タルシュトラッセ 54 (72)発明者 トーマス・ウェルレル スイス国、ツェーハー‐4058 バーゼル、 リーエンリング 71

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 R-CONH-CH2-CONH-CH(R′)-CH2COOH Ｉ のグリシン誘導体ならびにその水和物または溶媒和物お
    よび生理学的に使用し得る塩。 上記式において、 Ｒは、式 または の基であり、そして Ｒａは、水素、−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｚ、−Ｃ
    ＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
    −ＳＯ２−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ
    ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙであり、 Ｙは、水素、ＢｏｃまたはＺであり、 Ｒｂは、式−Ｃ（ＮＨ）（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３または の基であり、またはＲａが、式 −ＣＯＣ６Ｈ４Ｎ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、 −ＳＯ２−ナフチルまたは −ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｙの基であ
    る場合は、Ｒｂはまたアミジノであり、 Ｒｃは、水素またはアミジノであり、 ｎは、１または０の数であり、 Ｌは、アミノであり、または、ｎが１の数である場合
    は、Ｌはまた−（ＣＨ２）0-3−ＣＨ３であり、 Ｔは、式 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｒｄ）−ＣＨ２−または−Ｃ
    Ｈ２ＣＯ−（基Ｔ中に存在するカルボニル基は、またケ
    タールとして存在することができる）の基であり、 Ｒｄは、水素または−ＮＨ−Ｒａであり、 Ｒ′は、水素または−ＣＯ−Ｒｏであり、 Ｒｏは、アミノ、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ
    （ＣＨ２）1-4−Ｃ６Ｈ５、 −ＮＨ（ＣＨ２）1-4−Ｃ６Ｈ４−Ｈａｌ、 −ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯ
    Ｏ−Ｃ1-4−アルキルまたはアミノ基を介して結合した
    α−アミノ−カルボン酸である。
  2. 【請求項２】式 R2-CONH-CH2-CONH-CH(R4)-CH2COOR3 II のグリシン誘導体。 上記式において、 Ｒ２は、式 または の基であり、 Ｒ５は、保護されたグアニジノ基または基−ＮＨ−Ｒｂ
    であり、 Ｒ６は、保護されたアミノもしくはグアニジノ基または
    基−ＮＨ−Ｒｃであり、 Ｒ７は、場合によっては保護されていてもよいアミジノ
    またはグアニジノであり、 Ｒ３は、水素または容易に開裂できるエステル基であ
    り、 Ｒ４は、Ｒ′と同じ意義を有すかまたは基−ＣＯＲ
    ８（式中、Ｒ８は容易に開裂できるアミノ基で結合した
    α−アミノカルボン酸エステルである）であり、 （但し、Ｒ３が水素でありそしてＲ４がＲ′と同じ意義
    を有する場合は、Ｒ２は少なくとも１個の保護されたグ
    アニジノ、アミノまたはアミジノ基Ｒ５、Ｒ６またはＲ
    ７を含有しなければならない） そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ′およびＴは請求項１と同
    じ。
  3. 【請求項３】活性成分として請求項１記載の化合物を含
    有する血小板に対する粘着蛋白質の結合によってならび
    に血小板凝集および細胞−細胞粘着によって起る病気の
    治療用または予防用の薬学的製剤。
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