JPH02264795A - グリシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なグリシン誘導体、このようなグリシン
誘導体の製法、このようなグリシン誘導体を含有する薬
学的製剤ならびに薬学的製剤の製造におけるこのような
グリシン誘導体の使用に関するものである。

新規なグリシン誘導体は、式 ％式％ の化合物ならびにその水和物または溶媒和物および生理
学的に使用し得る塩である。

上記式において。

Ｒは、式 ％式％） Ｒ１は、水素、−Ｃｏｏ−ＣＩ−４−アルキル、Ｚ、−
ＣＯＣ＠　ＨＩ、−ＣＯＣ＠Ｈ４Ｎ＠。

−３ＯｔＣｓＨｓ、−８Ｏ□−ナフチルもしくは−ＣＯ
ＣＨ＊Ｎ　（Ｙ）　−ＣＨ，ＣＨヨＮＨ−Ｙであり、 Ｙは、水素、ＢｏｃもしくはＺであり、Ｒ′は、式−Ｃ
（ＮＨ）（ＣＨ，）。−５−ＣＨｓもしくは の基であり、またはＲ１が、式−ＣＯＣｓＨ，Ｎ、、−
８Ｏ□Ｃ＠　Ｈｓ、Ｓ　Ｏｍ−ナフチルまたは一〇〇Ｃ
Ｈ＊Ｎ　（Ｙ）−ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ−Ｙの基である場合
は、Ｒ′はまたアミジノであり。

Ｒ＠は、水素またはアミジノであり、 ｎは、ｌまたは０の数であり、 Ｌは、アミンでありまたはｎが１の数である場合は、Ｌ
はまた−（ｃＨａｌ。−ｓ　　ＣＨｓであり、 Ｔは、式−ＣＨｔ−（０）１［「−１ −ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ（Ｒ’１−ＣＨオーまたは−Ｃ
Ｈ，Ｃ０−（基Ｔ中に存”在するカルボニル基は、また
ケタールとして存在することができる）の基であり。

Ｒ６は、水素または−ＮＨ−Ｒ’であり、Ｒ′は、水素
または一〇〇−Ｒ’であり、Ｒｏは、アミノ、−ＮＨ−
ＣＩ−４−アルキル、−ＮＨ（Ｃ）１．）、−、−ＣＩ
Ｈ，。

−ＮＨ（ＣＨ＊ｌ＋−４−Ｃｓ　Ｈ４−Ｈａ　１　。

−Ｎ　Ｈ−Ｃｓ　Ｈ４−ＣＯＯＨｌ −ＮＨ−Ｃｓ　Ｈ４−Ｃｏ　０−ＣＩ−４−アルキルま
たはアミノ基を経て結合したα−アミノ−カルボン酸で
ある。

本発明の範囲において、Ｍｅはメチルを示し、Ｂｚｌは
ベンジルを示し、ｔＢｕはｔ−ブチルを示し、Ｈａｌは
４種のハロゲンの１つを示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカ
ルボニルを示し、Ｚはベンジルオキシカルボニルを示し
、Ａｃはアセチルを示し、Ｓｕはサクシンイミドを示し
、Ｆｍｏｃは９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカ
ルボニルを示し、ＡｒｇはＬ−アルギニルを示し、Ｏｒ
ｎはＬ−オルニチルを示し、ＶａｌはＬ−バリルを示し
、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニルを示し、ＬｅｕはＬ−
ロイシルを示し、ＩｌｅはＬ−インロイシルを示し、Ｌ
ｙｓはリジルな示し、ＳｅｒはＬ−セリルを示し、Ｔｈ
ｒはＬ−スレオニルを示し、Ｇｌｙはグリシルを示し、
ＡｌａはＬ−アラニルを示し、ＡｓｐはＬ−α−アスパ
ルチルを示し、ＡｅｇはＮ−（２−アミノエチル）グリ
シルを示しモしてＮａｌ　（１）は３−（１−ナフチル
）−Ｌ−アラニルを示す。

アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸の例は、
Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉ　Ｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｎａｌ　　（１）、Ｎ−イソプロピル−Ｇｌｙ、β−シ
クロへキシル−Ａｌａおよびシクロロイシンである。

式Ｉの化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい、
水和は、製造方法の過程で行うことができるか、または
初期には無水の式１の化合物の吸湿性の結果として徐々
に起る。

式Ｉの化合物の生理学的に使用し得る塩の例は、生理学
的に相容性の鉱酸例えば、塩酸、硫酸または燐酸、また
は、有機酸例久ば、メタンスルホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、フマール酸、コハク酸またはサリ
チル酸との塩である０式Ｉの化合物は、また、生理学的
に相容性の塩基との塩を形成することもできる。このよ
うな塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
モニウムおよびアルキルアンモニウム塩例λば、Ｎａ、
に、Ｃａまたはトリメチルアンモニウム塩である。アミ
ノ、アミジノまたはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合
物は、また、双性イオンの形態で存在することができる
。

１個またはそれより多くの不斉Ｃ原子を含有する式Ｉの
化合物は、対掌体、ジアステレオマーまたはその混合物
例えばラセミ体として存在することができる。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ−Ｃｏ−が基Ａｅｇ−Ａｒ
ｇ−１Ｚ−Ａｅｇ　（Ｚ）−Ａｒｇ−２−ナフチル−Ｓ
Ｏｚ−Ａｒｇ−１０−アジドベンゾイル−Ａｒｇ−１Ｎ
　＊　−Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｎ　ａ　−（１−イミノエチル
）−Ｌｙｓ−１Ｎｇ−Ｂｏｃ−Ｎｓ　−（３ａ、４，５
．６，７．゛７ａ−ヘキサヒドロー３ａ、７ａ−ジヒド
ロキシ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル）−０ｒ
ｎ−ｐ−（アミノメチル）ヒドロシンナモイル、ｐ−ア
ミジノヒドロシンナモイル、３−（ｐ−アミジノフェニ
ルまたはｐ−グアニジノフェニル）−アラニル、Ｎ−Ｚ
−またはＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）ア
ラニル、Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）
アラニル、ｐ−アミジノフェノキシアセチルまたはｐ−
アミジノフェナセチルを示す化合物である。

更に、Ｒ′が水素、−Ｃｏ−Ｖａ　１−ＯＨ−−ＣＯ−
Ｓｅｒ−ＯＨ１−Ｃｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ１１−力ルボキシ
−２−（１−ナフチル）エチリデンカルバモイル、−Ｃ
ｏ　−Ｉ　１　ｅ−ＯＨ、カルボキシフェニルカルバモ
イル、イソブチルカルバモイルまたはｐ−フルオロフェ
ネチルカルバモイルである式Ｉの化合物が、好ましい。

次の化合物が特に好ましい。

［３−（ｐ−アミジノフェニル）　−ＤＬ−アラニル］
　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１１−０Ｈ１Ｚ−Ａ
ｅ　（Ｚ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ　１−ＯＨ
。

Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇ、１ｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ　−ＯＨ１ Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ１ Ｎ−Ａｅ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｎａ
　ｌ　ｆｉｌ　−０Ｈ１ Ａｅ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−Ｉ　ｌ
　ｅ　−ＯＨ。

［Ｎａ−Ｂｏｃ−Ｎｏ　−（１−イミノエチル）−Ｌ−
リジル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１−０Ｈ１ Ｎ−［（ｏ−アジドベンゾイル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐｌ−アントラニル酸。

Ｎａ　−Ｂｏｃ−Ｎｓ　−（３ａ、４，５．６゜７．７
ａ−ヘキサヒドロ−３ａ、７ａ−ジヒドロキシ−ＩＨ−
ベンズイミダゾール−２−イル）−り一オルニチル］　
−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ　−ＯＨ。

［Ｎ”Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）−ＤＬ
−アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−Ｖａ　１−
０Ｈ１ ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ　（１）−ＯＨ。

［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］　−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ　−Ｏ
Ｈ。

（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｎａｌ　　（１）−ＯＨ。

（３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｄ−アラニル］　−
Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１−０Ｈ１（ｐ−アミノ
メチルヒドロシンナモイル）−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ−
Ｖａ　ｌ　−ＯＨ。

（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ−ＯＨ５ ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］　−
Ｇ　１３’−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１−０Ｈ１（ｐ−アミジ
ノフェノキシ）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈおよび （ｐ−アミジノフェニル）アセチル−Ｇ１３／−Ａｓ　
ｐ−Ｖａ　１−ＯＨ。

本発明の化合物は、それ自体既知の方法で、（ａ）式 ％式％ （上記式において、 Ｒ３は１式 ％式％） その中で、Ｒ“は、保護されたグアニジノ基または基−
Ｎ　ｉ（−Ｒｂであり、 Ｒ６は、保護されたアミノもしくはグアニジノ基または
基−ＮＨ−，Ｒｅであり、 Ｒ７は、場合によっては保護されていてもよいアミジノ
またはグアニジノであり。

Ｒ１は、水素または容易に開裂できるエステル基であり
。

Ｒ４は、Ｒ′と同じ意義を有するかまたは基−ＣＯＲ＠
　（式中、Ｒ′は容易に開裂できる。アミノ基を経て結
合したα−アミノカルボン酸エステルである）であり。

（但し、Ｒｍが水素でありそしてＲ４がＲ′と同じ意義
を有する場合は　Ｒ１は少なくとも１個の保護されたグ
アニジノ、アミノまたはアミジノ基Ｒ″、Ｒ６またはＲ
７を含有しなければならずそして式Ｒ−４の基であって
はならない）そして、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’ｇＪ：び
Ｔは前記第１項に与えた意義を有す）の化合物から存在
するエステル基および存在する１個またはそれより多く
の保護されたアミノ、アミジノまたはグアニジノ基を開
裂するか、または （ｂ）式 （式中、Ｒ′は前述した意義を有す）のアミンを、基−
ＣＯＣｓ　Ｈ−１−ＳＯｍ　Ｃ８８ｓ、−８０８−ナフ
チルまたは一〇〇〇Ｈ！Ｎ　（Ｙ）−ＣＨｚ　ＣＨ＊　
Ｎ　Ｈ−Ｙ　（式中、Ｙは前述した意義を有す）を導入
する反応剤と反応させるか、または （ｃ）式 ［式中、Ｒ＠は−Ｃｏｏ−Ｃｌ−，−アルキル、Ｚ、−
ＣＯＣ、Ｈ、、−ＣＯＣ，８４Ｎ　、、−Ｓ　Ｏｓ　Ｃ
ｓ　Ｈｓ、−３０８−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ，Ｎ　
　（Ｙ’）　　−ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ−Ｙ’（式中、Ｙ′
はＢｏａまたはＺを示す）でありそしてＲ′は前述した
意義を有す】のアミンを、基−Ｃ（ＮＨＩ（ＣＨＩ）。

−３−ＣＨ，を導入する反応剤と反応させるか、または （ｄ）式 （式中、Ｒ′およびＲ＠は前述した意義を有す）のグア
ニジン誘導体を１．２−シクロヘキサンジオンと反応さ
せるか、または （ｅ）式ＩＶのアミンまたは式 ＮＨ−ＣＨ，−ＣＯＮＨ−ＣＩ　（Ｒ’　ｌ　−Ｃ１，
−ＣＯＯＨＶ１ＧＯ−（Ｌ）　コｍへａＨ−（ＣＨ＊ｌ
　Ｔｒｒｒ１７ＮＮ。

（式中、Ｌは基−ＣＨｔ　（０１＋　ｎ！−１ｎｒ−。

−ＣＨ＝Ｃ）！−または−ＣＨ（ＮＨ−Ｒ＠１−ＣＨ，
−でありそしてＲ′およびＲ９は前述した意義を有す）
のアミンにおけるアミノ基をグアニジノ基に変換するか
、または （ｆ）式 ％式％ のニトリルを水素添加してアミンにし、（ｇ）もし必要
ならば、式■の化合物の基Ｒ中に存在する反応性置換置
を官能的に変化させ、そして （ｈ）もし必要ならば、式Ｉの化合物を塩に変換するか
または式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物に変換する
ことによって製造することができる。

保護されたアミノ、アミジノおよびグアニジノ基の例は
、−ＮＨ−Ｚおよび−ＮＨ−Ｂｏｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ
−Ｚ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＮＯｍ、　−ＮＨＣ（Ｎ
−Ｂｏｃ）　−ＮＨ−Ｂｏｃおよび−ＮＨＣ（Ｎ−Ｚ）
−ＮＨ−Ｚである。容易に開裂できるエステル基ＧＯＯ
Ｒ”の例は、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニルである。基Ｒ８０
例は、−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ、−Ｖａｌ−ＯＢｚｌおよび
一５ｅｒ　（ｔＢｕ）　−ＯｔＢｕである。

方法（ａ）による開裂は、それ自体知られでいる方法で
実施することができる。すなわち、１−ブトキシカルボ
ニルのようなエステル基は、約４０℃までの温度、好ま
しくは、約０℃と室温との間の温度で、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または酢酸エチルのよう
な溶剤中においてギ酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）ま
たは塩酸のような酸で開裂することができる。置換分Ｒ
２中に存在するＢｏｃのようなアミノ、グアニジノまた
はアミジノ保護基は、それによって同時に開裂される。

この方法において、固相合成により得られる式１ｒの化
合物も、また、担体例えばｐ−ベンジルオキシベンジル
アルコール残基を含有するスチレン−１％ジビニルベン
ゼン樹脂から除去することができる。

メトキシカルボニルのようなエステル基は、約４０℃ま
での温度、好ましくは、室温で、アセトンのような溶剤
中においてアルカリ金属水酸化物、例＾ば水酸化ナトリ
ウムのような塩基で鹸化することができる。ベンジルエ
ステルは、約４０℃までの温度、好ましくは、室１で、
メタノール、エタノール、ギ酸または酢酸のような＞ｇ
剤中においてパラジウム付炭素（Ｐｄ／ｃ）のような貴
金属触媒の存在下で水素添加するごとによって開裂する
ことができる。基Ｒｔ中に存在するＺのようなアミンも
しくはアミジノ保護基またはＮｏｔおよびＺのようなグ
アニジノ保護基は、それによって同時に開裂される。

方法（ｂ）は、また、それ自体既知の方法で実施するこ
とができる。　−ＣＯＣｓ　Ｈ４Ｎ　ｓ基の導入に際し
ては１式Ｉ１１の化合物を、ＤＭＦのような溶剤中にお
いてＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）の
ような塩基および１．１．３゜３−テトラメチル−２−
［４−オキソ−１゜２．３−ベンゾトリアジン−３（４
Ｈ）−イルＪつロニウムヘキサフルオロホスフエート（
ＨＯＢＴＵ）の存在下で、ピリジン塩酸塩と反応させる
ことができる。−ＳＯよ−ナフチル基の導入５際しては
、式Ｉ１１の化合物を、アセトンおよび水のような溶剤
中において１例えば。

ナフタレン−２−スルホニルクロライドおよびＮ　ａ　
ＨＣＯｓのような塩基で処理することができる。−ＣＯ
ＣＨ、Ｎ　（Ｙ）−ＣＨＩ　ＣＨ！　Ｎ）ｌ−Ｙ基の導
入に際しては、式＋１１の化合物を、ＤＭＦのような溶
剤中においてピリジン塩酸塩のような塩基の存在下で、
例えば、Ｚ−Ａｅｇ　（Ｚ）−ＯＳｕと反応させること
ができる。これらの反応は、有利には、約４０℃までの
温度、好ましくは室温で実施することができる。

基−Ｃ（ＮＨ）−（ＣＨ，ｌ。−、−ＣＨ，を導入する
反応剤の例は、式ＭｅＯＣ（ＮＨ）−（ｃＨｉｌ。−５
−ＣＨｓのエーテル類例えば、メチルアセトイミデート
である。方法（Ｃ）の反応は、約４０℃までの温度、好
ましくは室温で水のような溶剤中において水酸化ナトリ
ウムのような塩基の存在下で例えば、このようなエーテ
ルの塩酸塩を使用して実施することができる。

方法（ｄ）の反応は、約４０℃までの温度、好ましくは
室温でアルゴンのような不活性雰囲気下で硼酸ナトリウ
ム緩衝液中で実施することができる。

方法（ｅ）は、約４０℃までの温度、好ましくは室温で
水のような溶剤中において、式■１のアミンを塩基例え
ば、炭酸カリウムおよびアミノイミノメタンスルホン酸
と反応させることにより実施することができる。

方法（ｆ）は、約４０℃までの温度、好ましくは室温で
ラネーニッケルのような触媒の存在下でアルコール性例
えば、メタノール性アンモニア溶液中において、式Ｖ■
のニトリルを水素添加することにより実施することがで
きる。

方法（ｇ）による官能的変化は、また、同様な方法によ
り実施することができる。すなわち、保護基は、例えば
、方法（ａ）に関して前述したようにＺ−Ａｅｇ　（Ｚ
）−ＡｒｇまたはＮ−１３ｏｃ−３−（ｐ−アミジノフ
ェニル）−Ｄ、Ｌ−アラニルのような保護された基Ｒ−
ＣＯ−から開裂することができる。

置換弁Ｒ中に存在する第１級アミノ基は１例えば、４０
℃までの温度、好ましくは室１島で１−リエチルアミン
のような塩基の存在下ＤＭＦのような溶剤中においてジ
−ｔ−ブチルジカーボネートにより−Ｎ　！（−Ｂ　ｏ
　ｃ基に変換することができる。

式１■の化合物は、新規でありそしてまた本発明の目的
物である、これらの化合物の製造は、それ自体既知であ
りそして当業者に知られている方法によって、既知の化
合物から出発して行うことができる。すなわち、Ｒ２が 基−（Ｔ）　ｒｎｒ＋ｎｒ−Ｃｓ　Ｈ４−Ｃ（ＮＨ）　
ＮＨ、である式Ｉ＋のアミジンは、相当するチオアミド
およびＳ−メチルイミノエステルを経て 式 ％式％ の相当するニトリルから出発して製造することができる
０例えば、ニトリル■をピリジン中で硫化水素およびト
リエチルアミンと反応させそして得られたチオアミドを
アセトン中で沃化メチルと反応させ次にメタノール中で
酢酸アンモニウムと反応させることができる。

Ｒ２が式−（Ｔ）ＴＴ７！Ｔ＋１−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣ（Ｎ
Ｈ）ＮＨ，の基である式１［のグアニジン誘導体は、相
当する第１級アミンおよびニトロにより保護されている
相当するグアニジン誘導体を経て１式 の相当するニトロ化合物から出発して製造することがで
きる。すなわち、ニトロ化合物１ｘをＰ　ｄ　／　ｃの
存在下において水素添加して第１級アミンを得、後者の
化合物をエタノール中において、３．５−ジメチル−Ｎ
−ニトロ−ＩＨ−ピラゾール−１−カルボキサミジンと
反応させ次に酢酸中においてＰ　ｄ　／　ｃの存在下で
水素添加することによってニトロ基を開裂することがで
きる。

担体に結合している式Ｉｆの化合物は、それ自体既知の
方法で固相合成により製造することができる。すなわち
、ＤＭＦ中のｐ−ペンジルオキシベンジルアルコール残
基な含有するスチレン−ジビニルベンゼン樹脂からなる
担体の懸濁液を、Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメ
トキシカルボニル）−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニンで処理し、それから２−（ＩＨ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）　、４−
ジメチルアミノピリジンおよびＤＩＰＥＡで処理するこ
とができる。遊離ヒドロキシ基は、ＤＭＦ中においてＤ
ＩＰＥＡの存在下で酢酸無水物でアセチル化することが
できる。

次に、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＯＨｌＦｍｏ
ｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ−Ｈ（ｌお
よびＢｏｃ−Ａｅｇ　（Ｂｏｃ）７０Ｓｕのような個々
の保護されたアミノ酸を、例えば倒ｌＯに示した反応プ
ロトコールに従って、式 ％式％ の化合物に順次結合させることができる。

Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨおよびＨ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅｒ−ＯＨのような式■の
酸は、既知であるか、または、それ自体既知の方法で例
えば、式 ％式％ の相当するエステルをＺ−Ａｒｇ　（Ｚ２１−Ｏｓｕと
反応させ、エステル基を開裂しそしてＰｄ／ｃの存在下
メタノール中で接触水素添加することによりこのように
して得られた生成物中に存在するアルギニン保護基を除
去することによって製造することができる。

式１ｖのアミン、例えば、Ｒ′が基−ＣＯ−Ｖａｌ−Ｏ
ＨでありそしてＲ９が基−Ｃ００−Ｃ１−４アルキルで
あるアミンは、例えば、リジン誘導体Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　
（Ｚ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（０−Ｂｚ　ｌ　）　−Ｖａ　
１−ＯＢｚ　１を経て相当するジエステル例えばＨ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　１）−Ｖａ　ｌ−０Ｂｚ　１か
ら出発して製造することができる。すなわち、このジエ
ステルを、Ｎ−メチルモルホリンの存在下ＤＭＦ中でＢ
ｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−０Ｓｕと反応させそして次に、
得られたリジン誘導体を接触的に水素添加して式ＩＶの
相当するアミンＢ　ｏ　ｃ　−Ｌ　、ｙ　ｓ　−Ｇ　ｌ
　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１−ＯＨにすることができる。

グアニジン誘導体Ｖ、例えば、Ｒ’が基−ｃｏｏ−ｃＩ
−，−アルキルであるものは、水性ジオキサン中でピリ
ジン臭化水素酸塩の存在下で１式ＩＩＩの相当する化合
物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させることに
より製造することができる。

式Ｖｌ（７）７−、ンＶＩ、例えば、Ｂｏｃ−Ｄ、Ｌ−
Ｐｈｅ　（ｐ−ＮＨａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖ＋１１−
ＯＨは、ニトロ化合物Ｂｏｃ−Ｄ、Ｌ−Ｐｈｅ−（ｐ−
ＮＯ□１−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１）−Ｖａｌ
−ＯＢｚｌを経て、相当するジエステル例λば、Ｈ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｖａ　１−ＯＢｚ　１−
ＴＦＡから出発して製造することができる。すなわち、
このジエステルを、ＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下
でＤＭＦ中でＢｏｃ−Ｄ、Ｌ−Ｐｈｅ　（ｐ−Ｎｏ２）
−ＯＨで処理し次に得られたニトロ化合物を、接触的に
水素添加して所望のアミンにすることができる。

ニトリル■例えば、Ｒ′が基−ＣＯ−Ｖａｌ−ＯＨであ
るものは、相当するジエステル例えば、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｔ　−０ｔＢｕと相当するニ
トリル例えば、ｐ−シアノヒドロ桂皮酸をカップリング
させてｐ−シアノヒドロシンナモイル−ｃｔｙ−Ａｓｐ
　（ＯｔＢｕ）　−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得、次に後者の
化合物を酸分解せしめることによって製造することがで
きる。

式■のニトリル、例えば、Ｒ４が基−ｃｏ−５ｅｔ　（
ｔＢｕ）　−０ｔＢｕであるものは、Ｎ−メチルモルホ
リンおよびＨＢＴＵの存在下でアルゴン下でＤＭＦ中に
おいて相当するジエステル例えばＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　
（ＯｔＢｕ）　−３ｅｒ−（ｔＢｕ）−０ｔＢｕをｒａ
ｃ−Ｚ−（ｐ−シアノフェニル）アラニンとカップリン
グさせることによって製造することができる。

同様に、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−
ＯｔＢｕのようなジエステルをＢｏｃ−Ｐｈｅ　（４−
Ｎｏｔ）−０）１とカップリングさせて相当するニトロ
化合物ＩＸ例えば、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−ニトロフ
ェニル）−Ｌ−アラニル】−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得ることができる。

式Ｘの化合物例えば、　Ｎ　−［）１−Ｇｌｙ　−Ａｓ
ｐ　（ＯｔＢｕ）］−アントラニル酸は。

ＤＭＦ中においてＺ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよ
びベンジルアントラニレート・トシレートを１．１．３
．３−テトラメチル−２−〔４−オキソ−１，２，３−
ベンゾトリアジン−３（４）１）−イルＪウロニウムテ
トラフルオロポレート（ＴＯＢＴＵ）およびＤＩＰＥＡ
とカップリングさせ、得られたエステルからＺ基を開裂
させ、得られた化合物Ｎ−［Ｈ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）
］アントラニル酸をＺ−Ｇｌｙ−Ｏｓｕとカップリング
させ次に水素添加により得られた生成物からＺ基を除去
することによって製造することができる。

Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ　−０Ｂ
ｚ　ｌ　・ＴＦＡのようなジエステル出発物質は、ＤＭ
Ｆ中においてＮ−メチルモルホリンおよびクロロギ酸イ
ソブチルの存在下で、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１）
−ＯＨをＨ−Ｖａｌ−ＯＢｚ　ｌ　・トシレートとカッ
プリングさせ、得られたＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１
）−Ｖａ　ｌ　−０Ｂｚ　ｌをＴＦＡで酸分解せしめ、
得られたＨ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
−ＴＦＡをＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯｓｕおよびＮ−メチルモ
ルホリンと、酢酸エチル中においてカップリングさせそ
して次に酸分解せしめることによって製造することがで
きる。

Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ　−（１）
−ｏＭｅのようなジエステルは、Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＨをＨ
−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−０Ｍｅとカップリングさせ、
得られたＺ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−０Ｍｅを
アセトン中において水酸化ナトリウムで鹸化し、得られ
た２−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）　−ＯＨをＨ−Ｎ
ａｌ−（１）−０Ｍｅとカップリングさせ次に得られた
Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ　　（＋）
　−〇Ｍｅを水素添加分解することによって製造するこ
とができる。

！（−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ　（ＯｔＢｕ）　−Ｖａ　
１．−０ｔＢｕのようなジエステルは、２−Ａｓｐ−（
ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＨ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを縮合さ
せてＺ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）　−Ｖａｌ　−０ｔＢｕ
を得、後者の化合物を水素添加分解し。

得られたＨ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）　−Ｖａｌ　−０ｔ
ＢｕをＺ−Ｇｌｙ−ＯｓｕとカップリングさせてＺ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＶＥＩ　ｌ　−０ｔＢｕ
を得次に後者の化合物を水素添加分解することによって
製造することができる。

式Ｉのグリシン誘導体、その溶媒和物およびその塩は、
血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖蛋白質１１　
ｂ　／　ｌｌ［ａ　）に対するフィブリノーゲン、フィ
ブロネクチンおよびウィレブランド因子（Ｗｉｌｌｅｂ
ｒａｎｄ　ｆａｃｔｏｒ）の結合を阻害するばかりでな
（、また種々な型の細胞の表面上の相当するレセプター
に対するこれらのおよびビトロネクチン、コラーゲンお
よびラミニンのような他の粘着蛋白質の結合を阻害する
。それ故に、上記化合物は、細胞−細胞および細胞−マ
トリックス（０互作用に影響を与える。特に、上記化合
物は、血小板凝集（ｂｌｏｏｄ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｔ
ｈｒｏｍｂｉｌの形成を防止しそして血栓症、卒中（ｓ
ｔｒｏｋｅｌ、心筋梗塞症、炎症および動脈硬化症のよ
うな病気の抑制または防止に使用することができる。更
に、これらの化合物は、これらの化合物が、腫瘍の転移
を阻害する点において、腫瘍細胞に対する効力を有して
いる。

従って、上記化合物は、また、抗腫瘍剤として使用する
ことができる。

フィブリノーゲンレセプター（糖蛋白質１１ｂ／ＩＩＩ
　ａ　）に対するフィブリノーゲンの結合の阻害は１次
のようにして証明することができる。

糖蛋白質Ｉｌ　ｂ　／　ＩＩ（ａを、ヒト血小板のトラ
イトンＸ−１００エキスから得、そしてレクチン親和性
クロマトグラフィー（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　１５１．１９８５．１６７−１７７）
およびＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅｒ親和性カラム上
のクロマトグラフィー　（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２３１．１
９８６゜１５５９−６２）によって精製する。このよう
にして得られたレセプター蛋白質をマイクロタイ−ター
プレートに結合させる。固定レセプターに１１するフィ
ブリノーゲンの特異的結合を、ＥＬＩＳＡ系（°°酵素
−結合免疫吸着試験”）の助けによって測定する。以下
、ＩＣ，。値は、固定したレセプターに対するフィブリ
ノーゲンの結合を５０％まで阻害するのに必要な試験物
質の濃度に相当す杭 式■の化合物は、低毒性である。すなわち、例２の生成
物は、マウス静脈内に投与した場合、６００　ｍｇ／　
ｋｇのＬＤ、、を有す。

先に説明したように、１種またはそれより多くの本発明
の化合物およびもし必要ならば、１種またはそれより多
くの他の治療的に価値ある物質を、生薬投与形態にする
ことからなる医薬の製造方法の場合におけるように１式
丁のグリシン誘導体、その溶媒和物またはその塩を含有
する医薬も、同様に本発明の目的である。この医薬は。

経腸的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および
軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形
態で経口的に、または、例えば坐剤の形態で直腸的にま
たはスプレーとして投与することができる。しかしなが
ら、投与は、また、注射用溶液の形態で非経口的に行な
うことができる。

活性成分は、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチン
カプセルを製造するための薬学的に不活。

性な無機または有機賦形剤と混合することができる。ラ
クトース、とうもろこし澱粉またはそれらの誘導体、ク
ルク、ステアリン酸またはその塩を、例λば錠剤、糖剤
および硬質ゼラチンカプセルに対する賦形剤として、使
用することができる。軟質ゼラチンカプセルに対する適
当な蟻形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪および
半一液体または液体のポリオールである。しかしながら
、軟質ゼラチンカプセルの場合において、活ｉ生成分の
性質によっては、賦形剤は一般に必要でない、溶液およ
びシロップの製造に対する適当な賦形剤は、例＾ば、水
、ポリオール、サッカロース、転化糖、およびグルコー
スである。注射用溶液に対する適当な賦形剤は１例えば
、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物
油である。坐剤に対する適当な賦形剤は、天然または硬
化油、ワックス、脂肪および半一液体のポリオールであ
る。更に、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、
Ｊ副剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変
化する塩、１！街剤、被覆剤または抗酸化剤を含有する
ことができる。

前述した病気の抑制または防止に対して、活性成分の投
与量は、広範囲に変化することができ、そしてこの投与
量は、勿論、それぞれの特定の場合の個々の必要条件を
満たすようにされる。一般に、経口的または非経口的投
与の場合において１日につき約０．１〜２０　ｍｇ／　
ｋｇ、好ましくは約０．５〜４ｍｇ／ｋｇの投与量が、
成人に対して適当であるが、上記の上限量はまた必要で
ある場合は超＾ることができる。

例１ （Ａ）塩化メチレン１０−およびトリフルオロ酢酸５Ｉ
１１／の混合物中の［３−（ｐ−アミジノフェニル）−
ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−５ｅ
ｒ　（ｔＢｕ）−０ｔＢｕ沃化水素酸塩５５ｍｇの溶液
を５アルゴン下で室温で２時間維持する。溶剤の蒸発後
、酢酸エチル／イソプロピルエーテルから、融点２２３
〜２２４℃の［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−５ｅｒ−ＯＨトリフルオ
ロアセテート（２：　３）４３ｍｇ（８６％）を（また
。

（Ｉｌ）エステル出発物質は、次のようにして製造した
。

（ａ）ＤＭＦ中のＨ−Ｓ　ｅ　ｔ　（ｔ　Ｂ　ｕ　）　
−０ｔＢｕトシレー）１．９５ｇの０℃にイ令却した溶
液を、Ｎ−メチルモルホリンの添加によりｐ（１８にす
る。これに、ＤＭＦ１６０−中のＺ−Ａｓｐ　（ＯｔＢ
ｕ）−０Ｓｕ２．Ｉｇのン容γ夜をカロえた。混合物を
、アルゴン下で０℃で１時間撹拌しそして冷却器中に一
夜保持した。溶剤の蒸発後残った残留物を、酢酸エチル
にとりそして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１０％硫
酸水素カリウム溶液および水で洗滌し、乾燥し、γ濾過
し次に＃発した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから、融点
７９−８０℃のＡ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−３ｅｒ−（
ｔＢｕ）−０ｔ、Ｂｕ２．０９ｇ　（８０％）を内だ。

（ｂ）　　Ｚ−Ａｓｐ　　（ＯｔＢｕ）　　−５ｅｔ（
ｔＢｕ）−０ｔＢｕ　　１．９ｇを、１０％Ｐｄ／ｃ　
　Ｏ，Ｉｇの存在下においてメタノール１００−中で水
素添加した。理論二の水素が吸収された後、混合物を炉
遇しそして２戸液を蒸発乾固した。溶離剤として塩化メ
チレン／　Ｍ　ｅ　ＯＨ（９８：　２）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理してＨＡＳｐ（Ｏｔ
Ｂ＋＋）−３ｅｒ　（ｔＢｕ）−０ｔＢｕ　　１．２８
ｇ　（９１％）を得た。ＭＳ　：　３８９　（Ｍ＋Ｈ）
（Ｃ）同様に、（ａ）に記載したようにして、Ｚ−Ｇｌ
ｙ−Ｏ５ｕおよびＨ−Ａ　Ｓ　Ｐ　−（Ｏｔ　Ｂ　ＬＪ
　）　−Ｓ　ｅ　ｒ　（ｔ　Ｂ　ｕ　）　−０ｔ、　Ｂ
　ｕから、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）Ｓｅｒ　
（れＢｕ）−０ｔＢｕが得られた。収率・８６％、　［
ａｌ　ｏ　　６．９’　（ｃ＝０．９ＭｅＯＨ）。

（ｄ）同様に、（ｂ）に記載したようにして、Ｚ−Ｇａ
ｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ　−（ｔＢｕ）−０
ｔＢｕを水素添加分解することにより、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）−５ｅｒ−（ｔＢｕ）−０ｔＢｕが
得られた。収率　７５％。ＭＳ　：　４４６　（Ｍ＋）
（） （ｅ）Ｎ−メチルモルホリン６７ｍｇ、す−５よび［−
１８ＴＵ２５０ｍｇを、アルゴン下でＤＭＦＩＯ＋ｎ／
中のｒａｃＮ−Ｚ−３−（ｐ−シアノフェニル）アラニ
ン（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　４０．１９８５．３０５１２
００ｍｇおよびＨ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ａｓｐ（Ｏｔ＋３＋＋
）Ｓｅｔ　（ｔＢｕ）−０ｔＢｕ２９４ｍｇの溶液に加
λそして混合物を一夜保持した。溶剤の蒸発後得られた
油を、酢酸エチルに溶解し、溶液を５％重炭酸ナトリウ
ムン容液および水で洗滌し、乾燥し次に蒸発した。残留
物を、酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理した。

エーテル／ｎ−ヘキザンから、融点１１７−１１９℃の
［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］　　Ｇｌｙ　　Ａｓｐ　（ＯｔｌｌｕｌＳｅｒ　（
ｔＢｕ）−０ｔＢｕ　（エピマーの１１混合物）１６０
ｍｇを得た。

（ｆ）ピリジン４０１ｎｌおよびトリエチルアミン３−
中の（ｅ）の生成物３６２ｍｇの溶液を、Ｈ，Ｓで飽和
した後、２日間貯蔵し次に水に入れて攪拌しそして酢酸
エチルで抽出した。生成物を、塩化メチレン／メタノー
ルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た。　　［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−チオカルボキサミドフェ
ニル）ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ
）　−５ｅｒ　（ｔＢｕ）−０ｔＢｕ　（１：　１のエ
ピマー混合物）２７０ｍｇを得た。ＭＳニア８６（Ｍ＋
Ｈ） （ｇ）上記工程のチオアミドを、アセトン３〇−に溶解
し、沃化メチル０．６−で処理しそして３時間加熱還流
した。濾過およびａ縮後、生成物をエーテルの添加によ
り沈澱させた。（Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−メチルチオカルボ
キシミドフェニル）−ＤＬ−アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ
−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢｕ）−５ｅｒ　（ｔＢｕ）−０
ｔＢｕ沃化水素酸（１・１のエピマー混合物）１８１ｍ
ｇ（５７％）を得た。融点１３６−１３８℃。

（ｈ）ＭｅＯＨ３０−中の上記工程の沃化物１８０ｍｇ
の溶液を、酢酸アンモニウム３６ｍｇで処理しそして５
時間６０℃に加熱した。冷却および濾過後、生成物をエ
ーテルで沈澱させた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから、
融点１５０℃（分解）の［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−アミジノ
フェニル）−ＤＬ−アラニル］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（
ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ　（ｔＢｕ）　−０ｔＢｕ沃化水素
酸塩（ｌ：１のエピマー混合物）８９ｍｇ（５１％）を
得た。

（ｉ）（ｂ）に記載した方法と同様な方法において、（
ｌ〕）の生成物を水素添加分解することによって、酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンから、融５市１６３〜１６４°Ｃ
の［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］
　−Ｇｌｙ−ＡＳＩ）−（ＯｔＢｕ）−３ｅｒ　（ｔＢ
ｕ）−０ｔＢｕ沃化水素酸塩（１：ｌのエピマー混合物
）を得た。融点１６３〜１６４°Ｃ０収率７０％。

例２ （Ａ）例１　（Ａ）に記載した方法と同（工にして、［
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−ア
ラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａ　１−
ＯｔＢｕ沃化水素酸塩アセテート（１：　１）を使用す
ることによって、メタノール／酢酸エチルから、融、屯
１７４’　　（９解）の［３−（ｐ−アミジノフェニル
）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ
トリフルオロアセテート（１・２）を得た。収率７５％
。

（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。

（ａ）Ｚ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびＨ−Ｖａ
ｌ−ＯｔＢｕを縮合することによって、融点７５℃（ｎ
−ヘキサン）を有するＺ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａ
ｔ−ＯｔＢｕを得た。収率９３％。

（ｂ）（ａ）の生成物を水素添加分解することによって
、融点７１°　（ｎ−ヘキサン）のＨ−Ａｓｐ　（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。収率：９３％。

（ｃ）Ｚ−Ｇｌｙ−ＯｓｕおよびＨ−Ａｓｐ−（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａ　１−ＯｔＢｕをカップリングさせることに
よって、融点１３２℃（酢酸エチル）のＺ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。収率：
８７％。

（ｄ）（ｃ）の生成物を水素添加分解することによって
、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢ
ｕを得た。収率；理論値の８７％、［α１゜−３３，２
°　（ｃ＝０．６゜ＭｅＯＨ）。

（ｅ）ｒａｃＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）
アラニン（フランス公開明細書２５９３８１４）および
Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ
をカップリングさせることによって、酢酸エチル／イソ
プロピルエーテルから、融点１４０〜１４５℃の［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル
］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ　−０ｔ
Ｂｕを得た。収＄：６６％。

（ｆ）例１　（Ｂ）　　（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）と同様
にして、前記化合物から、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−チ
オカルボキサミドフェニル）−ＤＬ−アラニル］　−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ　−０ｔＢｕ　（
１：　１のエピマー混合物）（収率：９６％、ＭＳ　：
　７０Ｂ　ＣＭ＋Ｈ）”および［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｐ
−メチルチオカルボキシミドフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｔ−ＯｔＢ
ｕ沃化水素酸塩（１：１のエピマー混合物）、（融点１
００℃（分解）、収率：８２％）を経て 融点１５４−１５６℃（分解）（酢酸エチル）の（Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（１）−アミジノフェニル）−’ＤＬ−ア
ラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢｕ）−
Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩アセテート（１：ｌのエ
ピマー混合物）を得た。収率：８９％。

例３ （Ａ）［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）
−Ｌ−アラニル］　−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ｖａ　ｌ−１−０ｔＢｕ９５を、酢酸エチル１
０１Ｒ１に溶解しそして酢酸エチル中の２．５Ｎ　　Ｈ
Ｃｆｉ５ｍ！’で処理した。室温で４時間攪拌した後、
混合物を２戸遇しそして沈澱を酢酸エチルで洗滌した。

ジオキサンから融点２１５℃（分解）の［３−（ｐ−グ
アニジノフェニル）−Ｌ−アラニル］　−Ｇ　１　ｙ−
Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１−０Ｈ５塩酸塩４４ｍｇ（５３％）
を得た。

（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。

（ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−二トロフェニル）−Ｌ−
アラニンおよびＨ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｔ−ＯｔＢｕを縮合することによって、融点
１０６℃（ｎ−ヘキサン）の［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−
ニトロフェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　
（ＯｔＢｕ）−Ｖａｔ　−０ｔＢｕを得た。収率ニア２
％。

（ｂ）メタノール１５−中の（ａ）の生成物８９０ｏｇ
の溶液を、ｌＯ％Ｐｄ／ｃ２００ｍｇの存在下において
３時間水素添加した。？濾過および溶剤の蒸発後に残っ
た泡状物を、酢酸エチル−メタノール（９５：５）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し次にイ
ソプロピルエーテルから結晶化させた。融点１１０−１
１２℃の［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミノフェニル）−
Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）　−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢｕ６７０ｍｇ（７９％）を得た。

（ｃ）エタノール３−中の（ｂ）の生成物２００ｍｇお
よび３．５−ジメチル−Ｎ−ニトロ−ＩＨ−ピラゾール
−１−カルボキサミジン６０ｍｇの溶液を、２４時間加
熱還流する。溶剤を蒸発し次に残留物を、塩化メチレン
／メタノール（９８：　２）を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理する。酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンからの再結晶後、融点１４１−１４３℃の［Ｎ−ＢＯ
Ｃ−３−［ｐ−（３−ニトログアニジノ）−フェニル］
−Ｌ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａ
ｉ−ＯｔＢｕ　　１４８ｍｇ（６６％）を得た。

（ｄ）酢酸エチル３−中の前記工程の生成物１１８ｍｇ
の溶液を、Ｐｄ／ｃ３０ｍｇの存在下で３日間水素添加
する。溶剤の除去後、残留物を酢酸エチル／メタノール
（９９：ｌ）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理する。［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフ
ェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ５９ｍｇ（５４％）を得た。

ＭＳ　：　　７０６　　（Ｍ＋Ｈ） 例４ （Ａ）例３（Ａ）に記載した方法と同様にして、［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）イソブチルアミ
ド沃化水素酸塩の酸性加水分解によって、ジオキサンか
ら、融点１９５−１９８℃（分解）の（３−（ｐ−アミ
ジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐイ
ソブチルアミド塩酸塩（ｌ：１のエピマー混合物）を得
た。収率；定量的。

（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。

（ａ）ＴＨＦ５−に溶解したイソブチルアミン５．５ｇ
を、ＴＨＦ１５−中のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−〇Ｈ
氷水和物５．１２ｇ。−メチルモルホリン１．６５−お
よびクロロギ酸イソブチル２−の−１０℃で製造した混
合物に滴加する、３時間後に、溶剤を除去し、残留物を
酢酸エチル１５％重炭酸ナトリウムにとりそして有機相
を水で中性になるまで洗滌する。乾燥後、溶剤を蒸発し
そして得られた油を、酢酸エチルを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理して、ｎ−ヘキサンから融
点６９−７０℃のＺ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）イソブチル
アミド４．５３ｇ　（８０％）を得た。

（ｂ）（ａ）の生成物を水素添加分解することによって
、Ｈ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）インブチルアミドを得た。

収率：９７％、ＭＳ：１８９、ｌ　７１゜ （ｃ）　Ｚ−Ｇ　ｌ　３’−ＯＨを（ｂ）の生成物とカ
ップリングさせることによって、Ａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　
（ＯｔＢｕ）イソブチルアミドを得た。収率：８７％、
ＭＳ：４３６　（Ｍ＋Ｈ）（ｄ）前記工程の生成物を水
素添加することによって、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（Ｏｔ
Ｂｕ）インブチルアミドを得た。収率：４２％、ＭＳ；
３０２（Ｍ＋Ｈ） （ｅ）ｒａｃＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）
アラニンおよびｒａｃＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ
）イソブチルアミドをカップリングさせることによって
、融点１１７−１１９℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）
の［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）インブチル
アミド（エピマーの１　：　１２ｉ合物）を得た。収率
：２７％。

（ｆ）例１　（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、
［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｐ−チオカルボキサミドフェニル
）　−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ
）イソブチルアミド（１：　ｌのエピマー混合物）およ
び［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−メチルチオカルボキシミド
フェニル）−ＤＬ−アラニル］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（
ＯｔＢｕ）インブチルアミド沃化水素酸塩（１：ｌのエ
ピマー混合物）［融点１４５−１４７℃（分解）、収率
ニア２％］を経て、融点１７５−１７８℃の［Ｎ−Ｂｏ
ｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］
　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）イソブチルアミド沃
化水素酸塩（１：ｌのエピマー混合物）を得た。収率：
６０％。

例５ （Ａ）例１　　（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｚ−３−（
ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル】−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）インブチルアミドを使用すること
によって、［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−アミジノフェニル）　
−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐイソブチルアミト
ドリフルオロアセテート（ｌ：１のエピマー混合物）を
得た。融点１４１−１４３℃（エーテル）。

収率：９１％。

（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造することができ
る。

（ａ）ｒａｃＮ−Ｚ−３−（ｐ−シアノフェニル）アラ
ニンおよびＨ−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢｕ）
インブチルアミドをカップリングさせることによって、
融点１２１−１２３℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）の
［Ｎ−Ｚ−３−（Ｐ　−シアノフェニル）−ＤＬ−アラ
ニル］−Ｇｌ、ｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）インブチルア
ミド（１：　１のエピマー混合物）を得た。収率：９１
％。

（ｂ）例１　　（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして
、　　［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−チオカルボキサミドフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−
（Ｏｔ　Ｂ　ｕ）イソブチルアミド（１：１のエピマー
混合物）および［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−メチルチオカルボ
キシミドフェニル）−ＤＬ−アラニル］　−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）イソブチルアミド沃化水素酸塩（１
：ｌのエピマー混合物）を経て、融点１６０−１６３℃
の［Ｎ−Ｚ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−ア
ラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）イソブチルア
ミド沃化水素酸塩（１：　ｌのエピマー混合物）を得た
。収率：３７％。

例６ ＤＭＦ　　１５Ｍ！中のＨ−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ　−
Ｖ　ａ　１−　ＯＨ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ。

８２、１９８５．８０５７）　４００ｍｇおよびピリジ
ン・＋（Ｂｒ　　１４３ｍｇの溶液を、Ｚ−Ａｅｇ（Ｚ
）−Ｏ５ｕ４３５ｍｇで処理した０反応混合物を、Ｎ−
メチルモルホリンでｐＨ８，５に調整し、−夜撹拌しそ
して次に蒸発した。残留物を、０．２Ｎ酢酸に溶解しそ
して０．２Ｎ酢酸を使用してポリサッカライド樹脂（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘＧ　−１０）上でクロマトグラフィー処
理した。均一なフラクションを合しそして凍結乾燥した
。凍結乾燥物の水溶液を、アセテート形態のポリスチレ
ン樹脂（Ｄｏｗｅｘ　４４　）上でクロマトグラフィー
処理した。溶離液を凍結乾燥した。Ｚ−Ａｅｇ　（Ｚ）
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨｌ　４３ｍｇ
を得た。ＭＳ：８１４　（Ｍ＋Ｈ）’″ 例 ７、ＩＮ酢酸２０−中のＺ−Ａｅｇ（Ｚ）−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ（例６）１２０ｍｇの溶液
を２例１　（Ｂ）（ｂ）と同様にして、Ｐ　ｄ　／　ｃ
の存在下で水素添加した。触媒を情夫しそして炉液を凍
結乾燥した。Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ
−ＯＨ・アセテート（１：　１）７２ｍｇを得た。ＭＳ
：５４６（Ｍ＋Ｈ） 例８ ＤＭＦ５−およびＨ，０５１Ｒ１中のＨ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ（米国特許第４５７８０７９
）２１６ｍｇの溶液を、Ｚ−Ａｅｇ−（Ｚ）−０Ｓｕ２
４２ｍｇおよびＮ−メチルモルホリン０．１１Ｍ！で処
理した６反応混合物を、１８時間撹拌し次に酢酸でｐＨ
５，３に調整した１反応混合物を、酢酸エチルで抽出し
た。水性相を、Ｐ　ｄ　／　ｃで処理しそして２時間水
素添加した。触媒を吸引情夫しそして炉液な凍結乾燥し
た。凍結乾燥物を０．２Ｎ酢酸に溶解しそして０．２Ｎ
酢酸を使用してポリサッカライド樹脂（５ｅｐｈａｄｅ
ｘＧ２５Ｓ）上でクロマトグラ、フィー処理した０合し
た均一なフラクションを、凍結乾燥した。Ａｅｇ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅｒ−ＯＨ−アセテート（１：
　２）１５０ｍｇを得た。

ＭＳ　：　５３４　（Ｍ＋Ｈ） 例９ アセトン５−およびＨ２Ｃ５−中のＨ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｖａｌ−０１−１２３７，５ｍｇの溶液を、
連続して、ナフタレン−２−スルホニルクロライド２２
６ｍｇおよびＮ　ａ　ＨＣＯｓ　１６　Ｂ　ｍｇで処理
した。２詩間撹拌した後、混合物を酢酸で酸性にしそし
てアセトンを溜去した。水性残留物を、０．２Ｎ酢酸を
使用して、５ｅｐｈａｄｅｘＧ　−２５Ｓ上でクロマト
グラフィー処理した０合した均一なフラクションを、凍
結乾燥した。（２−ナフチルスルホニル）−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−０１（１７２ｍｇを得た。ＭＳ
　：　６３６　（Ｍ＋Ｈ）　　″″例１Ｏ ＤＭＦ３０−中のｐ−ベンジルオキシベンジルアルコー
ル残基を含有するスチレン−１％ジビニルベンゼン樹脂
からなる担体３ｇの懸濁液を、連続して、Ｆｍｏｃ−Ｎ
ａｌ　（１）−ＯＨ（欧州特許出願１２８７６２）０．
６ｇ、ＨＢＴＵ５２３０Ｉｇ、４−ジメチルアミノピリ
ジン１６．８ｍｇおよびＤＩＰＥＡ　　０．２４−で処
理した０反応混合物を２４時間振盪し、次に樹脂を吸引
情夫しそしてＤＭＦで洗滌した。ａｉｉヒドロキシ基を
。

ＤＭＦ３０−中で酢酸無水物１．１：３−１Ｎ−エチル
ジイソプロピルアミン２．０５−でアセチル化した０合
成サイクルは、次のプロトコールに記載する通りである
。

二重　　　　　　　　　　　　　　　　　−肚皿一１　
　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　２Ｘ１分２　２０％
ピペリジン／ＤＭＦ　　　　１ｘ７分３　　　ＤＭＦ　
　　　　　　　　　５ｘ１分４　　　Ｆｍｏｃ−アミノ
酸２．５当量／Ｄ＆ｌＦ＋ＨＢＴＵ　　２．５当量 十Ｎ−エチルジイソプロピル アミン　ｌ×９０分 ５　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　ａｘ１分６　　
イソプロピルアルコール　　　　２ｘ１分それぞれの工
程において、溶剤３０−を使用する。Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ
　（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ。

Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ％Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−（ＨＣＩ
）−０８を、上記プロトコールに従ってカップリングさ
せた。Ｂｏｃ−Ａｅｇ−（Ｂｏｃ）−０ｓｕを、ペプチ
ド鎖に導入した０合成の完了後、ペプチド樹脂を、乾燥
しそして半分に分割した。それを、ＴＦＡ　　ｌＯｄ／
ＣＨＩＣβ、５−およびＨｓＯｌ−に懸濁しそして９０
分振盪した。樹脂を情夫しそして７戸液を濃縮した。残
留物をＨ，Ｏから凍結乾燥した。凍結乾燥物を０．２Ｎ
酢酸を使用して５ｅｐｈａｄｅｘＧ２５Ｓ上でクロマト
グラフィー処理した０合した均一なフラクションを、凍
結乾燥した。凍結乾燥物をＤｏｗｅｘ　４４上でクロマ
トグラフィー処理した。溶離液を凍結乾燥した。Ｎ−Ａ
ｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ　（１）−ＯＨ
−アセテート（ｔ　：　１）４９ｇｇを得た。

ＭＳ　：　６４４　（Ｍ＋）ｌ） 例１１ 例１Ｏと同様にして、Ｆｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨ１，０５
ｇから出発して、Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−１
１ｅ−ＯＨ−ＴＦＡ（１：　１）７３．５＋ｓｇを得た
。ＭＳ　：　５６０（Ｍ＋Ｈ） 例１２ （Ａ）メタノール１０１ｎｌ中のＢｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｚ
）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ　−０Ｂ
ｚｌ　　２３０ｍｇの溶液を、Ｐ　ｄ　／　ｃの存在下
において水素添加した。触媒を情夫しそして炉液を濃縮
した。残留物を、ＨｓＯ２ｙｄに溶解し、２Ｎ　　Ｎａ
ＯＨで＋）Ｎ９．５に調整しそしてメチルアセトイミデ
ート・ＨＣ４２１０９ｍｇで処理した。　ｐＨ値を、再
び９．５に調整した。９０分撹拌した後１反応混合物を
ＩＮ　　ＨＣＪ２で酸性にしてｐＨ４となしそして０．
２Ｎ酢酸を使用して５ｅｐｈａｄｅｘＧ　２５　Ｓ上で
クロマトグラフィー処理した。均一なフラクションを合
しそして凍結乾燥した。［Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ６−　（１
−イミノエチル）−Ｌ−リジル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ
　ｐ　−Ｖａｌ−ＯＨ７２ｍｇを得た。ＭＳ　：　５５
９（Ｍ＋Ｈ） （Ｂ）出発物質は、次のようにして製造された。

ＤＭＦＩＯ−中のＨ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯＢ
ｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ　（例１５（Ｂ）（ｂｌ１５
８３ｍｇおよびＢｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｏ３ｕ４７７
．５ｍｇの溶液を、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ８，５
に調整した。１８時間撹拌した後に、混合物を濃縮しそ
して残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相
を、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液、５％ＫＨＳＯ，／１０
％に２ＳＯ１溶液および飽和ＮａＣｌ２溶液で洗滌し、
乾燥し次に濾過する。７戸液を、濃縮しそして残留物を
エーテルから結晶化させた。Ｂｏｃ−Ｌ３’５−（Ｚ）
　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　Ｐ　（ＯＢｚ　ｌ　）　−Ｖａ
　ｌ　−０Ｂｚ１　３８５ｔｒｒｇを得た。融点９５−
１０１℃。

例１３ （Ａ）Ｏ−［Ｚ−Ａｒ　ｇ　（Ｚ＊ｌ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＮＨ３−安息香酸３７０ｍｇを、
メタノール５０１ｄに溶解しそしてＰ　ｄ　／　ｃの存
在下において水素添加した。触媒を情夫して得られた炉
液を、真空濃縮し、残留物をＤＭＦ５０−に溶解し次に
ピリジン・ＨＣＥ１３６ｍｇおよびＤＩＰＥＡ　　Ｏ，
０７−で処■里した。ＨＯＢＴＬＪ２０３＋ａｇをＤＭ
Ｆｌｏｏ−中に入れそして上記溶液をアルゴン下で滴加
した。２０時間撹拌した後、更に、ＨＯＢＴＵ　　１０
１．５ｍｇおよびＤＩＰＥＡ　　Ｏ，０３５−を加えた
０反応混合物を、１８時間撹拌し次に濃縮した。残留物
をメタノール／水に溶解し次にＤｏｗｅｘ　４４上でク
ロマトグラフィー処理した。溶離液を、濃縮し、残留物
を、Ｔ　Ｆ　Ａ・２０−に溶解し次に３０分後に濃縮し
た。０．１％ＴＦＡ−エタノールを使用して化学的に変
性したシリカゲル（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｌ〕ＲＰＩ３）
上でクロマトグラフイル処理した後、Ｎ−〔（０−アジ
ドベンゾイル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＡＳＩ）］−アント
ラニル酸トリフルオロアセテート　（１：　　ｌ）１０
２ｍｇを得た。Ｍｓ：６１１（Ｍ＋Ｈ） （Ｂ）酸出発物質は、次のようにして製造された。

（ａ）　ＤＭＦ　　１０−中のＺ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ
）−ＯＨ１，６ｇおよび、アントラニル酸ベンジルトシ
レート２ｇの溶液を、ＴＯＢＴＵ　　１．９２ｇおよび
ＤＩＰＥＡｌ、７８−で処理した。２０時間撹拌した後
、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機
相を、５％ＫＨ３Ｏ，／１０％に、Ｓｏ４溶液、水、飽
和ＮａＨＣＯ−溶液、水および飽和ＮａＣｌ２溶液で洗
滌し次にＮａ＊　ＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を情夫し
そして炉液を濃縮した。エタノールから結晶化した後、
Ｎ−［２−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）］−アントラニル酸０
．７５ｇを得た。融点１２３−１２４℃。

（ｂ）例７と同様にして、（ａ）の生成物を水素添加す
ることによって、Ｎ−［Ｈ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）］ア
ントラニル酸４０１　Ｂを得た。

（Ｃ）ＤＭＦ　　１０−中の（ｂ）の生成物４０１１Ｉ
ｇの懸濁液を、Ｚ−Ｇ　ｌ　ｙ−ＯＳｕ６１２Ｂで処理
する０反応混合物を、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ８，
５に調整しそして４時間攪拌した０反応溶液を、ジエチ
ルアミノエチルアミン０．５２ｗ１１で処理し、１０分
攪拌しそして次に酢酸エチルと５％ＫＨＳＯ４／１０％
Ｋ　、　Ｓｏ　、溶液との間に分配した。有機相を、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗滌し次に乾燥した。濾過後、
）戸液を濃縮した。残留物をメタノールに溶解しそして
Ｐ　ｄ　／　ｃの存在下で水素添加して、触媒を情夫し
次に炉液を濃縮した。残留物をＤＭＦ　　１０！’に溶
解し、Ｚ−Ａｒｇ　（Ｚｍｌ−１−０３ｕ６７３で処理
し次にＮ−メチルモルホリンでｐＨ８゜５に調整した。

１８時間撹拌した後、生成物を、５％ＫＨ３Ｏ，／ｌｏ
％に、ＳＯ，溶液に沈船することにより、沈澱させた。

塩化メチレン／ヌクノルを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理することによって、エタノールから
の再結晶化後、　Ｏ−［Ｚ−Ａｒｇ　（Ｚｍｌ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ　−（ＯｔＢｕ）−ＮＨ］−安息香酸４１０ｍ
ｇを得た。融点１０２〜１０３℃。

例１４ （Ａ）０．２Ｍ硼酸ナトリウム緩衝液（ｐ）１９）３−
中のＢｏｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ１
０９ｍｇの溶液を、１．２−シクロヘキサンジオン５５
．５ｍｇで処理しそして次にアルゴン下で２４時間攪拌
した０反応溶液を酢酸で酸性にしてｐＨ４となし次に０
．２Ｎ酢酸を使用して５ｅｐｈａｄｅｘＧ　−２５Ｓ上
でクロマトグラフィー処理した。均一なフラクションを
合し次に凍結乾燥した。［Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｎ５−　（３
ａ、４゜５．６．７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ、７ａ
−ジヒドロキシ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル
）−Ｌ−オルニチル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−Ｖ
ａｌ−ＯＨ４６＋ｍｇを得た。ＭＳ：６５８（Ｍ＋Ｈ） （Ｂ）酸出発物質を製造するために、ジオキサン１５−
およびＨｔｏ　　１５−中のＨ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｖａｌ　−ＯＨＩｇおよびピリジン・ＨＢｒ３４０
ｍｇの溶液を、連続して。

ジ−ｔ−ブチルジカーボネート４８０＋＋ｇおよびＮａ
ＨＣｏ、０．５９ｇで処理した。１８時間撹拌した優、
反応混合物を濃縮した。残留物を。

水／エタノールを使用して多孔性のスチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体樹脂（ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ）上で
精製した０合した均一なフラクションを濃縮しそして水
から凍結乾燥した。ＢｏＣ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｖａｌ−ＯＨ２６０＋ｓｇを得た。ＭＳ：５４６（Ｍ＋
Ｈ） 例１５ （Ａ）水３−中のＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミノフェニ
ル）−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−０）
１２７５．５ｍｇの溶液を、連続して、Ｋ＊ＣＯ５１３
８ａ＋ｇおよびアミノイミノメタンスルホン酸１２４Ｂ
で処理した。１８時間攪拌した後１反応混合物を氷酢酸
で酸性にし次に０．２Ｎ酢酸を使用して５ｅｐｈａｄｅ
ｘＧ　−２５Ｓ上でクロマトグラフィー処理した。均一
なフラクションを合しそして凍結乾燥した。　　［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）−ＤＬ−アラ
ニル］　−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１−ＯＨカリ
ウム塩（１：　１）２０５ｍｇを得た。ＭＳ：６３２（
Ｍ十Ｈ） （Ｂ）出発物質は、次のようにして製造された。

（ａ）ＤＭＦ　　１５０１ｄ中のＢｏｃ−Ａｓｐ−（Ｏ
Ｂｚ　１）　−０Ｈ３２，３ｇ（Ｆ）−２０’Ｃｌ、：
冷却した溶液を、Ｎ−メチルモルホリンｌｉｄおよびク
ロロギ酸イソブチル１３．０７１１Ｉで処理する。得ら
れた懸濁液を、−１５℃で攪拌しそしてＤＭＦ　　１５
０−中のＨ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ　・トシレート３７．９
５ｇおよびＮ−メチルモルホリン１１−の−２０℃に冷
却した懸濁液で処理する１反応混合物を−１０℃以下で
１０分および室温で２時間撹拌し、炉遇し次に炉液を濃
縮する。残留物を、酢酸エチルに溶解しそして５％ＫＨ
３Ｏ，／ｌ　Ｏ％ＫＩＳＯ４溶液、水、飽和Ｎ　ａ　Ｈ
ＣＯｓ溶液、水および飽和ＮａｃＩ！溶液で洗滌し次に
乾燥する。有機相を濃縮する。Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢ
ｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚ１５２．９ｇが得られる。　そ
の１０．２４ｇを、ＴＦＡ３０−に溶解し次に濃縮する
。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。

Ｈ−Ａｓｐ−（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ−ＴＦＡ
Ｎ　：　ｌ）８．３ｇを得た。融点１４９−１４８℃。

（ｂ）酢酸エチル５〇−中のＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
Ｖａｌ−ＯＢｚｌ−ＴＦＡ４．　２ｇの溶液を、連続し
て、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏ３ｕ２．７２ｇおよびＮ−メチ
ルモルホリン０．８８−で処理しそして次に２０℃で７
２時間撹拌する０反応混合物を、酢酸エチルと水との間
に分配しそして有機相を、５％ＫＨ５Ｏ，／１０％に＊
ＳＯ，溶液、溶液飽水Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液、水および
飽和ＮａＣβ溶液で洗滌する。乾燥後、溶液を濃縮する
。残留物を、トリフルオロ酢酸３〇−に溶解し、２０℃
で２０分保持し次に濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンか
らの結晶化後、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｖ
ａｌ−ＯＢｚｌ　−ＴＦＡ　（１：　ｌ）３．５ｇを得
た。融点１５０−１５１’Ｃ。

（Ｃ）ＤＭＦ　　１５１Ｒ１中のｒａｃＮ−Ｂｏｃ−３
−（４−ニトロフェニル）−アラニン１．０８ｇおよび
Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
　・ＴＦＡ２．０４ｇの溶液を。

連続して、ＨＢＴＵ　　１．４ｇおよびＮ−エチルジイ
ソプロピルアミン１．２３−で処理する。３時間攪拌し
た後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配する。

バッチを゛、〔ｂ）に記載したように処理し次に酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化した後、Ｎ−Ｂｏｃ−３−（
４−ニトロフェニル）−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ　　１．８ｇを得
た。融点１５５−１５２℃。

（ｄ）９０％氷酢酸５〇−中のＮ−Ｂｏｃ−３−（４−
ニトロフェニル）　−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌｌ、５ｇの溶液を、
ｌＯ％Ｐ　ｄ　／　ｃの存在下で水素添加する。触媒を
情夫した後の炉液を、水がら凍結乾燥する。　Ｎ−Ｂｏ
ｃ−３−（４−アミノフェニル）−ＤＬ−アラニル−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−０）！９１０＋ａｇを得た。Ｍ
Ｓ：５５２（Ｍ＋Ｈ）” 例１６ （Ａ）例１　　（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３
−（ｐ−アミジノフェニル）　−ＤＬ−アラニル］　−
Ｇ１３’−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−０８
を酸分解させることによって。

［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ　（１）−０Ｈ−ＴＦＡ　（１
：２）（１：　１のエピマー潰合物）を得た。融点１７
０℃（分解）（エタノール／酢酸エチル）。

（Ｂ）出発物質は１次にようにして製造される。

（ａ）例１　　（Ｂ）（ａ）と同様にして、Ｚ−ＧＩＪ
−ＯＨおよびＨ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅをカッ
プリングさせることによって、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（
ＯｔＢｕ）−ＯＭｅを（りだ。

融点９２−９５℃（ヘキサン）、収率：理論値の８９％
。

（ｂ）ＩＮ　　ＮａＯＨ７０＋／を、冷却しながら、ア
セトン２００−中の前記工程の生成物２７．０ｇの溶液
に滴加しそして攪拌を２時間つづけた。１０％水性クエ
ン酸の添加によってｐＨを４に調整し次に溶剤を蒸発し
、それによって、粗生成物を分離した。エーテル／ヘキ
サンからの再結晶化後、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（Ｏｔ、
Ｂｕ）−ＯＨ１９，０４ｇを得た。融点１０１−１０４
℃、収率；７０％。

（ｃ）例１　（Ｂ）（ａ）と同様にして、前記工程の生
成物をＨ−Ｎａ　ｌ　（１）　−０Ｍｅとカップリング
させることによって、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ
）　−Ｎａｌ　　（１）−０Ｍｅを得た。融点５９＠　
（ヘキサン）、収率：３４％。

（ｄ）例１　（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程から
の生成物を水素添加分解することによって、Ｈ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ（１）−０Ｍｅを得た
。融点６７−６８℃（ヘキサン）、収率；７２％。

（ｅ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、Ｎ−Ｂｏｃ
−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニンを前記
工程の生成物とカップリング、させることによって、　
　［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ
　　（１）　−〇Ｍｅ　（エピマーの混合物）を得た。

収率：定量的、ＭＳニア３０（Ｍ＋Ｈ） （ｆ）例１　（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生
成物をチオニル化することによって、［Ｎ−Ｂｏｃ−３
−［ｐ−（チオカルバモイル）フェニル］　−ＤＬ−ア
ラニル］　−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢｕ）−
Ｎａｌ　　（１）−０Ｍｅ　（エピマー混合物）を得た
。融点１１０−１１２℃、収率ニア５％。

（ｇ）例１　（Ｂ）（ｇ）と同様にして、前記工程の生
成物をメチル化することによって、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−
［ｐ−［（メチルチオ）ホルムイミドイルＪフェニル］
−０Ｌ−アラニル］−ＧｌｙＡｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｎ
ａｌ　（１）−０Ｍｅ沃化水素酸塩（エピマー混合物）
を得た。融点１２８−１３０℃（エーテル）、収率：６
４％。

（ｈ）例１　（Ｂ）（ｈ）と同様にして、前記工程の生
成物をＮＨ，ＯＡｃと反応させることによって、［Ｎ−
Ｂｏｃ−３−（ｐ〜アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニ
ル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢｕ）−Ｎａ
ｌ　　（１）　−〇Ｍｅ沃化水素酸塩（エピマー混合物
）を得た。融点１３９−１４１℃（エーテル）、収率ニ
ア０％。

（ｉ）（ｂ）項に記載したように、前記工程の生成物か
ら、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｄ
Ｌ−アラニル］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）　−
Ｎａｌ　　（１）−ＯＨ（エピマー混合物）を得た。融
点２０６℃（酢酸エチル）、収率・９７％。

例１７ トリエチルアミン３０ｍｇおよびジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート２４１ｍｇを、アルゴンをガス導入しながら、
室温で、ＤＭＦｏ、６−中の［３−（ｐ−アミジノフェ
ニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−
ＯＨｈリフルオロアセテ−１−（１：２）（１：１のエ
ピマー混合物）（例２）７０ｇｇの溶液に加えそして混
合物を７５分攪拌する。酢酸を加えてｐＨ４にした後、
混合物を蒸発乾固し次に残留物を酢酸エチルから結晶化
させた。メタノール／酢酸エチルから再結晶化した後、
［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（Ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａｌ−ＯＨ（
１：　ｌのエピマー混合物）を得た。収率：６３％。

例１８ （Ａ）例１　（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−
（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］　−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチルアミ
ド沃化水素酸塩（１：　ｌのエピマー混合物）を使用す
ることによって、３−（ｐ−アミジノフェニル）　−Ｄ
Ｌ−アラニル−Ｇｌ、ｙ−Ａｓｐ　　ｐ−フルオロフェ
ネチルアミトドリフルオロアセテート（５：８）（エピ
マー混合物）を得た。融点１９２−１９５℃（エタノー
ル／酢酸エチル）、収率：６１％。

（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造された
。

（ａ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、Ｚ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＯＨ［例１６（Ｂ）（ｂ）］
および］４−フルオロフェネチルアミをＨＢＴＵとカッ
プリングさせることによって、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（
ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチルアミド （Ｍ＋Ｈ） （ｂ）例１　　（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程の
生成物を接触的に水素添加分解することによって、Ｈ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチル
アミドを得た．ＭＳ　：　３６Ｂ（Ｍ＋Ｈ）” （ｃ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして．１−ａＣＮ
−Ｂｏｃ−３　−　（ｐ−シアノフェニル）アラニンを
前記工程の生成物とカップリングさせることによって％
　（Ｎ−Ｂｏｃ−３　−　（ｐ−シアノフェニル）　−
ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）ｐ−
フルオロフェネチルアミド（ｌ：１のエピマー混合物）
を得た。

ＭＳ　：　６６２　　（Ｍ＋Ｎａ）” （ｄ）例１　（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生
成物をＨ　ｚ　Ｓと反応させることによって、［Ｎ−Ｂ
ｏｃ−３　−　［ｐ−　（チオカルバモイル）フェニル
］　−ＤＬ−アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−
（ＯｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチルアミド（１；ｌの
エピマー混合物）を得た．ＭＳ＋６７４　（Ｍ＋Ｈ） （ｅ）例１　　（Ｂ）（ｇ）と同様にして，前記工程の
生成物をＭｅＩと反応させることによって、［Ｎ−Ｂｏ
ａ−３　−　［ｐ　−　（メチルチオホルムイミドイル
）フェニル］−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（
０°ｔＢｕ）ｐ−フルオロフェネチルアミド沃化水素酸
塩（ｌ：１のエピマー混合物）を得た．融点１３４−１
３６℃（分解）（エーテル）。

（ｆ）例１　（Ｂ）（ｈ）と同様にして、ｉｉｉｉ記工
程の生成物を酢酸アンモニウムと反応させることによっ
て、［Ｎ−Ｂｏｃ−３　−　（ｐ−アミジノフェニル）
−ＤＬ−アラニル］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）
ｐ−フルオロフェネチルアミド沃化水素酸塩（１：１の
エピマー混合物）を得た．融点９０−９２℃（分解）（
エーテル）。

例１９ （Ａ）例１　　（Ａ）と同様にして、（ｐ−アミジノヒ
ドロシンナモイル）　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｎａ　１　　（１）−ＯＨを使用することに
よって、（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）　−Ｇ　
ｌ　３’−Ａｓ　ｐ−Ｎａ　１　（　１　）　−ＯＨ　
ｌ・リフルオロアセテート（１　：　ｌ）を得た．融点
１９６−１９９℃（エタノール／エーテル）、収率：４
８％。

（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造された
。

（ａ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、３−（ｐ−
シアノフェニル）プロピオン酸およびＨ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ　　（１）−ＯＭｅ　［例１
６　（Ｂ）（ｄ）］をカップリングさせることによって
、（ｐ−シアノヒドロシンナモイル）−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｎａ　１（１）　−ＯＭｅを得た
．融点１１２−１１３°Ｃ（　Ｃ　Ｈ　ｚ　Ｃ　Ｉ２ｚ
　／ヘキサン）（ｂ）例１　　（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ
）と同様にして、前記工程の生成物を連続してＨ２Ｓ、
ＭｅＩおよび酢酸アンモニウムと反応させることによっ
て、（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）　−Ｎａｌ　（１）　−ＯＭｅ沃化
水素酸塩を得た．融点１４０−１４２℃（エーテル）。

（ｃ）例１６　（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程の
生成物をアルカリ性鹸化することによって，（ｐ−アミ
ジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢ
ｕ）−Ｎａ　ｌ　−（１）−ＯＨを得た．融点２３Ｂ−
２３７℃（水）。

例２０ 例１　　（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ
−アミジノフェニル）−Ｄ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を使
用することによって，［３−（ｐ−７ミジノフエニル）
−Ｄ−アラニル］−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ　
−ＯＨトリフルオロアセテート（１：　２）を得た。融
点１２８℃（分解）（エーテル）、収率：定量的。

例２１ （Ａ）例１６　（Ｂ）（ｂ）と同様にして、メチル［Ｎ
　−［［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−
ＤＬ−アラニル］　−Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（Ｏｔ
Ｂｕ］］−ｐ−アミノ］ベンゾエート沃化水素酸塩（１
：　ｌのエピマー混合物）を鹸化することによって、［
Ｎ　［［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ　−アミジノフェニル）
−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐｌ−ｐ−アミノ］
安息香酸（１：１のエピマー混合物）を得た。融点２０
５−２０６℃（メタノール）、収率：４８％。

（Ｂ）出発物質は、次のようにして製造される。

（ａ）例１　　（Ｂ）（ａ）と同様にして、２−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよびベンジルｐ−アミ
ノベンゾエートをカップリングさせることによって、ベ
ンジル［Ｎ−［Ｚ−Ｇ　ｌ　ｙ　−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ
）］−］ｐ−アミノ］ベンゾエーを得た。収率：３２％
、ＭＳ：５９０（Ｍ＋Ｈ） （ｂ）例１　（Ｂ）（ｂ）と同様にして、前記工程の生
成物を水素添加分解することによって、［Ｎ−［Ｇｌｙ
−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）］　−］ｐ−アミノ］安息香を
得た。融点１６０℃（分解）（メタノール／Ａｃ０Ｅｔ
）。

（Ｃ）ジアゾメタンによるメチル化によって前記工程の
生成物から、メチル［Ｎ−［Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓｐ　（Ｏ
ｔＢｕ）］−］ｐ−アミノＪベンゾエーを得た。融点７
８−８２℃（ヘキサン）、収率ニア７％。

（ｄ）例１　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｒａｃＮ−Ｂ
ｏｃ−３−（４−シアノフェニル）アラニンおよび前記
工程の生成物をカップリングさせることによって、メチ
ル［Ｎ　−［［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル
）　−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ
）］　−］ｐｐ−アミノンンゾエートエピマーのｌ：ｌ
ｆｉ合物）を得た。融点１０８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキ
サン）、収率：５１％０ （ｅ）例１　　（Ｂ）（ｆ）（ｇ）と同様にして、チオ
ニル化およびメチル化により前記工程の生成物から、メ
チル［Ｎ　−［［Ｎ−Ｂｏｃ−３−［ｐ−（メチルチオ
ホルムイミドイル）フェニル］−ＤＬ−アラニル］　−
Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−（ＯｔＢｕ）］−］ｐｐ−アミ
ノンンゾエート沃化水素酸塩１　：　１のエピマー混合
物）を得た。融点１５０−１５１’ｃ（エーテル）、収
率；７７％。

（ｆ）例１　　（Ｂ）（ｈ）と同様にして、アンモノリ
シスにより前記工程の生成物から、メチル［Ｎ　−［（
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−ア
ラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢｕ）］
−］ｐｐ−アミノンンゾエート沃化水素酸塩１：１のエ
ピマー混合物）を得た。融点１７９−１８１”ｃ（分解
）（エーテル）、収率ニア９％。

例２２ 例１　（Ａ）と同様にして１例２１の生成物を加水分解
することによって、［Ｎ　−［［３−（ｐ　−アミジノ
フェニル）　−ＤＬ−アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ
ｐ］−ｐ−アミノＪ安忘香酸（１：　１のエピマー混合
物）を得た。融点２１４−２１６°Ｃ（ＭｅＯ）Ｉ）、
収率ニア８％。

例２３ （Ａ）メタノール／ａアンモニア水溶液（２：１）の１
ｏＮＩの混合物中の（ｐ−シアノヒドロシンナモイル）
　−Ｇ　Ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ　−ＯＨ１８０ｍ
ｇの溶液を、ラネーニッケル１８０１１１ｇの存在下で
水素添加する。２０時間後に、触媒を情夫しそして炉液
を蒸発乾固する。残留物を、Ｈ０形態のイオン交換樹脂
上で精製し次にヘキサンを使用して結晶化させる。（ｐ
−アミノメチルヒドロシンナモイル）　−Ｇ　ｌ　ｙ−
Ａｓ　ｐ　−Ｖａ　１−ＯＨを得た。融点１７５℃（分
解）、収率：２５％。

（Ｂ）ニトリル出発物質［融点１３２−１３４℃（酢酸
エチル／ヘキサン）］は１１例１（Ａ）と同様に、（ｐ
−シアノヒドロシンナモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ（例２４　（Ｂ）（ａ））
のアシドリシスにより製造（収率；６９％）される。

例２４ （Ａ）例１９（Ａ）と同様にして、（ｐ−アミジノヒド
ロシンナモイル）　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）　
−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩から、（ｐ−アミジノ
ヒドロシンナモイル）−０１ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ　
−０）１−　トリフルオロアセテート（１：１．１）を
得た。融点１４１−１４３℃（エーテル）、収量：定量
的。

（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造される
。

（ａ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｐ−シアノ
ヒドロ桂皮酸をＨ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢ
ｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ　（例２（Ｂ）（ｄ））とカッ
プリングさせることによって、（ｐ−シアノヒドロシン
ナモイル）−〇１ｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−
ＯｔＢｕを得た。融点１３２−１３４℃（ＡｃＯＥｔ／
ヘキサン）、収率：８７％。

（ｂ）例１　（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生
成物をチオニル化することによって、ｐ−（チオカルバ
モイル）ヒドロシンナモイル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（Ｏｔ
Ｂｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。融点７０−７３℃（
ヘキサン）。収率ニア２％。

（ｃ）例１　（Ｂ）（ｇ）と同様にして、前記工程の生
成物をメチル化することによって、ｐ−［（メチルチオ
）ホルムイミドイル］ヒドロシンナモイル−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を
得た。融点５５−６０℃（エーテル／ヘキサン）、収率
；９４％。

（ｄ）例１　　（Ｂ）（ｈ）と同様にして、前記工程の
生成物のアンモノリシスによって、（ＩＪ−アミジノヒ
ドロシンナモイル）　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｖａ　１−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩な得た。融
点１１６−１２０℃（ヘキサン）、収率：９０％。

例２５ 例１　（Ａ）と同様にして、［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−
アミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩から、
［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］　−
Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−Ｖａ　１−ＯＨトリフルオロ
アセテート（２＋　３）を得た。融点１６４−１６６℃
（ＥｔＯＨ／Ａｃ０Ｅｔ）、収率ニア５％。

例２６ （Ａ）例１（Ａ）と同様にして、ＴＦＡにょる［（ｐ−
アミジノフェノキシ）アセチル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（
ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩のアシドリ
シスによって、（ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ　１−ＯＨトリフルオロアセテー
トを得た。融点１４０℃（酢酸エチル／ヘキサン）、収
率：６７％。

（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造される
。

（ａ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｐ−シアノ
フェノキシ酢酸およびＨ−Ｇｌ　、ｙ−ＡＳ　ｐ−（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕをカップリングさせること
によって、［ｐ−（シアノフェノキシ）アセチル］　−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得
た。融点５５℃（酢酸エチル／ヘキサン）、収率：８１
％。

（ｂ）例１　　（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の
生成物をＨｚ　Ｓと反応させることによって、［ｐ−（
チオカルバモイル）フェノキシアセチル］　−Ｇｘｙ−
Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａ　ｌ　−０ｔＢｕを得た。

収率：理論値の８０％、ＭＳ＋５９５　（Ｍ＋Ｈ） （ｃ）例１　（Ｂ）（ｇ）と同様にして、前記工程の生
成物を沃化メチルと反応させることによって、ｐ−［（
メチルチオ）ホルムイミドイル］フェノキシアセチル−
０１３＋−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−Ｖａｔ−ＯｔＢｕ沃
化水素酸塩を得た。収率：８３％、ＭＳ　：　６０９（
Ｍ＋Ｈ） （ｄ）例１　（Ｂ）口〕）と同様にして、前記工程の生
成物を酢酸アンモニウムと反応させることによって、［
（ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル］−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ　（ＯｔＢｕ）−ＶＦＩＩ　−０ｔＢｕ沃化水素酸塩
を得た。融点１０２−１０６℃（酢酸エチル／ヘキサン
）、収率、８３％。

例２７ （Ａ）例１　　（Ａ）と同様にして、（ｐ−アミジノフ
ェニル）−アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−
Ｖａｌ−ＯｔＢｕ沃化水素酸塩を使用することによって
、（ｐ−アミジノフェニル）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−、Ｖａｌ−ＯＨトリフルオロアセテート（５：　４）
を得た。融点１７５−１７８℃（アセトニトリル／メタ
ノール）、収率：５３％。

（Ｂ）エステル出発物質は、次のようにして製造される
。

（ａ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、ｐ−シアノ
フェニル酢酸（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９４ｉ
、　７４４１およびＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）
−Ｖａｌ　−０ｔＢｕ　ｒ例２　（Ｂ）（ｄ）］をカッ
プリングさせることによって、（ｐ−シアノフェニル）
アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ　−
０ｔＢｕを得た。融点１１１℃（酢酸エチル／ヘキサン
）。

（ｂ）例１　（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、
前記工程の生成物をＨｘＳ、ＭｅＩおよび酢酸アンモニ
ウムと反応させることによって。

（ｐ−アミジノフェニル）アセチル−Ｇｌ、ｙ−Ａｓｐ
　（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕを得た。

ＭＳ　：　５６２　（Ｍ＋１（） 例２８ （Ａ）エタノール／酢酸（１９：　ｌ）４．：Ｍ中のＮ
−［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）　−３−
［ｐ　−［Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル）アミジ
ノ］フェニル］−Ｄ１．−アラニル】グリシル］−β−
アラニンベンジルエステル２１６ｍｇおよび５％Ｐｄ／
ｃ７２ｍｇを、水素下で２８時間撹拌する。生成物を、
メタノール／酢酸（９：１）を使用して、シリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。純粋なフラクションを
、蒸発し、残留物を稀塩酸に溶解し、を濾過し、稀アン
モニアで中和し、７濾過し次に炉液を蒸発する。残留物
を、メタノールにとり、１濾過し次に）戸液をエーテル
で処理する。沈澱を、遠心分離により除去し、エーテル
で洗滌し次に乾燥する。Ｎ−［Ｎ−［３−（ｐ−アミジ
ノフェニル）−ＤＬ−アラニル］グリシル］−β−アラ
ニン二塩酸塩２８ｍｇを得た。ＭＳ：３３６　（２７Ｍ
＋Ｈ）。

（Ｂ）エステル出発物質を製造するために、Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−３−（ｐ−シアノフェニル）
　−ＤＬ−アラニンおよびＮ−グリシル−β−アラニン
ベンジルニステルトリフルオロアセテートをカップリン
グさせてＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル］グ
リシル］−〇−アラニンベンジルエステル（融点１３４
−１３５℃）を得る。とリジン中で硫化水素およびトリ
エチルアミンを使用して、このものからＮ−［Ｎ−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−３−［ｐ−（チオカ
ルバモイル）フェニル］−ＤＬ−アラニル］クリシル］
−β−アラニンベンジルエステル（融点１５０−１５１
’ｃ）を得る。アセトン中における沃化メチルとの反応
。

次にメタノール中における酢酸アンモニウムとの反応お
よびＴＨＦ中におけるクロロギ酸ベンジルおよびトリエ
チルアミンによる処理によって、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−３−［ｐ−［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミジノＪフェニル］−ＤＬ−ア
ラニル］グリシルＪ−β−アラニンベンジルエステルを
得る。ＭＳ　：　６９４　（１００、Ｍ＋Ｈ）。

例２９ Ｎ−［Ｎ　−［Ｎ　−［（ｐ−アミジノフェノキシ）ア
セチル］グリシルー３−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニル］
−３−フェニル−し一アラニンを−ブチル沃化水素酸塩
１７８ｍｇから、例１に記載したように塩化メチレン中
でトリフルオロ酢酸で処理した後に、Ｎ　−［Ｎ　−［
Ｎ　−［（ｐ−アミジノフェノキシ）アセチル］グリシ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−ア
ラニン９１ｍｇを得た。融点１７５−１７９℃。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）例１　（Ｂ）（ａ）に記載した方法でＺ−ＡＳり
（ＯｔＢｕ）−ｏ−３ｕ７．ＯｇをＰｈｅ−０−ｔＢｕ
−ＨＣｊ２４．７２ｇとカップリングさせることによっ
て、処理、シリカゲル（酢酸エチル）上のクロマトグラ
フィー処理および再結晶化後、Ｎ−［Ｎ−［（ベンジル
オキシ）カルボニル］　−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニルーＬ−アラニンｔ
−ブチルエステル７．１ｇを得た。融点９４−９５℃。

（ｂ）前記工程の生成物を、ｌＯ％Ｐ　ｄ　／　ｃの存
在下において室温および普通の圧力下でエタノール中で
接触的に水素添加した後に酢酸エチルを使用したシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー処理後、Ｈ−Ａｓｐ　（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−０−ｔＢｕ５．９４ｇを得た。

［α］　　　＝＋９．１６°　（ｃ＝０．６、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）。

（ｃ）例１　（Ｂ）（ａ）に記載したように。

Ｈ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ４ｇとＺ
−Ｇｌｙ−ＯＳｕ３．４３ｇとの反応から酢酸エチルを
使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後、Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニルコグリ
シル］　−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−α−
アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチ
ルエステル３．９ｇを得た。

（ｄ）例１と同様にして、前記工程の生成物（２，１９
ｇ）を水素添加分解することによって、クロマトグラフ
ィー処理（ＣＨ＊　ｃ　ｐ　ｘ　／Ｃ１−１ｓＯＨ９：
　ｌ）および再結晶化後、Ｎ−［Ｎ−グリシル−３−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−
３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル９０９
ｍｇを得た。融点９９−１００℃。

（ｅ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、前記工程の
生成物６７５ｍｇをｐ−シアノフェノキシ酢酸２６６Ｂ
とカップリングさせることによって、シリカゲル（酢酸
エチル）上のクロマトグラフィー処理および再結晶化後
、Ｎ−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ−［Ｎ
　−［（ｐ−シアノフェノキシ）アセチル】グリシル］
−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブ
チルエステル６８７ｍｇを得た。融点８３−８５℃（酢
酸エチル／ヘキサン）。

（ｆ）例１　（Ｂ）（ｆ）と同様にして、前記工程の生
成物（６５０ｍｇ）をＨａｓと反応させた後、クロマト
グラフィー処理（酢酸エチル）および再結晶化後、Ｎ−
［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ　−［Ｎ　−
［［（ｐ−チオカルバモイル）フェノキシ］アセチル］
グリシル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニルーＬ−アラ
ニンｔ−ブチルエステル４０５ｍｇを得た。融点８３−
８６°Ｃ（ヘキサン）。

（ｇ）前記工程の生成物３９０ｍｇから、例１（Ｂ）（
ｇ）によるメチル化後、Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−［Ｎ−［［［ｐ−（１−（メチルチオ）
ホルムイミドイル］フェノキシ］アセチル］グリシル］
−Ｌ−アラニル〕−３−フェニルーＬ−アラニンｔ−ブ
チルエステル沃化水素酸塩３７５ｍｇを得た。融点１６
２℃（酢酸エチル／メタノール）。

（ｈ）例１　　（Ｂ）（ｈ）と同様な前記工程がらの物
質３５８ｍｇと酢酸アンモニウムとの反応によって、Ｎ
　−［Ｎ−［Ｎ　−［（ｐ−アミジノフェノキシ）アセ
チルコグリシル］　−３−ｔ−ブトキシ−し−アラニル
］−３−フェニルーＬ−アラニンｔ−ブチルエステル沃
化水酸塩２６７ｍｇを得た０分解点７６℃（酢酸エチル
／ヘキサン）。

例３Ｏ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［２−（ｐ−アミジノフエニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル］アセチル］グリシル
］　−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル
］−３−フェニルーＬ−アラニンｔ−ブチルエステル沃
化水素酸塩１４０ｍｇを、塩化メチレン中でトリフルオ
ロ酢酸で処理して、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［２−（Ｉ）−
アミジノフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
］アセチル］グリシル］−し一α−アスパルチルＪ−３
−フェニル−Ｌ−アラニントリフルオロアセテート（１
：　１）１５８ｍｇを得る。この物質の一部を、クロマ
トグラフィー処理［ＲＰ−１８：水それから水／アセト
ニトリル（２：１）で溶離］および再結晶化により精製
し、それによって融点２４２−２４５℃の生成物を得た
。

出発物質は、次のようにして製造することができた。

（ａ）エチル４−シアノベンゾイルアセテート８ｇ、エ
チレングリコール８Ｏ−１ｐ−トルエンスルホン酸０．
３ｇおよびトルエン２５０１Ｒ１の混合物を、水分離器
上で沸騰させた０反応の完了後、溶剤を除去しそして残
留物を塩化メチレン１０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液の
間に分配した。有機抽出液を乾燥し、濾過し次に濃縮し
た。クロマトグラフィー処理［シリカゲル：ヘキサン／
酢酸エチル（１：　ｌ）　］後、無色の油４．４ｇを得
た。この油をエタノール３０−に溶解する。水浴で冷却
しながら、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１５１＃１を滴加
しそして次に混合物を室温で６時間放置した。エタノー
ルを除去した後、水性相を酢酸エチルで抽出しそしてＩ
Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を情夫し、水で洗滌し
次に乾燥した。４−シアノベンゾイル酢酸エチレンケタ
ール２．３ｇを得た。融点１５１−１５２℃。

（ｂ）例１　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、４−シアノベ
ンゾイル酢酸エチレンケタール２５６ｍｇおよび）ｉ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　（
例２９ｄ）４４９Ｂをカップリングさせることによって
、クロマトグラフィー処理および再結晶化後、Ｎ−［３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ−［Ｎ−［［２−
（ｐ−シアノフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル］アセチル］グリシル］−Ｌ−アラニル］−３−フ
ェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル３９０ｍｇを
得た。融点８１−８２℃（ヘキサン）。

（ｃ）前記工程の生成物（３６０ｍｇ）を、例１（Ｂ）
（ｆ）に記載したようにＨ！ｓと反応させて、Ｎ−（３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ　−［［２−
［ｐ　−（チオカルバモイル）フェニル］−１，３−ジ
オキソラン−２−イル］アセチル］グリシル］−Ｌ−ア
ラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエス
テル３２３層ｇを得た。融点９８−９８℃（ヘキサン） （ｄ）前記工程の生成物２８０＋＋ｇのメチル化を１例
１　（Ｂ）（ｇ）におけるように実施しそしてＮ−［３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ　−［［２−
［ｐ　−［１−（メチルチオ）ボルムイミドイル］フェ
ニル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセチル］
グリシル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラ
ニンｔ−ブチルエステル沃化水素酸塩（１：　１）３２
４ｍｇを得た。融点１１０−１１２℃（アセトン／ジエ
チルエーテル）。

（ｅ）例１　（Ｂ）（ｈ）と同様な前記工程の生成物２
５０ｍｇのアンモノリシスは、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［［２
−（ｐ−アミジノフェニル）−１゜３−ジオキソラン−
２−イル］アセチル］グリシル］　−３−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−アラニル１−３−フェニル−Ｌ−
アラニンｔ−ブチルエステル沃化水素酸塩（１：　ｌ）
２００ｍｇを与える。融点１２９−１３０℃。

例３１ トリフルオロ酢酸／水（９：１）ＩＱＭｌ中のＮ−［Ｎ
−［Ｎ−［［２−（ｐ−アミジノフェニル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル］アセチルＪグリシル］−り一
α−アスパルチル’Ｊ　−３−フェニル−Ｌ−アラニン
トリフルオロアセテート１００ｍｇの溶液を、室温で一
夜放置した。溶剤の除去、残留物のクロマトグラフィー
処理（ＲＰ−１８：水−水／アセトニトリル（１：　ｌ
）で溶離）および再結晶化後、Ｎ　−［Ｎ　−［Ｎ−［
（ｐ−アミジノベンゾイル）アセチル］グリシル］−Ｌ
−アスパルチル１−３−フェニル−Ｌ−アラニントリフ
ルオロアセテート（１：　１）３３ｍｇを得た。融点２
２５−２３０℃（分解）。

例３２ 例１　（Ａ）と同様にして、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（
１−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニル１グリ
シル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニルーＬ−アラニンｔ−ブチルエステル
５０ｍｇから、再結晶化後、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（
１−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニル１グリ
シル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−
アラニントリフルオロアセテート（１：　ｌ）　３２ｍ
ｇを得た。融点１４６−１４８℃（分解）（エーテル）
。

出発物質は、次のようにして製造することができた。

（ａ）４−ピペリジンプロピオン酸５００ｍｇを、２℃
で、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．２−中のＳ−メチル
−イソチオ尿素サルフェート５５３ｍｇの溶液に加えた
。室温で一夜放置した後、析出した結晶を枦去し、水、
アセトンおよびエーテルで洗滌し次に乾燥した。ｌ−ア
ミジノ−４−ピペリジンプロピオン酸６００ｍｇを得た
。融点２７５℃以上。

（ｂ）例１　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、１−アミジ
ノ−４−ピペリジンプロピオン酸１．６ｇを、ピリジニ
ウム塩酸塩９２８ａ＋ｇの存在下においてＨ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）　−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ　　１．８
ｇとカップリングさせることによって、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［３−（１−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオ
ニル１グリシル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−アラニル］−３−フェニルーＬ−アラニンｔ−ブチ
ルエステル２．１ｇを得た。融点１０４−１０６℃（分
解）（ジイソプロピルエーテル）。

例３３ 例１　（Ａ）と同様にして、１−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−
アミジノヒドロシンナモイル）グリシル］−３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ］シクロ
ペンクンカルボン酸１７ｍｇから、結晶化後、ｌ−［［
Ｎ−Ｎ−（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）グリシル
］−Ｌ−ａ−アスパルチル〕アミノ】シクロペンタンカ
ルボン酸トリフルオロアセテート（１：　Ｌ）　　１５
ｍｇを得た。融点１３６−１３８℃（分解）（エーテル
）。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）例１　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、テトラヒドロ
フラン中のＺ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（ＯｔＢｕ）
−ＯＨ（例１６）７６１ｎ＋ｇおよび１−アミノ−シク
ロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸！！３５９ｍ
ｇから、酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマト
グラフィー処理後。

Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル］−３−
［［１−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］−力
ルバモイル］−β−アラニンｔ−ブチルエステル９２０
ｍｇを得た。ＭＳ　（ＦＡ１３）５０６　（Ｍａｌ） （ｂ）例１　（Ｂ）（ｂ）と同様に水素添加分解するこ
とによって、前記工程の生成物８８０ＩＩｇから、１−
［［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−グリシル−
し−アラニル］アミノＪシクロベンクンカルボン酸メチ
ルエステル６２０腸ｇを得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）：　３
７２（Ｍａｌ）” （ｃ）例！　　（Ｂ）（ｅ）と同様にして、３−（ｐ−
シアノフェニル）プロピオン酸３１０ｍｇおよび前記工
程の生成物６００Ｂをカップリングさせることによって
、クロマトグラフィー精製［シリカゲル：酢酸エチル→
酢酸エチル／メタノール（９：１）］後、１−　［［３
−（を−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−シア
ノヒドロシンナモイル）グリシル］−Ｌ−アラニル］ア
ミノ］−シクロベンクンカルボン酸メチルエステル６３
５Ｂを得た。ＭＳ：５４６（Ｍ＋ＮＨ４１” （ｄ）例１　（Ｂ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）と同様にして、
連続的に前記工程の生成物６００＋＋＋ｇを。

Ｈ−Ｓ、ＭｅＩおよび酢酸アンモニウムと反応させるこ
とによって、１−［［Ｎ　−［Ｎ　−（ｐ−アミジノヒ
ドロシンナモイル）グリシル］−３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ］シクロペンクンカ
ルボン酸メチルエステル沃化水素酸塩２７９ｍｇを得た
。融点９８℃（分解）、ＭＳ　（ＦＡＢ）：５４６（Ｍ
＋１）” （ｅ）例１６　（Ｂ）（ｂ）に記載したように前記工程
の生成物１５７ｍｇをアルカリ性加水分解することによ
って、ｌ　−［［Ｎ　−（Ｎ　−（ｐ−アミジノヒドロ
シンナモイル）グリシ、ル］　−３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニルコアミノ】シクロベンクンカ
ルボン酸２４ｎ＋ｇを得た。融点１６３−１６４℃。

例３４ Ｈ８０３−中のＮ−Ｂｏｃ−３−（４−アミノフェニル
）−ＤＬ−アラニル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ（
例１５　（Ｂ）（ｄ））２７５．５１１１ｇの溶液を、
ＩＮ　　ＮａＯＨでｐＨ９，５に調整した。この溶液を
、メチルアセトイミデート・ＨＨＣｌ２２１９１ｔ１で
処理しそしてＩＩＩＨ値を１ＮＨ（ｌで再び９．５に調
整した。２時間撹拌した後、反応混合物をＩＮ　　ＨＣ
βで酸性にしてｐＨ４となしそして０゜２Ｎ酢酸を使用
して５ｅｐｈａｄｅｘＧ　−２５Ｓカラム上でクロマト
グラフィー処理した。主フラクションを凍結乾燥し次に
０．０５Ｍ酢酸アンモニウム−エタノールを使用してＬ
ｉｃｈｒｏｓｏｒｂＰ　Ｒ１８上で精製した。均一なフ
ラクションを水から凍結乾燥した。［３−［ｐ−（アセ
トイミドイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−ＤＬ−アラニル］−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖ
ａｌ−ＯＨ２５ｍｇを得た。ＭＳ　：　５９３　（Ｍ＋
Ｈ） 例Ａ 次の組成の錠剤を製造する活性成分として、式■の化合
物をそれ自体既知の方法で使用することができる。

活性成分 微小結晶性セルローズ とうもろこし澱粉 タルク ヒドロキシプロピル メチルセルローズ 一り泥層」。

００ｍｇ ５５ｍｇ ５ｍｇ ５ｍｇ ０ｍｇ ２５ｍｇ 例Ｂ 次の組成のカプセルを製造する活性成分として、式Ｉの
化合物をそれ自体既知の方法で使用することができる。

活性成分 とうもろこし澱粉 ラクトース タルク ステアリン酸マグネシウム 上立ズ皇及直１ １００．０ｍｇ ２０．０ｍｇ ９５．０ｍｇ ４．５ｍｇ ０．５ｍｇ ２２０．０鋼ｇ 次に１本発明の要旨を要約記載すると次の通りである。

（１）式 ％式％ のグリシン誘導体ならびにその水和物または溶媒和物お
よび生理学的に使用し得る塩。

上記式において、 Ｒは、式 ％式％ −５Ｏ諧Ｃ，Ｈｓ　、−ｓｏｗ−ナフチルまたは−ＣＯ
ＣＨ，Ｎ　（Ｙ）−ＣＨ，ＣＨオＮ　Ｉｔ　−Ｙであり
。

Ｙは水素、ＢｏｃまたはＺであり。

ｎｂは１式−Ｃ（ＮＨ）　　（ＣＩＩ＊ｌ。−ｓ　　Ｃ
）Ｉｓまたは の基であり、またはＲ１が式−〇〇Ｃ，）１４Ｎ、。

５０２　Ｃ８Ｈ８、Ｓｏｗ−ナフチルまたは−ＣＯＣＨ
，Ｎ　（Ｙ）−ＣＨ，ＣＨＩＮＨ−Ｙの基である場合は
、ＲＩｌはまたアミジノであり、Ｒ’は、水素またはア
ミジノであり。

ｎは、ｌまたは０の数であり、 Ｌは、アミノでありまたはｎｈ５１の数である場合は、
Ｌはまた−（ｃＨａｌ。−、−ＣＨ，であり、 Ｔは１式−Ｃ１（、ｆＯｌｌｒｒｒｆｆ−−ＣＨ＝ＣＨ
−１−ＣＨ（Ｒ’１−Ｃ）＋１−または−ＣＩ−１，Ｃ
０−（基Ｔ中に存在するカルボニル基は、またケクール
として存在することができる）の基であり、 Ｒ６は、水素または−ＮＨ−Ｒ”であり、Ｒ′は、水素
または−Ｃｏ−Ｒ’であり、Ｒｏは、アミン、−Ｎ　Ｈ
−Ｃ、、−アルキル、−ＮＨ（ＣＨｚ）＋−−Ｃ−Ｈｓ
、 −ＮＨ（ＣＨａｌ＋−ｎ　−Ｃｓ　Ｈ４−Ｈａ　ｌ、−
ＮＨ−Ｃ、Ｈ４−ＣＯｏＨｌ−ＮＨ−Ｃａ　Ｈ。

ｃ　ｏ　ｏ　−ｃ　、、−アルキルまたはアミノ基を介
して結合したα−アミノ−カルボン酸である。

（２）Ｒが式Ｒ−１，Ｒ−２またはＲ−３の基であり、
Ｌがアミノであり、Ｔが式−ＣＨ、−（０）ぼｒ、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−ＣＨ−（Ｒ’１−ＣＨｚ−の基であ
りそしてＲ”、Ｙ、ＲＩｌ、Ｒ’、Ｒ’およびＲ′が前
記第１項ニオけると同じ意義を有する前記第１項記載の
化合物。

（３）Ｒが式Ｒ−１の基、特にＲ−ＣＯ−がＡｅｇ−Ａ
ｒｇ−１Ｚ−Ａｅｇ　（Ｚ）Ａｒｇ−１２−ナフチル−
３Ｏｚ　　Ａｒｇ−〇−アジドベンゾイルーＡｒｇ−１
Ｎ　ｘ　−Ｂ　ｏ　ｃ−ＮＭ−（１−イミノエチル）−
Ｌｙｓ−またはＮｚ−Ｂｏｃ−Ｎｓ　−（３ａ、４．５
．６．７゜７ａ−へキサヒドロ−３ａ、７ａ−ジヒドロ
キシ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル）−〇ｒｎ
−基であるものである前記第１項または第２項記載の化
合物。

（４）Ｒが基Ｒ−２、特ニＲ−ＣＯ−ｈ’　ｐ　−（ア
ミノメチル）ヒドロシンナモイル基であるものである前
記第１項または第２項記載の化合物。

（５）Ｒが基Ｒ−３、特Ｇ：　Ｒ−ＣＯ−がｐ−アミジ
ノヒドロシンナモイル、３−（ｐ−アミジノフェニルま
たはｐ−グアニジノフェニル）−アラニル、Ｎ−Ｚ−ま
たはＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−アラ
ニル、Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）−
アラニル、ｐ−アミジノフェノキシアセチル、ｐ−アミ
ジノフェナセチル、２−［（ｐ−アミジノフェニル）−
１３−ジオキソラン−２−イルコアセチル、（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）アセチルまたはＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ
−アセトイミドイルアミンフェニル）アラニル基である
ものである前記第１］１ｉ２ｉの化合物。

（６）Ｒが式Ｒ−４ｆ７）基、特＋、：　Ｒ−ＣＯ−カ
３−（ｌ−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニル
基であるもので、ある前記第１項記載の化合物。

（７）Ｒ’が水素、−Ｃｏ−Ｖａ　１−ＯＨ。

−Ｃｏ−Ｓｅｒ−ＯＨ１−Ｃｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ１ｌ−カ
ルボキシ−２−（１−ナフチル）エチリデンカルバモイ
ル、−Ｃｏ　−Ｉ　ｌ　ｅ−ＯＨ、カルボキシフェニル
′カルバモイル、インブチルカルバモイルまたはｐ−フ
ルオロフェネチルカルバモイルである前記第１項〜第４
項の何れかの項記龜の化合物。

（８）次の群 ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］　
−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓｐ−Ｖａ　１−ＯＦ−１゜Ｚ−Ａｅ
ｇ　（Ｚ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ　１−ＯＨ
１ Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ　−ＯＨ。

Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅｒ−ＯＨ１ Ｎ−Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ（１１−
ＯＨ１ Ａｅｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｉ　１ｅ−ＯＨ。

［Ｎ、−Ｂｏｃ−Ｎ・−（１−イミノエチル）−Ｌ−リ
ジル］　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ　−０Ｈ１ Ｎ−［（０−アジドベンゾイル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐｌ−アントラニル酸、 Ｎａ−Ｂｏａ−Ｎｓ−（３ａ、４，５．６゜７．７ａ−
へキサヒドロ−３８，７ａ−ジヒドロキシ−ＩＨ−ベン
ズイミダゾール−２−ｙｌ）−Ｌ−オルニチル］−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｖａｔ−ＯＨ。

［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−グアニジノフェニル）−ＤＬ
−アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａｌ−ＯＨ
１ ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｄｌ−−アラニル］
　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ　（１）−ＯＨ１ ［Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−
アラニル］　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ　−Ｏ
Ｈ。

（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル）−Ｇｌ、ｙ−Ａｓ
ｐ−Ｎａｌ　（１）−ＯＨ１ ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｄ−アラニル］　−
Ｇ　１　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ−０Ｈ５（ｐ−アミノ
メチルヒドロシンナモイル）−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−
Ｖａ　ｌ　−０Ｈ１（ｐ−アミジノヒドロシンナモイル
）−Ｇｌｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　ｌ　−０Ｈ１ ［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｌ−アラニル］　−
Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１−０Ｈ１（ｐ−アミジ
ノフェノキシ）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓ　ｐ−Ｖａ　１
−ＯＨおよび （ｐ−アミジノフェニル）アセチル−Ｇｌｙ−Ａｓ　ｐ
−Ｖａ　１−ＯＨ から選択された前記第１項または第２項記載の化合物。

（９）式 ％式％ 上記式において。

Ｒは、式 ％式％） Ｒ２は、保護されたグアニジノ基または基−ＮＨ−Ｒ”
であり、 Ｒ“は、保護されたアミノまたはグアニジノ基または基
−ＮＨ−Ｒ”であり、 Ｒ７は、場合によっては保護されていてもよいアミジノ
またはグアニジノであり。

Ｒ１は、水素または容易に開裂できるエステル基であり
、 Ｒ４は、Ｒ′と同じ意義を有するかまたは基−ＣＯＲ”
　（式中、Ｒ”は容易に開裂できる、アミン基を介して
結合したａ−アミノカルホン酸エステルである）であり
、 （但し、Ｒ１が水素でありそしてＲ４がＲ′と同じ意義
を有する場合は　Ｒ１は少なくとも１個の保護されたグ
アニジノ、アミノまたはアミジノ基Ｒ１、Ｒ６またはＲ
７を含有しなければなら・ない） Ｒ’、Ｒ′１、Ｒ’、Ｒ′ｇＪ：びＴは、前記第一項に
示した意義を有す。

（１０）医薬として、特に血小板に対する粘着蛋白質の
結合ならびに血小板凝集および細胞−細胞粘着の阻害剤
として使用される前記第１項〜８項の何れかの項記載の
化合物。

（１１）　（ａ）式 ％式％ （上記式において。

Ｒ２は、式 一鉗（Ｎｉｌ−Ｒ”）　−（ＣＩｌ□ｌ　１−ｓ−Ｎｉ
ｌ−Ｒ”−ｆＴＩ　Ｔｎｒｔｒｆ−ＣｓｔＬ−ＣＩＩｘ
Ｎｌｌ−Ｒｅ−（ＴＩ　ＴＴ？ｒｆＩｒ−（Ｎｌｌ）　
、−Ｃ（Ｎｌｌｌ　−Ｌまたは （Ｉｔ−１） （Ｉｔ−２） （Ｒ−３） の基であり、 Ｒ５は、保護されたグアニジノ基または基−ＮＨ−Ｒ’
であり。

Ｒ６は、保護されたアミノまたはグアニジノ基または基
−ＮＨ−Ｒｃであり。

Ｒ７は、場合によっては保護されていてらよいアミジノ
またはグアニジノであり、 Ｒ１は、水素または容易に開裂できるエステル基であり
、 Ｒ４は、Ｒ′　と同じ意義を有するかまたは基−ＣＯＲ
”　（式中、Ｒ８は容易に開裂できる、アミノ基を介し
て結合したａ−アミノカルボン酸エステルである）であ
り、。

（但し、Ｒ３が水素でありモしてＲ４がＲ′　と同じ意
義を有する場合は、Ｒ２は少なくとも１個の保護された
グアニジノ、アミノまたはアミジノ基Ｒ＠、Ｒ６または
Ｒ１を含有しなければならずそして式Ｒ−４の基であっ
てはならない）そして、Ｒ”、Ｒ”、Ｒｃ、Ｒ’　Ｒ３
よＵＴは、前記第１項に与＾た意義を有す）の化合物か
ら存在するエステル基および存在する１個またはそれよ
り多くの保護されたアミノ、アミジノまたはグアニジノ
基を開裂するか、または （ｂ）式 ％式％ （式中、Ｒ′は前述した意義を有す）のアミンを、基−
ＣＯＣ，Ｈｓ　、−５ｏ□Ｃ−Ｈａ、−ＳＯ、−ナフチ
ルまたは−ＣＯＣ８２Ｎ　（Ｙ）−ＣＨ、ＣＨ、ＮＨ−
Ｙ　（式中、Ｙは前述した意義を有す）を導入する反応
剤と反応させるか、または （ｃ）式 ［式中、Ｒ′は−ｃ　ｏ　ｏ　−ｃ　１−４−アルキル
。

Ｚ、　−ＣＯＣａ　　Ｈａ　　、　　　　Ｃ０Ｃａ　　
Ｈ４凡゛。

−５ｏｘ　Ｃｓ　Ｈ，、−Ｓｏ、−ナフチルまたは−ｃ
ｏｃＨａ　　Ｎ　　（Ｙ′　）−ＣＨオ　Ｃ）Ｉｔ　　
ＮＨ−Ｙ′　（式中、Ｙ′はＢｏｃまたはＺを示す）で
ありそしてＲ′は前述した意義を有す］のアミンを、基
−Ｃ（ＮＨ）（ｃＨａｌ。−３−ＣＯ，を導入する反応
剤と反応させるか、または （ｄ）式 ％式％ （式中、Ｒ′およびＲｇは前述した意義を有す）のグア
ニジン誘導体を１．２−シクロへギサンジオンと反応さ
せるか、または （ｅ）式ＩＶのアミンまたは式 ＮＨ−Ｃ１，−ＣＯＮＨ−ＣＨｆＲ′ｌ　−ＣＨ，Ｃ０
ＯＨＩ Ｃ０−（Ｌｌ　コＴｒ刊−Ｈ，−ＩＣＨ，）ｒｒｒｒｒ
ｒ−ＮＨ□（式中、Ｌは基−ＣＨｔ　（０１＋ｒＩ！Ｔ
Ｆ−１−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＮＨ−Ｒ”）−Ｃ
Ｈ，−でありそしてＲ′およびＲ’は前述した意義を有
す）のアミンにおけるアミン基をグアニジノ基に変換す
るか、または （ｆＪ式 ％式％ のニトリルを水素添加してアミンにし、（ｇ）もし必要
ならば、式Ｉの化合物の基Ｒ中に存在する反応性置換分
を官能的に変化させ、そして （ｈ）もし必要ならば、式Ｉの化合物を塩に変換するか
または式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物に変換する
ことからなる前記第１項〜第８項の何れかの項記載の化
合物の製法。

（１２）活性成分として前記第１項〜第８項の何れかの
項記載の化合物を含有する特に血小板に対する粘着蛋白
質の結合によってならびに血小板凝集および細胞−細胞
粘着によって起る病気の治療または予防用の薬学的製剤
。

（１３）血小板に対する粘着蛋白質の結合によってなら
びに血小板凝集および細胞−細胞粘着によって起る病気
の治療または予防用の医薬の製造に対する前記第１項〜
第８項の何れかの項記載の化合物の使用。

（１４）前記第１１項の方法によってまたはその明らか
な化学的均等方法により製造された前記第１項〜第９項
記載の化合物。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 Ｒ−ＣＯＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ′）−Ｃ
   Ｈ＿２ＣＯＯＨ I のグリシン、誘導体ならびにその水
   和物または溶媒和物および生理学的に使用し得る塩。 上記式において、 Ｒは、式 −ＣＨ（ＮＨ−Ｒ＾ａ）−（ＣＨ＿２）＿１＿−＿６−
   ＮＨ−Ｒ＾ｂ（Ｒ−１）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｒ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ−３） または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ−４） の基であり、そして Ｒ＾ａは、水素、−ＣＯＯ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキル
   、Ｚ、−ＣＯＣ＿６Ｈ＿５、−ＣＯＣ＿６Ｈ＿４Ｎ＿３
   、−ＳＯ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、−ＳＯ＿２−ナフチルまた
   は−ＣＯＣＨ＿２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ−Ｙ
   であり、 Ｙは、水素、ＢｏｃまたはＺであり、 Ｒ＾ｂは、式−Ｃ（ＮＨ）（ＣＨ＿２）＿０＿−＿３−
   ＣＨ＿３または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、またはＲ＾ａが、式−ＣＯＣ＿６Ｈ＿４Ｎ
   ＿３、−ＳＯ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、ＳＯ＿２−ナフチルま
   たは−ＣＯＣＨ＿２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ−
   Ｙの基である場合は、Ｒ＾ｂはまたアミジノであり、Ｒ
   ＾ｃは、水素またはアミジノであり、 ｎは、１または０の数であり、 Ｌは、アミノであり、または、ｎが１の数である場合は
   、Ｌはまた−（ＣＨ＿２）＿０＿−＿３−ＣＨ＿３であ
   り、 Ｔは、式▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｒ＾ａ）−ＣＨ＿２−または
   −ＣＨ＿２ＣＯ−（基Ｔ中に存在するカルボニル基は、
   またケタールとして存在することができる）の基であり
   、 Ｒ＾ｄは、水素または−ＮＨ−Ｒ＾ａであり、Ｒ′は、
   水素または−ＣＯ−Ｒ＾０であり、Ｒ＾０は、アミノ、
   −ＮＨ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、−ＮＨ（ＣＨ＿２
   ）＿１＿−＿４−Ｃ＿６Ｈ＿５、−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿
   １＿−＿４−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｈａｌ、−ＮＨ−Ｃ＿６Ｈ
   ＿４−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＯＯ−Ｃ＿
   １＿−＿４−アルキルまたはアミノ基を介して結合した
   α−アミノ−カルボン酸である。
2. （２）Ｒが式Ｒ−１、Ｒ−２またはＲ−３の基であり、
   Ｌがアミノであり、 Ｔが式▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ− または−ＣＨ（Ｒ＾ｄ）−ＣＨ＿２−の基であり、そし
   てＲ＾ａ、Ｙ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾ｃ、Ｒ＾ｄおよびＲ′が請
   求項１におけると同じ意義を有する請求項１記載の化合
   物。
3. （３）活性成分として請求項１又は２記載の化合物を含
   有する特に血小板に対する粘着蛋白質の結合によってな
   らびに血小板凝集および細胞−細胞粘着によって起る病
   気の治療または予防用の薬学的製剤。