JPH0665284A - シクロペンタンペルヒドロフェナントレン−１７β−（３−フリル）−３−誘導体および医薬組成物 - Google Patents

シクロペンタンペルヒドロフェナントレン−１７β−（３−フリル）−３−誘導体および医薬組成物

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JPH0665284A
JPH0665284A JP5161249A JP16124993A JPH0665284A JP H0665284 A JPH0665284 A JP H0665284A JP 5161249 A JP5161249 A JP 5161249A JP 16124993 A JP16124993 A JP 16124993A JP H0665284 A JPH0665284 A JP H0665284A
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JP
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furyl
ethoxy
pyrrolidinyl
androstan
androstane
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JP5161249A
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Luisa Quadri
ルイザ・クアドリ
Luigi Bernardi
ルイジ・ベルナルディ
Patrizia Ferrari
パトリツィア・フェラーリ
Mauro Gobbini
マウロ・ゴビーニ
Piero Melloni
ピエロ・メローニ
Loredana Valentino
ロレダナ・ヴァレンティノ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
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    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はシクロペンタンペルヒドロフェナン
トレン−１７β−(３−フリル)−３−誘導体、それらの
製造方法、およびこれらを含む心臓血管疾患、例えば心
不全および高血圧処置用医薬組成物を提供するものであ
る。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、ＸはＯまたはＳであり、記号： 【化２】 は３、５、１４および１５位の置換基がαまたはβ立体
配置を有し得ることを意味し、記号 --- は単または二
重結合が存在し得ることを意味し、Ｒは、独立して第４
級アンモニウム基または２−(２−イミダゾリニル)また
は１個もしくはそれ以上のＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ４Ｒ
５、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ６Ｒ７により置換されたＣ２−Ｃ６ア
ルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルである]で示される
シクロペンタンペルヒドロフェナントレン−１７β−
(３−フリル)−３−誘導体およびその医薬的に許容し得
る塩類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シクロペンタンペルヒ
ドロフェナントレン−１７β−(３−フリル)−３−誘導
体、それらの製造方法、およびこれらを含む心臓血管疾
患、例えば心不全および高血圧処置用医薬組成物に関す
るものである。
【０００２】
【発明の構成】上記化合物は、式(Ｉ)：
【化４】 [式中、ＸはＯまたはＳであり、記号：
【化５】 は３、５、１４および１５位の置換基がαまたはβ立体
配置を有し得ることを意味するが、ただしＸ＝Ｓの場合
のみ３β立体配置が存在するものとし、記号 --- は単ま
たは二重結合が存在し得ることを意味し、Ｒは、独立し
て第４級アンモニウム基または２−(２−イミダゾリニ
ル)または１個もしくはそれ以上のＯＲ３、ＳＲ３、Ｎ
Ｒ４Ｒ５、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ６Ｒ７により置換されたＣ２−
Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルであって、た
だしＸが酸素であり、Ｒ１がβＯＨであり、Ｒ２がＨで
あり、５位の立体配置がβであり、Ｃ２−Ｃ６アルキル
がエチルまたはn−プロピルである場合、ＮＲ４Ｒ５は
ジメチルアミノまたはモルホリノではないものとし、Ｒ
１は、ＨまたはヒドロキシまたはメトキシまたはＯ(Ｃ
Ｈ2)nＮＲ８Ｒ９であって、nは２または３であり、Ｒ２
はＨであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってオ
キシラン環を形成し、Ｒ３は、１個またはそれ以上のＮ
Ｒ６Ｒ７またはＮＲ６Ｒ７およびＯＨにより置換された
Ｃ２−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５は、独立して
Ｈ、メチル、Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アル
ケニルであって、非置換またはオキシランまたは１個も
しくはそれ以上のＮＲ６Ｒ７、またはＮＲ６Ｒ７および
ＯＨにより置換されているか、またはＲ４およびＲ５は
窒素原子と一緒になって所望により酸素または硫黄また
は窒素から選択された別のヘテロ原子を含んでいてもよ
い非置換または置換された飽和または不飽和ペンタ−ま
たはヘキサ−ヘテロ単環を形成するか、またはＲ４は水
素およびＲ５はＣ(ＮＨ)ＮＨ２であり、Ｒ６、Ｒ７は、
独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ６
およびＲ７は窒素原子と一緒になって、所望により酸
素、硫黄または窒素から選択された別のヘテロ原子を含
んでいてもよい飽和または不飽和ペンタ−またはヘキサ
−ヘテロ単環を形成し、Ｒ８、Ｒ９は独立してＨ、メチ
ル、エチルであるか、またはＲ８およびＲ９は窒素原子
と一緒になって所望により酸素、硫黄または窒素から選
択された別のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または
不飽和ペンタ−またはヘキサ−ヘテロ単環を形成する］
を有する。
【０００３】本発明は、その範囲内に式（Ｉ)の化合物
のあらゆる可能な立体異性体、特にＺおよびＥ異性体、
光学異性体およびそれらの混合物および代謝物および代
謝前駆体を含む。
【０００４】式(Ｉ)の医薬的に許容し得る塩類は、塩基
の生物活性を保持し、薬理学的に許容し得る公知の酸、
例えば塩酸、硫酸、燐酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸に由来
する塩類である。
【０００５】アルキルおよびアルケニル基は、分枝鎖ま
たは直鎖基であり得る。Ｃ２−Ｃ６アルキル基は、好ま
しくはＣ２−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチルである。
Ｃ３−Ｃ６アルケニル基は、好ましくはＣ３−Ｃ４アル
ケニル基である。
【０００６】第４級アンモニウム基は、好ましくはトリ
メチルアンモニウムまたはＮ−メチルピロリジニウムま
たはＮ−ピペリジニウム基である。ＯＲ３基は、好まし
くは２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−
ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキ
シ、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、２,３−
ジアミノプロポキシ、２−(１−ピロリジニル)エトキ
シ、３−(１−ピロリジニル)プロポキシである。
【０００７】ＳＲ３基は、好ましくは２−アミノエチル
チオ、３−アミノプロピルチオ、２−ジメチルアミノエ
チルチオ、３−ジメチルアミノプロピルチオ、３−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピルチオ、２,３−ジアミノプ
ロピルチオ、２−(１−ピロリジニル)エチルチオ、３−
(１−ピロリジニル)プロピルチオである。
【０００８】ＮＲ４Ｒ５基は、好ましくはアミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、
イミダゾリル、グアニジノ、２−アミノエチルアミノ、
３−アミノプロピルアミノ、２−(１−ピロリジニル)エ
チルアミノ、３−(１−ピロリジニル)プロピルアミノ、
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−(１
−ピロリジニル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ、２,
３−ジアミノプロピルアミノ、(２−(１−ピロリジニ
ル)エチル)メチルアミノである。Ｃ(ＮＨ)ＮＲ６Ｒ７基
は、好ましくは１次アミジノ基である。
【０００９】本発明による化合物の好ましい例は次の通
りである:３β−(２−トリメチルアンモニウム−エトキ
シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オールクロリド、３β−(２−(Ｎ−メチル−１
−ピロリジニウム)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オールヨージド、３β
−(２−アミノエトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β
−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(３−アミ
ノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オール、３β−(４−アミノブトキ
シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オール、３β−(４−アミノブタ−(２−エン)
オキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オール、３β−(４−アミノブタ−(２−イ
ン)オキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−１４β−オール、３β−(２−メチルアミノエト
キシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
−１４β−オール、３β−(２−(１−ピロリジニル)エ
トキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オール、３β−(３−(１−ピロリジニル)
プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−１４β−オール、３β−(２−(１−ピペラジニ
ル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−１４β−オール、３β−(３−(１−ピペラジニ
ル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オール、３β−(２−(１−イミダゾ
リル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オール、３β−(２−(２−イミダゾ
リン−２−イル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５
β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(２
−アミジノ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−
アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(２−ア
ミノエトキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β
−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(３−
アミノプロポキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−
(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ル、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−１４β−オール、３β−(２−(２−(１−ピロリ
ジニル)エチルアミノ)エトキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−
(２−(３−ジメチルアミノプロポキシ)エトキシ)−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ール、３β−(２−(３−ジメチルアミノプロピルチオ)
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−１４β−オール、３β−(２−(３−ジメチルアミ
ノプロピルアミノ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−
(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)エトキシ)−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ール、３β−(２−(３−(１−ピロリジニル)プロピルア
ミノ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オール、３β−(２−(３−アミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３
β−(２−(２,３−ジアミノプロポキシ)エトキシ)−１
７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−
オール、３β−(２,３−ビス(１−ピロリジニル)プロポ
キシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
−１４β−オール、３β−(２−グアニジノエトキシ)−
１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β
−オール、３β−(３−グアニジノプロポキシ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ル、３β−(４−グアニジノブトキシ)−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３
β−(２,３−ジアミノプロポキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−
(３−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)プロポ
キシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
−１４β−オール、３β−(３−(３−アミノ−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ)プロポキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β,
１４β−ビス(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β,１４
β−ビス(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(３−
アミノプロポキシ)−１４β−メトキシ−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(２−(１−ピ
ロリジニル)エトキシ)−１４β−メトキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(３−(１
−ピロリジニル)プロポキシ)−１４β−メトキシ−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(２
−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)−１４
β−メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３
−フリル)−アンドロスト−４−エン−１４β−オー
ル、３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β
−(３−フリル)−アンドロスト−４−エン−１４β−オ
ール、３β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１
７β−(３−フリル)−アンドロスト−４−エン−１４β
−オール、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
シ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−
４−エン−１４β−オール、３β−(３−アミノプロポ
キシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−５−エ
ン−１４β−オール、３β−(２−(１−ピロリジニル)
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−５
−エン−１４β−オール、３β−(３−(１−ピロリジニ
ル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト
−５−エン−１４β−オール、３β−(２−(２−(１−
ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−アンドロスト−５−エン−１４β−オール、３β
−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５
α−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(１
−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５
α−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(３−(１
−ピロリジニル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−
５α−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−
(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)−１７β
−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−オー
ル、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４α−オール、３β
−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−１４α−オール、３
β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４α−オー
ル、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エ
トキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−１４α−オール、３β−(３−アミノプロポキシ)−
１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５
β−アンドロスタン、３β−(２−(１−ピロリジニル)
エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(３−(１−ピ
ロリジニル)プロポキシ)−１４β,１５β−エポキシ−
１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−
(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)−１
４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β
−アンドロスタン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１
４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−アン
ドロスト−４−エン、３β−(２−(１−ピロリジニル)
エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−
フリル)−アンドロスト−４−エン、３β−(３−(１−
ピロリジニル)プロポキシ)−１４β,１５β−エポキシ
−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−４−エン、３
β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)
−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−
アンドロスト−４−エン、３β−(３−アミノプロポキ
シ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)
−アンドロスト−５−エン、３β−(２−(１−ピロリジ
ニル)エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−アンドロスト−５−エン、３β−(３−
(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４β,１５β−エポ
キシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−５−エ
ン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エ
トキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フ
リル)−アンドロスト−５−エン、３β−(３−アミノプ
ロポキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−
フリル)−５α−アンドロスタン、３β−(２−(１−ピ
ロリジニル)エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１
７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン、３β−
(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４β,１５β
−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロス
タン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−
フリル)−５α−アンドロスタン、３β−(３−アミノプ
ロポキシ）−１４α，１５α−エポキシ−１７β−(３
−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(２−(１−
ピロリジニル)エトキシ)−１４α,１５α−エポキシ−
１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−
(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４α,１５α
−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
エトキシ)−１４α,１５α−エポキシ−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(３−アミノプ
ロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β,１４β−アン
ドロスタン、３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
−１７β−(３−フリル)−５β,１４β−アンドロスタ
ン、３β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１７
β−(３−フリル)−５β,１４β−アンドロスタン、３
β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)
−１７β−(３−フリル)−５β,１４β−アンドロスタ
ン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フ
リル)−アンドロスト−４−エン、３β−(２−(１−ピ
ロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンド
ロスト−４−エン、３β−(３−(１−ピロリジニル)プ
ロポキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−４
−エン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
シ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−
４−エン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスト−５−エン、３β−(２−
(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)
−アンドロスト−５−エン、３β−(３−(１−ピロリジ
ニル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロス
ト−５−エン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エ
トキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロス
ト−５−エン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β
−(３−フリル)−５α−アンドロスタン、３β−(２−
(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)
−５α−アンドロスタン、３β−(３−(１−ピロリジニ
ル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５α−アンド
ロスタン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
シ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロ
スタン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３
−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(２−(１−
ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β
−アンドロスタン、３β−(３−(１−ピロリジニル)プ
ロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン、３β−(２−(４−モルホリノエチルチオ)−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ール、並びに対応するＸ＝Ｓ誘導体およびＸ＝Ｏの場合
の対応する３α誘導体。
【００１０】式(Ｉ)(ただし、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１およびＲ２
は前記の意味である)で示される化合物の製造に使用さ
れる出発物質は、式(II)(ただし、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１は水素
またはヒドロキシであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ
１およびＲ２は一緒になってオキシラン環を形成する)
で示され、公知化合物、例えば１７β−(３−フリル)−
５α−アンドロスタン−３β−オール、１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−３β−オール(アメリ
カ合衆国特許３４３６３９０)、１７β−(３−フリル)
−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール(ミナ
トＨ.およびナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサエティー」(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、
３７７)、１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−３α,１４β−ジオール(ハンバーＤ等、「ステロイ
ズ」(Ｓteroids)、１９８３、４２、１８９)、１４β,１
５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−３β−オール(ヨシイＥ等、「ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem.Ｐhar
m.Ｂull.)、１９７６、２４、３２１６)であるか、また
は当業界の熟練者によく知られた方法により公知化合物
から製造される化合物である。
【化６】
【００１１】例えば、式(II)(ただし、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１は
水素またはヒドロキシであり、Ｒ２はＨであるか、また
はＲ１およびＲ２は一緒になってオキシラン環を形成す
る)の化合物は、複合水素化物、例えばＮaＢＨ4または
ＬiＡlＨ4またはトリ−t−ブトキシアルミニウム−ヒド
リドによる還元により(還元試薬により３αまたは３β
異性体となる)、公知３−オキソ誘導体(III)(ただし、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、Ｒ２はＨである
か、またはＲ１およびＲ２は一緒になってオキシラン環
を形成する)、例えば１４β−ヒドロキシ−１７β−(３
−フリル)−アンドロスタ−４−エン−３−オン(イギリ
ス国特許１０８１６４７)、１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタ−４−エン−３−オン、１７β−(３−フリ
ル)−５α−アンドロスタン−３−オン(アメリカ合衆国
特許３４３６３９０)から生成され得る。
【化７】
【００１２】別法として、式(II)(ただし、Ｘ＝Ｏ、Ｒ
１はＨまたはヒドロキシであり、Ｒ２はＨであるか、ま
たはＲ１およびＲ２は一緒になってオキシラン環を形成
する)で示される化合物は、３αまたは３βヒドロキシ
誘導体(IV)(ただし、Ｒ１はＨまたはヒドロキシであ
り、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に
なってオキシラン環を形成する)の既知１７β−ラクト
ン類、例えばカナリゲニン、キシスマロゲニン、ウザリ
ゲニン(フィーザーＬ.Ｆ.およびフィーザーＭ.、「ステ
ロイズ」(Ｓteroids)中、１９５９、７２７−８０９頁、
ミナトＨ.およびナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエティー」(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.)(Ｃ)、１９６
６、３７７)、３β−ヒドロキシ−１４α−ヒドロキシ
−５β−カルダ−２０(２２)−エノリド(ツルチェルＷ.
等、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」(Ｈelv.Ｃhim.Ａc
ta)、１９６９、５２、２４４９)、３β−ヒドロキシ−
５β,１４β−カルダ−２０(２２)−エノリド(ナイドー
Ｋ.、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サ
イエンス」(Ｊ.Ｐharm.Ｓcience)、１９７４、２３、１
３９１)、３β−ヒドロキシ−１４β,１５β−エポキシ
−カルダ−４,２０(２２)−ジエノリド(フリチュＷ.
等、「アナルス・ド・ヘミー」(Ａnn.Ｃhem.)１９６９、
７２７、１１０)、３β−アセトキシ−１４β,１５β−
エポキシ−カルダ−５,２０(２２)−ジエノリド(ヨシイ
Ｅ.、オザキＫ.、「ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブレタン」(Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.)、１９７
２、２０、１５８５)、３β−ヒドロキシ−１４β、１
５β−エポキシ−５α−カルダ−２０(２２)−エノリド
(ドイツ国特許１８０７５８５)、３β−ヒドロキシ−１
４α,１５α−エポキシ−カルダ−２０(２２)−エノリ
ド(石井Ｈ.、「ケミカル・アンド・ファーマシューティ
カル・ブレタン」(Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.)、１９６３、１
１、５７６)から、複合水素化物、例えばジイソブチル
アルミニウムヒドリドによる還元により生成され得る
か、
【化８】 または既知３−オキソおよび１７β−ラクトン類(Ｖ)
(ただし、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２はＨである
か、またはＲ１およびＲ２は一緒になってオキシラン環
を形成する)、例えば３−オキソ−１４β−ヒドロキシ
−５α−カルダ−２０(２２)−エノリド(テンプレト
ン、Ｊ.Ｆ.等、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
ティー、パーキン・トランザクション１」(Ｊ.Ｃhem.Ｓo
c.,Ｐerkin Ｔrans.１)、１９８３、２５１)、３−オキ
ソ−１４β−ヒドロキシ−カルダ−５,２０(２２)−ジ
エノリド(ボルプＧ.およびタムＣ.、「ヘルベティカ・シ
ミカ・アクタ」(Ｈelv.Ｃhim.Ａcta)(４２)、１９５９、
１４０８)、３−オキソ−１４β,１５β−エポキシ−カ
ルダ−４,２０(２２)−ジエノリド(ドイツ国特許１８１
２９４６)、３−オキソ−１４β,１５β−エポキシ−５
α−カルダ−２０(２２)−エノリド(ドイツ国特許１８
０７５８５)から、複合水素化物、例えばジイソブチル
アルミニウムヒドリドによる還元により得られる。
【化９】
【００１３】最後に、それらの化合物は、公知方法に従
い、実験項に記載されている要領で３β−ヒドロキシ−
アンドロスタ−５−エン−１４−オンから生成され得
る。式(II)(ただし、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１は水素またはヒドロ
キシとは異なり、Ｒ２は水素である)で示される化合物
は、ヨウ化メチルまたは式(VI) Ｙ−(ＣＨ2)nＮＲ８Ｒ９ (VI) (式中、Ｙは、結合した炭素原子に親電子特性を付与す
る電子吸引基、例えばハロゲン、メシルオキシまたはト
シルオキシ基であり、n、Ｒ８およびＲ９は前記の意味
である)で示される化合物で処理することにより、対応
する化合物(ただし、Ｒ１はヒドロキシである)から得ら
れる。３位に存在するヒドロキシ基は当業界の熟練者に
よく知られている方法で保護されており、保護基を除去
後に一般式(II)の化合物が得られる。
【００１４】式(II)(ただし、Ｘ＝Ｓ、Ｒ１およびＲ２
は前記の意味である)で示される化合物は、新規化合物
であり、アセチルチオ誘導体（ＶＩＩ）
【化１０】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味である)のアンモ
ニア分解により得られ、この場合、ジアルキルアゾジカ
ルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在
下、対応する３α−ヒドロキシ誘導体(II)とチオール酢
酸との反応により得られる。
【００１５】さらに本発明は、化合物(Ｉ)の製造方法で
あって、式(II)(ただし、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は前記の
意味である)を有する化合物と、式(VIII) Ｒ−Ｙ (VIII) (式中、Ｙは、結合した炭素原子に親電子特性を付与す
る電子吸引基、例えばハロゲン、メシルオキシまたはト
シルオキシ基であり、Ｒは前記の意味である)で示され
る化合物との縮合を含み、その場合、Ｒに遊離ヒドロキ
シおよびアミノ基が存在するとすれば、それらは必要な
らば当業界の熟練者によく知られている方法により保護
されており、前記保護基があるとすればそれらを除去後
に一般式(Ｉ)の化合物が得られ、それらは式(Ｉ)で示さ
れる他の化合物へ変換され得、また所望により化合物
(Ｉ)からその医薬的に許容し得る塩類への変換を含んで
いてもよく、そして所望により異性体混合物から単一異
性体への分離を含んでいてもよい方法を提供する。
【００１６】(II)および(VIII)間の縮合反応は、不活性
非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはストレートの(VII)中、強塩基、例えば水素化ナト
リウムまたはカリウムの存在下１０℃から約１１０℃の
範囲の温度で行なわれるのが最善である。精製は、シリ
カゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーにより遂
行されるのが最善である。一般式(Ｉ)で示される化合物
から式(Ｉ)で示される他の化合物への変換例は下記の通
りである。
【００１７】化合物(Ｉ)(ただし、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2また
は２−イミダゾリニル基が存在する)は、硫化水素の存
在下、式(Ｉ)(ただし、ＣＮ基が存在する)の対応する化
合物と例えばメチルクロロアルミニウムアミドまたは
１,２−ジアミノエタンとの反応により製造され得る。
【００１８】化合物(Ｉ)(ただし、グアニジノ基が存在
する)は、式(Ｉ)(ただし、第１級アミンが存在する)の
対応する化合物と例えば１−アミジノ−３,５−ジメチ
ルピラゾールニトレートとの反応により製造され得る。
前記の変換は全て、当業界の熟練者によく知られている
「オーガニック・ケミストリー」(Ｏrganic Ｃhemistry)
記載の充分に確立された方法の例(例えばＪ.マーチ、
「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」(Ａdvanc
ed Ｏrganic Ｃhemistry)、ジョン・ウィリー・アンド
・サンズ、１９８５、Ｄ.バートンおよびＷ.Ｄ.オリ
ス、「コンプリヘンシブ・オーガニック・ケミストリー」
(Ｃomprehensive Ｏrganic Ｃhemistry)、ペルガモン・
プレス、１９７９、参照)にすぎない。一般式(VI)およ
び(VIII)で示される化合物は公知化合物であり、一般的
に市販されているか、または公知方法により既知化合物
から製造され得る。
【００１９】本発明に従い製造された誘導体(Ｉ)および
それらの医薬的に許容し得る塩類は、既知１７β−(３
−フリル)−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオ
ール(II−a:基準化合物)(ミナトＨ.およびナガサキ
Ｔ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー」
(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７)と比べて毒
性がかなり低く、心臓血管疾患、例えば心不全および高
血圧の処置に有用な薬剤である。さらに、前記化合物
(Ｉ)は、(II−a)よりもＮa＋、Ｋ＋−アデノシン三燐酸
分解酵素のレセプター部位に関して高い親和力を示し、
Ｎa＋、Ｋ＋−アデノシン三燐酸分解酵素の酵素活性に
対する部分的アゴニストとして機能する。
【００２０】Ｎa＋、Ｋ＋−アデノシン三燐酸分解酵素
のレセプター部位に関する親和力および酵素に対するア
ゴニストまたはアンタゴニスト活性を試験するため、下
記の試験を用いた:a)ヨルゲンセン(ヨルゲンセンＰ.、
ＢＢＡ、１９７４、３５６、３６)およびエルトマン(エ
ルトマンＥ.等、「アルツナイミッテル・フォルシュン
グ」(Ａrzneim.Ｆorsh.)、１９８４、３４、１３１４)に
従い精製されたＮa＋、Ｋ＋−アデノシン三燐酸分解酵
素レセプターからの特異的3Ｈ−ウアバイン結合の置
換、b)試験化合物の存在および非存在下において32Ｐ−
ＡＴＰの加水分解の％として測定された精製Ｎa＋、Ｋ
＋−アデノシン三燐酸分解酵素活性の阻害(モールＦ.
等、「バイオケミカル・ファーマコロジー」(Ｂiochem.Ｐ
harmacol.)、１９８４、３３、４７)。
【００２１】これらの化合物が成熟高血圧ＭＨＳラット
において血圧を低下させる能力を、下記の方法により試
験した。処置を開始する前に３か月令高血圧ラットにお
ける間接的尾部加圧帯方法により、収縮期圧(ＳＢＰ)お
よび心拍数(ＨＲ)を測定した(基礎値)。次に、ラットを
さらに各々７動物から成る２群に分け、一方には化合物
を与え、他方の対照群には賦形剤のみを与えた。１０日
間、メトセル(商標)０.５％(w／v)に懸濁した化合物を
毎日経口投与した。ＳＢＰおよびＨＲを処置の６および
２４時間後に毎日測定した。１０日処置洗浄を少なくと
も２日間進め、この処置によりＳＢＰが低く維持される
かまたは基礎値が再確立されるか否かを証明した。
【００２２】２つの試験における幾つかのエーテルおよ
び基準化合物(II−a)の親和力および阻害活性を下表に
示す。
【表１】
【表２】
【００２３】高血圧症状発現の予防における基準化合物
II−aおよび幾つかの塩基性エーテルの活性を下表に示
す。 自然発症高血圧ラット(ＭＨＳ)における収縮期圧降下
【表３】 ＊メトセル(商標)０.５％w／v中。
【００２４】
【実施例】以下、実施例により非限定的に本発明を説明
する。 実施例１ ３β−(２−アミノエトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−aa)。 乾燥テトラヒドロフラン４００ml中にＮaＨ(鉱油中６０
％分散)５.５gを含む懸濁液に、７.０gの１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオー
ル(II−a、基準化合物)(ミナトＨ.およびナガサキＴ.、
「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ.Ｃhe
m.Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７)を窒素雰囲気中室温
で加えた。混合物を６時間還流状態に保ち、次いで２６
mlのブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを加え
た。懸濁液を４時間還流温度に保ち、５０mlの水を注意
深く加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物
をメチレンクロリドで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてn−
ヘキサン／酢酸エチル８０／２０を用いるフラッシュ・
クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により粗生成物を精製する
と、濃厚油状物として６.９gの３β−(２,２−ジエトキ
シ−エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９３(３Ｈ,s)、１.２２(６Ｈ,
t)、２.７４(１Ｈ,dd)、３.４７−３.５０(２Ｈ,m)、
３.５０−３.８０(５Ｈ,m)、４.６２(１Ｈ,t)、６.４６
(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００２５】３００mlのジオキサンおよび２３０mlの酒
石酸飽和溶液中に３.８gの３β−(２,２−ジエトキシ−
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−１４β−オールを含む溶液を、窒素雰囲気中２時
間７０℃で加熱し、次いで１００mlの水を加え、残留物
をメチレンクロリドで抽出した。有機層を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶
離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチル７０／３０を用い
るフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により粗生
成物を精製すると、白色固体として２.０gの３β−ホル
ミルメトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７５(３Ｈ,s)、０.９５(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
dd)、３.７０(１Ｈ,bs)、４.１０(２Ｈ,d)、６.４８(１
Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)、９.７
８(１Ｈ,t)。
【００２６】１００mlのメタノールに２.０gの３β−ホ
ルミルメトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オールを溶かした溶液に、０.３０g
の水素化ほう素ナトリウムを０℃でゆっくりと加えた。
半時間後、混合物の温度を２５℃に上昇させた。２時間
後、２０mlの水を加え、メタノールを減圧留去し、混合
物をメチレンクロリドで抽出し、有機層を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤
としてn−ヘキサン／酢酸エチル８０／２０を用いるフ
ラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により粗生成物
を精製すると、白色固体として１.８gの３β−(２−ヒ
ドロキシエトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−ア
ンドロスタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.７２(１Ｈ,
dd)、３.４７(２Ｈ,t)、３.６３(１Ｈ,bs)、３.７０(２
Ｈ,t)、６.４４(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３０
(１Ｈ,bs)。
【００２７】０.２９mlのジエチルアゾジカルボキシレ
ートの溶液を、窒素下、室温で７mlのテトラヒドロフラ
ンに０.７５gの３β−(２−ヒドロキシエトキシ)−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ール、０.２８gのフタルイミドおよび０.５０gのトリフ
ェニルホスフィンを溶かした溶液に滴下した。２時間
後、溶媒を真空除去し、粗生成物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてn−ヘキ
サン／酢酸エチル８０／２０を用いるフラッシュ・クロ
マトグラフィー(ＳiＯ2)により粗生成物を精製すると、
０.７０gの３β−(２−フタルイミドエトキシ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ルが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.６８(３Ｈ,s)、０.７０(３Ｈ,s)、２.７２(１Ｈ,
dd)、３.６０−３.６８(３Ｈ,m)、３.８７−３.９５(２
Ｈ,m)、６.４３(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０
(１Ｈ,bs)、７.７０−７.７６(２Ｈ,m)、７.８３−７.
９２(２Ｈ,m)。
【００２８】５０mlのエタノール(９６％)に０.５０gの
３β−(２−フタルイミドエトキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オールを溶か
した溶液に、室温で０.１９gのヒドラジン水和物を加え
た。混合物を４時間還流状態に保ち、次いで１０mlの水
を加え、減圧下エタノールを留去した。残留物をメチレ
ンクロリドで抽出し、有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤とし
てメチレンクロリド／メタノール９０／１０を用いるフ
ラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により粗残留物
を精製すると、白色固体として０.３５gの標記化合物
(Ｉ−aa)が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
dd)、２.８４(２Ｈ,t)、３.４１(２Ｈ,m)、３.６５(１
Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３
２(１Ｈ,bs)。
【００２９】実施例２ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−５β−アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−ab) ５０mlの乾燥テトラヒドロフランに０.６０gの１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β,１４β−
ジオール(II−a:基準化合物)(ミナトＨ.およびナガサキ
Ｔ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー」
(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７)を溶かし
た溶液に、０.４４gの水素化ナトリウム(鉱油中６０％
分散)を窒素雰囲気下室温で加え、生成した混合物を６
時間還流温度で撹はんし、１.４gの臭化アリルを加え、
さらに２０時間還流を続行した。混合物を水でクェンチ
ングし、有機溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル
で抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮乾固した。溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エ
チル８０／２０を用いるフラッシュ・クロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2)により残留物を精製すると、白色固体として
０.５８gの３β−(プロパ−２−エノキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
dd)、３.６８(１Ｈ,bs)、３.９−４(２Ｈ,m)、５.１２
−５.１８(１Ｈ,m)、５.２２−５.３３(１Ｈ,m)、５.８
７−６.０１(１Ｈ,m)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２１(１
Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００３０】３５mlの乾燥テトラヒドロフランに０.１
７gの９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンを溶かした溶
液に、１０mlのテトラヒドロフラン中０.５０gの３β−
(プロパ−２−エノキシ)−１７β−(３−フリル)−５β
−アンドロスタン−１４β−オールを窒素雰囲気下室温
で加えた。この溶液を６時間撹はんし、次いで０.７５m
lのエタノール、０.２５mlの水酸化ナトリウム(６Ｎ)お
よび０.５０mlの過酸化水素(３０％)を加えた。混合物
を１時間５０℃で撹はんし、２０mlの水に０.７６gの炭
酸カリウムを溶かした溶液によりクェンチングし、有機
溶媒を減圧留去した。残留物をメチレンクロリドで抽出
し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固した。溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチル７
０／３０を用いるフラッシュ・クロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2)により残留物を精製すると、無定形固体として０.
４０gの３β−(３−ヒドロキシプロポキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９４(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
dd)、３.５７−３.６７(３Ｈ,m)、３.７８−３.８３(２
Ｈ,m)、６.４８(bs,１Ｈ)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３１
(１Ｈ,bs)。
【００３１】実施例１記載の方法と同様にして、まず
０.１５gの３β−(３−ヒドロキシプロポキシ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ルをフタルイミド誘導体３β−(３−フタルイミドプロ
ポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オールに変化させ、次いで白色固体として
標記化合物(Ｉ−ab)０.１１gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９１(３Ｈ,s)、２.６０−２.
８０(３Ｈ,m)、３.３０−３.４０(２Ｈ,m)、３.５７(１
Ｈ,bs)、６.４５(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３
１(１Ｈ,bs)。
【００３２】実施例３ ３β−(４−アミノブトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−ac) １２０mlの無水アセトニトリル中に０.５０gの無水塩化
リチウムを含む撹はん懸濁液に、２.７gのトリエチルホ
スホノアセテート、１.５gの１,８−ジアザビシクロ
[５.４.０]ウンデカ−７−エンおよび実施例１で中間体
として製造された４.０gの３β−ホルミルメトキシ−１
７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−
オールを窒素下室温で加えた。１時間後、５０mlの水を
加え、有機溶媒を減圧留去した。残留物をメチレンクロ
リドで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸
エチル８０／２０を用いるフラッシュ・クロマトグラフ
ィー(ＳiＯ2)により粗生成物を精製すると、白色無定形
固体として４.３gの３β−(３−カルボエトキシプロパ
−２−エノキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アン
ドロスタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９３(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
dd)、３.６８(１Ｈ,bs)、４.００−４.３０(４Ｈ,m)、
６.１０−６.３０(１Ｈ,m)、６.４４(１Ｈ,bs)、７.０
０−７.３５(３Ｈ,m)。
【００３３】３０mlの無水テトラヒドロフランに０.４
０gの３β−(３−カルボエトキシプロパ−２−エノキ
シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オールを溶かした溶液に、２mlの水素化ビス
(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(トル
エン中３.４モル溶液)を室温で加えた。この溶液を８時
間還流温度に保ち、次いで１０mlの水を加え、有機溶液
を減圧下濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで抽出し、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固
した。溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチル７０／３
０を用いるフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)に
より粗生成物を精製すると、白色ペースト状固体として
０.３０gの３β−(４−ヒドロキシブトキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
dd)、３.４５−３.６５(３Ｈ,m)、３.７０−３.９０(２
Ｈ,m)、６.４４(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３０
(１Ｈ,bs)。
【００３４】実施例１記載の方法と同様にして、まず
０.９０gの３β−(４−ヒドロキシブトキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
をフタルイミド誘導体３β−(４−フタルイミドブトキ
シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オールに変化させ、次いで白色固体として標記
化合物(Ｉ−ac)０.８５gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ:(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.７０−２.
８０(３Ｈ,m)、３.３２−３.４３(２Ｈ,m)、３.５７(１
Ｈ,bs)、６.４５(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３
１(１Ｈ,bs)。
【００３５】実施例４ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
(Ｉ−ad) ８５mlの乾燥テトラヒドロフラン中に０.８０gのＮaＨ
(鉱油中６０％分散)を含む懸濁液に、１.０gの１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β,１４β−
ジオール(II−a:基準化合物)(ミナトＨ.およびナガサキ
Ｔ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー」
(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７)を窒素雰
囲気下室温で加えた。混合物を６時間還流状態に保ち、
次いで３.２gの１−(２−クロロエチル)ピロリジンを加
えた。懸濁液を４時間還流させ、５０mlの水を注意深く
加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物をメ
チレンクロリドで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてメチレン
クロリド／メタノール７０／３０を用いるフラッシュ・
クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により粗生成物を精製する
と、白色固体として０.９１gの標記化合物(Ｉ−ad)が得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９１(３Ｈ,s)、２.５０−２.
６２(４Ｈ,m)、２.６４−２.８０(３Ｈ,m)、３.４８−
３.５８(２Ｈ,m)、３.６２(１Ｈ,bs)、６.４５(１Ｈ,b
s)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００３６】実施例５ ３β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
(Ｉ−ae) 標記化合物(Ｉ−ae)(０.６５g)は、実施例４記載の方法
と同様にして、１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−３β,１４β−ジオール(II−a:基準化合物)(ミ
ナトＨ.およびナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６
６、３７７)(０.６０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.４６−２.
５２(６Ｈ,m)、２.７４(１Ｈ,dd)、３.４２(２Ｈ,t)、
３.６１(１Ｈ,bs)、６.４６(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,b
s)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００３７】実施例６ ３β−(３−(１−ピペラジニル)プロポキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
(Ｉ−af) 窒素下０.１０gの１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−３β,１４β−ジオール(II−a:基準化合物)
(ミナトＨ.およびナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９
６６、３７７)および０.０７８gの水素化ナトリウムか
ら成る混合物に、０.５０gの４−アセチル−１−(３−
クロロプロピル)−ピペラジンを加え、生成した懸濁液
を３時間９０℃で加熱した。冷却した混合物に１０mlの
水を加え、混合物をメチレンクロリドで抽出し、有機層
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固した。５mlのメタノールおよび５mlの水酸化ナト
リウム(３０％)に粗生成物を溶かした溶液を、２４時間
６０℃で加熱した。有機溶媒を減圧下濃縮し、水性混合
物をメチレンクロリドで抽出した。有機相を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。
溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール９０／１０
を用いるフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)によ
り粗生成物を精製すると、白色半固体ペーストとして０.
０６０gの標記化合物(Ｉ−af)が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.３８−２.
４８(２Ｈ,t)、２.４８−２.５８(４Ｈ,m)、２.７２(１
Ｈ,dd)、２.９４−３.０５(４Ｈ,m)、３.３７(２Ｈ,
t)、３.５５(１Ｈ,bs)、６.４５(１Ｈ,bs)、７.１８(１
Ｈ,bs)、７.２８(１Ｈ,bs)。
【００３８】実施例７ ３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エチルアミノ)エ
トキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オール(Ｉ−ag) ９mlの乾燥ピリジン中、実施例１で中間体として製造さ
れた３β−(２−ヒドロキシエトキシ)−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール０.９
０gを含む懸濁液に、０.６４gのトシルクロリドを室温
でゆっくりと加えた。５時間撹はん後、１０mlの水およ
び５０mlの酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥すると、白色固体として３β−
(２−トシルオキシエトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.４８(３Ｈ,
s)、２.７４(１Ｈ,dd)、３.５２−３.６２(３Ｈ,m)、
４.１５−４.２０(２Ｈ,m)、６.４６(１Ｈ,bs)、７.２
０(１Ｈ,bs)、７.３０−７.３８(３Ｈ,m)、７.７８−
７.８３(d,２Ｈ)。
【００３９】２mlの無水エタノールに０.２０gの３β−
(２−トシルオキシエトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オールを溶かした溶液
に、０.１５gの１−(２−アミノエチル)ピロリジンを加
えた。この溶液を３時間窒素下還流状態に保ち、次いで
１０mlの水を加えた。残留物をメチレンクロリドで抽出
し、有機層を水で洗浄して中性pＨとし、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてメ
チレンクロリド／メタノール９５／５を用いるフラッシ
ュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により粗残留物を精製
すると、０.１５gの標記化合物(Ｉ−ag)が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.５−２.９
(１１Ｈ,m)、３.４５−３.６５(３Ｈ,m)、６.４８(１
Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００４０】実施例８ ３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキ
シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オール(Ｉ−ah) １５mlの無水ジメチルホルムアミド中に０.１３gのＮa
Ｈ(鉱油中６０％分散)を含む懸濁液に、０.３７gの１−
(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを窒素雰囲気下室温
で加えた。混合物を２時間還流状態に保ち、次いで実施
例７で中間体として製造された３β−(２−トシルオキ
シ−エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オール０.９０gを加えた。混合物を
４時間還流温度に保ち、次いで５０mlの水を注意深く加
えた。残留物をメチレンクロリドで抽出し、有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾
固した。溶離剤としてアセトン／メタノール８５／１５
を用いるフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)によ
り粗生成物を精製すると、明黄色固体として０.７０gの
標記化合物(Ｉ−ah)が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、０.９１(３Ｈ,s)、２.５２−２.
６７(４Ｈ,m)、２.６７−２.７８(３Ｈ,m)、３.５１−
３.５８(２Ｈ,m)、３.５８−３.６８(５Ｈ,m)、６.４０
(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００４１】実施例９ ３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)エト
キシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
−１４β−オール(Ｉ−ai) 20mlのジメチルホルムアミドに０.２８gの１−(２−メ
ルカプトエチル)ピロリジンを溶かした溶液に、窒素雰
囲気下０.０８６gの水素化ナトリウム(鉱油中６０％分
散)を加え、混合物を半時間室温で撹はんした。実施例
７の記載に従い製造された３β−(２−トシルオキシエ
トキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オール１.０gのＤＭＦ溶液を加え、混合物
をさらに４時間撹はんした。反応混合物を水でクェンチ
ングし、メチレンクロリドで抽出した。有機層を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し
た。溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール９５／
５を用いるフラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2)に
より粗生成物を精製すると、白色無定形固体として０.
９０gの標記化合物(Ｉ−ai)が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.２０−２.
８０(１１Ｈ,m)、３.５８(２Ｈ,m)、３.６７(１Ｈ,b
s)、６.４１(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０(１
Ｈ,bs)。
【００４２】実施例１０ ３β−(２−(３−ジメチルアミノプロポキシ)エトキシ)
−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４
β−オール(Ｉ−aj) 標記化合物(Ｉ−aj)(０.１３g)は、実施例８記載の方法
と同様にして、実施例７の記載に従い製造された３β−
(２−トシルオキシエトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オール(０.２０g)から
無色油状物として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９３(３Ｈ,s)、２.２２(６Ｈ,
s)、２.３１−２.３８(２Ｈ,t)、２.７４(１Ｈ,dd)、
３.４８−３.６２(６Ｈ,m)、３.６７(１Ｈ,bs)、６.４
４(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００４３】実施例１１ ３β−(２−(Ｎ−メチル−１−ピロリジニウム)エトキ
シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オールヨージド(Ｉ−ak) 15mlのメタノール中０.０３７gの炭酸カリウムに、０.
１２gの３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１
７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−
オール(Ｉ−ad)および０.０１９mlのヨウ化メチルを室
温で加えた。６時間後、メタノールを減圧下濃縮した。
残留物をメチレンクロリドに溶解し、有機層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する
と、白色固体として標記化合物(Ｉ−ak)０.１２gが得ら
れた。これをそれ以上の精製には付しなかった。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,d
d)、３.４７(３Ｈ,s)、３.７５(１Ｈ,bs)、３.７８−４.１
０(８Ｈ,m)、６.４５(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３
２(１Ｈ,bs)。
【００４４】実施例１２ ３β−(２−グアニジノエトキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オールニトレー
ト(Ｉ−al) １２mlの無水エタノールに０.１７gの３β−(２−アミ
ノエトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−１４β−オール(Ｉ−aa)を溶かした溶液に、
０.０９０gの３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルム
アミジニウムニトレートを加え、混合物を７時間還流状
態に保った。エタノールを減圧下濃縮すると、０.１８g
の標記化合物(Ｉ−al)が白色固体として結晶化した。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d６、ＴＭＳから
のppm):０.５８(３Ｈ,s)、０.８５(３Ｈ,s)、２.５７−
２.６７(１Ｈ,m)、３.２−３.３５(２Ｈ,m)、３.４３−
３.４７(２Ｈ,m)、３.６２(１Ｈ,bs)、６.４２(１Ｈ,b
s)、７.３２(１Ｈ,bs)、７.４３(１Ｈ,bs)。
【００４５】実施例１３ ３β−(３−グアニジノプロポキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール・ニト
レート(Ｉ−am) ７mlの無水エタノールに０.１０gの３β−(３−アミノ
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−１４β−オール(Ｉ−ab)を溶かした溶液に、０.
０６０gの３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミ
ジニウムニトレートを加え、混合物を２４時間還流温度
に保った。エタノールを減圧下濃縮すると、０.０９０g
の標記化合物(Ｉ−am)が白色固体として結晶化した。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d６、ＴＭＳから
のppm):０.５８(３Ｈ,s)、０.８５(３Ｈ,s)、２.５０−
２.６０(１Ｈ,m)、３.１４(２Ｈ,m)、３.３５(２Ｈ,
m)、３.５４(１Ｈ,bs)、３.８２(１Ｈ,bs)、６.５０(１
Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)、７.４６(１Ｈ,bs)。
【００４６】実施例１４ ３β−(２−メチルアミノエトキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−a
n) メタノール中メチルアミン３.２モルの溶液７mlに、実
施例７で中間体として製造された０.０９０gの３β−
(２−トシルオキシエトキシ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オールを加えた。この
溶液を１１時間窒素下で還流温度に保ち、次いで濃縮し
た。生成した固体をn−ヘキサンで洗浄すると、明黄色
ペースト状固体として０.０４５gの標記化合物(Ｉ−an)
が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.５４(３Ｈ,
s)、２.７４(１Ｈ,dd)、２.８２(２Ｈ,t)、３.００−
３.０８(２Ｈ,m)、３.６８(１Ｈ,bs)、６.４７(１Ｈ,
s)、７.２２(１Ｈ,s)、７.３３(１Ｈ,s)。
【００４７】実施例１５ ３β−(２,３−ジアミノプロポキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−a
o) ０.７０gのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、６.
５mlの水、１３.７mlのアセトンおよび０.０６モルのエ
ーテル性四酸化オスミウム溶液１.６４mlから成る混合
物に、実施例２で中間体として製造された３β−プロパ
−２−エノキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オール２.０gを２９ｍｌのｔ−ブタ
ノールに溶かしたものを室温で加えた。混合物を２０時
間放置した状態にし、５０mlの飽和ヒドロ亜硫酸ナトリ
ウム溶液および２.０gのセライトを加え、混合物を２時
間撹はんし、次いでろ過した。有機溶媒を減圧下留去
し、水相をメチレンクロリドで抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤と
してn−ヘキサン／酢酸エチル２０／８０を用いるフラ
ッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により、粗生成物
を精製すると、白色固体として１.８gの３β−(２,３−
ジヒドロキシプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５
β−アンドロスタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９５(３Ｈ,s)、２.３２−２.
４８(１Ｈ,m)、２.６７−２.８２(２Ｈ,m)、３.４６−
３.６０(２Ｈ,m)、３.６８(１Ｈ,bs)、３.７０−３.７９
(２Ｈ,m)、３.８２−３.９２(１Ｈ,m)、６.４８(１Ｈ,b
s)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００４８】６.６mlの乾燥ピリジンに０.９２gの３β
−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オールを溶か
した溶液に、０.８４gのトシルクロリドを０℃の温度で
加えた。５時間後、１５mlの水および６０mlの酢酸エチ
ルを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてn−ヘキサ
ン／酢酸エチル８０／２０を用いるフラッシュ-クロマ
トグラフィー(ＳiＯ2)により、粗生成物を精製すると、
白色固体として１.３gの３β−(２,３−ジトシルオキシ
プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、０.８８(３Ｈ,s)、２.４５(６Ｈ,
bs)、２.７４(１Ｈ,dd)、３.４５−３.５５(３Ｈ,m)、
４.０５−４.１８(２Ｈ,m)、４.６２(１Ｈ,bs)、６.４
７(１Ｈ,bs)、７.２２(１Ｈ,bs)、７.３０−７.４０(５
Ｈ,m)、７.７０−７.８２(４Ｈ,m)。
【００４９】１０mlのジメチルスルホキシドに１.３gの
３β−(２,３−ジトシルオキシプロポキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
を溶かした溶液に、１.１gのアジ化ナトリウムを室温で
加えた。この溶液を３時間還流状態に保ち、次いで５ml
の水を加え、残留物をメチレンクロリドで抽出した。有
機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮乾固した。溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチ
ル８０／２０を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー
(ＳiＯ2)により、粗生成物を精製すると、０.７５gの３
β−(２,３−ジアジドプロポキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オールが得られ
た。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９４(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
m)、３.４−３.７(５Ｈ,m)、３.６８(１Ｈ,bs)、６.４
８(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３１(１Ｈ,bs)。
【００５０】９mlのジエチルエーテルに０.４４gの３β
−(２,３−ジアジドプロポキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オールを溶かし
た溶液を、６mlのジエチルエーテル中に０.２０gの水素
化アルミニウムリチウムを含む懸濁液に加えた。混合物
を１２時間還流状態に保ち、次に連続して０.４４mlの
水、０.４４mlの水酸化ナトリウム(１０％水溶液)およ
び１.７６mlの水を加えた。混合物をセライトケーキに
よりろ過し、有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてメチレンク
ロリド／メタノール／３０％アンモニア溶液９０／１０
／１を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)
により、粗残留物を精製すると、白色固体として０.２
９gの標記化合物(Ｉ−ao)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.７０−３.
５０(６Ｈ,m)、３.６８(１Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、
７.２０(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００５１】実施例１６ ３β−(２,３−ビス(１−ピロリジニル)プロポキシ)−
１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β
−オール(Ｉ−ap) １.５mlの無水エタノールに、実施例１５で中間体とし
て製造された０.１６ｇの３β−（２,３−ジトシルオキ
シプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オールを溶かした溶液に、１gのピ
ロリジンを室温で加えた。この溶液を３時間還流状態に
保ち、次いで１０mlの水を加え、残留物をメチレンクロ
リドで抽出した。有機層を水で洗浄して中性pＨとし、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶
離剤としてメチレンクロリド／メタノール９５／５を用
いるフラッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により、
粗生成物を精製すると、明黄色無定形固体として０.９
２gの標記化合物(Ｉ−ap)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.５１−２.
７９(１２Ｈ,m)、３.４９−３.６５(３Ｈ,m)、６.４７
(１Ｈ,bs)、７.２２(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００５２】実施例１７ ３β,１４β−ビス(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン(Ｉ−a
q) 標記化合物(Ｉ−aq)(０.１２g)は、実施例４記載の方法
と同様ではあるが、反応を４時間ではなく２４時間還流
温度に保つことにより、１７β−(３−フリル)−５β−
アンドロスタン−３β,１４β−ジオール(II-a:基準化
合物)(ミナトＨ.およびナガサキＴ.、「ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)
(Ｃ)、１９６６、３７７)(０.１０g)から白色固体とし
て得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７８(３Ｈ,s)、０.９４(３Ｈ,s)、２.５０−２.
８０(１２Ｈ,m)、３.４８−３.５６(２Ｈ,m)、３.５８−
３.７０(３Ｈ,m)、６.４２(１Ｈ,bs)、７.２(１Ｈ,bs)、
７.３(１Ｈ,bs)。
【００５３】実施例１８ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１４β−メトキシ−１
７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン(Ｉ−ar) 標記化合物(Ｉ−ar)(０.２２g)は、実施例２記載の方法
と同様にして、１４β−メトキシ−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−３β−オール(II-c:製造
例２)(１.０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＯＤ3、ＴＭＳからのpp
m):０.７８(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.７０−２.
８５(３Ｈ,m)、３.３５(３Ｈ,m)、３.４６(３Ｈ,m)、
３.６２(１Ｈ,bs)、６.４０(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,b
s)、７.３５(１Ｈ,bs)。
【００５４】実施例１９ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β−メ
トキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
・オキサレート(Ｉ−as) ８５mlの乾燥テトラヒドロフラン中に０.５０gのＮaＨ
(鉱油中６０％分散)を含む懸濁液に、０.４５gの１４β
−メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−３β−オール(II-c製造例２)を窒素雰囲気中室温
で加えた。混合物を６時間還流状態に保ち、次いで２.
０gの１−(２−クロロエチル)ピロリジンを加えた。懸
濁液を４時間還流温度に保ち、５０mlの水を注意深く加
え、テトラヒドロフランを減圧下留去した。残留物をメ
チレンクロリドで抽出し、有機層を無定形硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。溶離剤としてメチレ
ンクロリド／メタノール７０／３０を用いるフラッシュ
-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により粗生成物を精製し
て得られた純粋な化合物を連続してしゅう酸で処理する
と、白色固体として０.３０gの標記化合物(Ｉ−as)が得
られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＯＤ3、ＴＭＳからのpp
m):０.７８(３Ｈ,s)、１.０(３Ｈ,s)、２.７２(１Ｈ,
m)、３.３５(３Ｈ,m)、３.４０(６Ｈ,m)、３.７５(３
Ｈ,m)、６.４０(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３５
(１Ｈ,bs)。
【００５５】実施例２０ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−５β−アンドロスタ−４−エン−１４β−オール(Ｉ
−at) 標記化合物(Ｉ−at)(０.１５g)は、実施例２記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−
４−エン−３β,１４β−ジオール(ミナトＨ.およびナ
ガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー」(Ｊ．Ｃhem.Soc.)(Ｃ)、１９６６、３７７の記載に
従いカナリゲニンから製造)(１.０g)から白色固体とし
て得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、１.０９(３Ｈ,s)、２.７０−２.
８５(３Ｈ,m)、３.４６(２Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、
５.４０(１Ｈ,bs)、６.５３(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,b
s)、７.３５(１Ｈ,bs)。
【００５６】実施例２１ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−１４β−オー
ル・オキサレート(Ｉ−au) 標記化合物(Ｉ−au)(０.２５g)は、実施例１９記載の方
法と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ
−４−エン−３β,１４β−ジオール(ミナトＨ.および
ナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
ィー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７の記
載に従いカナリゲニンから製造)(０.２８g)から白色固
体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、１.０９(３Ｈ,s)、２.７２(１Ｈ,
dd)、３.２２−３.６５(６Ｈ,m)、３.７８(２Ｈ,m)、
４.０１(１Ｈ,m)、５.４０(１Ｈ,bs)、６.５３(１Ｈ,b
s)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３５(１Ｈ,bs)。
【００５７】実施例２２ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−アンドロスタ−５−エン−１４β−オール(Ｉ−av) 標記化合物(Ｉ−av)(０.０９０g)は、実施例２記載の方
法と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ
−５−エン−３β,１４β−ジオール(ミナトＨ.および
ナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
ィー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７の記
載に従いキシスマロゲニンから製造)(０.７０g)から白
色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.７０−２.
８５(３Ｈ,m)、３.１０−３.２５(１Ｈ,m)、３.４６(２
Ｈ,m)、５.３８(１Ｈ,bs)、６.３０(１Ｈ,bs)、７.２８
(１Ｈ,bs)、７.３８(１Ｈ,bs)。
【００５８】実施例２３ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−１４β−オー
ル(Ｉ−aw) 標記化合物(Ｉ−aw)(０.２６g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−
５−エン−３β,１４β−ジオール(ミナトＨ.およびナ
ガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７の記載
に従いキシスマロゲニンから製造)(０.３０g)から白色
固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.５０−２.
６０(４Ｈ,m)、２.６９(２Ｈ,t)、３.１０−３.２５(１
Ｈ,m)、３.６３(１Ｈ,t)、５.３８(１Ｈ,bs)、６.３０
(１Ｈ,bs)、７.２８(１Ｈ,bs)、７.３８(１Ｈ,bs)。
【００５９】実施例２４ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−５α−アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−ax) 標記化合物(Ｉ−ax)(０.０３０g)は、実施例２記載の方
法と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−５α−アンド
ロスタン−３β,１４β−ジオール(ミナトＨ.およびナ
ガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７の記載
に従いウザリゲニンから製造)(０.３０g)から明黄色固
体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.７０−２.
８５(３Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m)、３.４６(２Ｈ,m)、
６.４８(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,b
s)。
【００６０】実施例２５ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−オール
(Ｉ−ay) 標記化合物(Ｉ−ay)(０.０７０g)は、実施例４記載の方
法と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−５α−アンド
ロスタン−３β,１４β−ジオール(ミナトＨ.およびナ
ガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７の記載
に従いウザリゲニンから製造)(０.１０g)から白色固体
として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.５８(４Ｈ,
bs)、２.６５−２.７５(３Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m)、３.
５２(２Ｈ,m)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.
３２(１Ｈ,bs)。
【００６１】実施例２６ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１４β,１５β−エポ
キシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
(Ｉ−az) 標記化合物(Ｉ−az)(０.０９０g)は、実施例２記載の方
法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β−オール
(Ｅ．ヨシイ等、「ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.)、１９７
６、２４、３２１６)(０.６０g)から白色固体として得
られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３６(１Ｈ,
m)、２.７０−２.８５(３Ｈ,m)、３.４６(２Ｈ,m)、３.
５６(１Ｈ,bs)、３.６５(１Ｈ,bs)、６.４２(１Ｈ,b
s)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【００６２】実施例２７ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１
５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン・オキサレート(Ｉ−ｂａ） 標記化合物（Ｉ−ba)(０.６０g)は、実施例１９記載の
方法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β−オール
(Ｅ．ヨシイ等、「ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.)、１９７
６、２４、３２１６)(０.７５g)から白色固体として得
られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.１１(４Ｈ,
bs)、２.３６(１Ｈ,m)、２.７１(１Ｈ,d)、３.４２(２
Ｈ,m)、３.５６(１Ｈ,s)、３.７１(３Ｈ,bs)、６.４２
(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【００６３】実施例２８ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１４β,１５β−エポ
キシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン
(Ｉ−bb) 標記化合物(Ｉ−bb)(０.１０g)は、実施例２記載の方法
と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
−フリル)−アンドロスタ−４−エン−３β−オール(３
β−ヒドロキシ−１４β,１５β−エポキシ−カルダ−
４,２０(２２)ジエノリドから製造、Ｗ．フリチュ等、
「アナレン・デル・ヘミー」(Ａnn．Ｃhem.)、１９６９、
７２７、１１０、Ｅ．ヨシイ等、「ケミカル・アンド・
ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．
Ｂull.)、１９７６、２４、３２１６)(０.６０g)から白
色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３６(１Ｈ,
m)、２.６５−２.７５(３Ｈ,m)、３.４６(２Ｈ,m)、３.
５６(１Ｈ,bs)、４.０１(１Ｈ,m)、５.４０(１Ｈ,bs)、
６.５３(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３５(１Ｈ,b
s)。
【００６４】実施例２９ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１
５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ
−４−エン(Ｉ−bc) 標記化合物(Ｉ−bc)(０.２８g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
−フリル)−アンドロスタ−４−エン−３β−オール(３
β−ヒドロキシ−１４β,１５β−エポキシ−カルダ−
４,２０(２２)ジエノリドから製造、Ｗ．フリチュ等、
「アナレン・デル・ヘミー」(Ａnn．Ｃhem.)、１９６９、
７２７、１１０、Ｅ．ヨシイ等、「ケミカル・アンド・
ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．
Ｂull.)、１９７６、２４、３２１６)(０.３０g)から白
色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３６(１Ｈ,
m)、２.５８(４Ｈ,bs)、２.６５−２.７５(３Ｈ,m)、
３.５０−３.６０(３Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、５.４０
(１Ｈ,bs)、６.４３(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.
２９(１Ｈ,bs)。
【００６５】実施例３０ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１４β,１５β−エポ
キシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン
(Ｉ−bd) 標記化合物(Ｉ−bd)(０.０９０g)は、実施例２記載の方
法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−３β−オール
(フリチュＷ.等、「アナレン・デル・ヘミー」(Ａnn．Ｃh
em.)、１９６９、７２７、１１０、Ｅ．ヨシイ等、「ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン」
(Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.)、１９７６、２４、３２１６
の記載に従いキシスマロゲニンから製造)(０.６０g)か
ら無色油状物として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、１.０７(３Ｈ,s)、２.７０−２.
８５(３Ｈ,m)、３.１５−３.２５(１Ｈ,m)、３.４６(２
Ｈ,m)、３.５６(１Ｈ,bs)、５.４０(１Ｈ,bs)、６.４８
(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３５(１Ｈ,bs)。
【００６６】実施例３１ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１
５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ
−５−エン(Ｉ−be) 標記化合物(Ｉ−be)(０.３０g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
−フリル)−アンドロスタ−５−エン−３β−オール
(Ｗ．フリチュ等、「アナレン・デル・ヘミー」(Ａnn．Ｃ
hem.)、１９６９、７２７、１１０、Ｅ．ヨシイ等、「ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン」
(Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.)、１９７６、２４、３２１６
の記載に従いキシスマロゲニンから製造)(０.３０g)か
ら白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、１.０７(３Ｈ,s)、２.５１−２.
６３(４Ｈ,bs)、２.６５−２.８０(３Ｈ,m)、３.１５−
３.２５(１Ｈ,m)、３.５１−３.６１(３Ｈ,m)、５.４０
(１Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.
３５(１Ｈ,bs)。
【００６７】実施例３２ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１４β,１５β−エポ
キシ−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン
(Ｉ−bf) 標記化合物(Ｉ−bf)(０.０２０g)は、実施例２記載の方
法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５α−アンドロスタン−３β−オール
(３β−ヒドロキシ−１４β,１５β−エポキシ−５α−
カルダ−２０(２２)エノリドから製造、ドイツ国特許１
８０７５８５、Ｅ．ヨシイ等、「ケミカル・アンド・フ
ァーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．Ｂu
ll.)、１９７６、２４、３２１６)(０.４０g)から白色
固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３６(１Ｈ,
m)、２.７０−２.８５(３Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m)、３.
４６(２Ｈ,m)、３.５６(１Ｈ,bs)、６.４２(１Ｈ,bs)、
７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【００６８】実施例３３ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１
５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５α−アンド
ロスタン(Ｉ−bg) 標記化合物(Ｉ−bg)(０.０８０g)は、実施例４記載の方
法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５α−アンドロスタン−３β−オール
(３β−ヒドロキシ−１４β,１５β−エポキシ−５α−
カルダ−２０(２２)ジエノリドから製造、ドイツ国特許
１８０７５８５、Ｅ．ヨシイ等、「ケミカル・アンド・
ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．
Ｂull.)、１９７６、２４、３２１６)(０.１０g)から明
黄色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３６(１Ｈ,
m)、２.５８(４Ｈ,bs)、２.６５−２.７５(３Ｈ,m)、
３.２８(１Ｈ,m)、３.５０−３.６０(３Ｈ,m)、６.４２
(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【００６９】実施例３４ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１４α,１５α−エポ
キシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
(Ｉ−bh) 標記化合物(Ｉ−bh)(０.０５０g)は、実施例２記載の方
法と同じ要領で、１４α,１５α−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β−オール
(３β−ヒドロキシ−１４α,１５α−エポキシ−カルダ
−２０(２２)エノリドから製造、イシイＨ.等、「ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhe
m．Ｐharm．Ｂull.)、１９６３、１１、５７６、ミナト
Ｈ.およびナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサエティー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、
３７７)(０.３５g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.６６(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.６５(１Ｈ,
dd)、２.７２(２Ｈ,m)、３.４２−３.５５(３Ｈ,m)、３.６
３(１Ｈ,bs)、６.１９(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.
２９(１Ｈ,bs)。
【００７０】実施例３５ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４α,１
５α−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン(Ｉ−bi) 標記化合物(Ｉ−bi)(０.０８５g)は、実施例４記載の方
法と同じ要領で、１４α,１５α−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β−オール
(３β−ヒドロキシ−１４α,１５α−エポキシ−カルダ
−２０(２２)エノリドから製造、イシイＨ.等、「ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhe
m．Ｐharm．Ｂull.)、１９６３、１１、５７６、ミナト
Ｈ.およびナガサキＴ.、「ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサエティー」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、
３７７)(０.１０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.６６(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.５５−２.
７７(７Ｈ,m)、３.５０−３.６０(３Ｈ,m)、３.６３(１
Ｈ,bs)、６.１９(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２
９(１Ｈ,bs)。
【００７１】実施例３６ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β,１４β−アンドロスタン(Ｉ−bj) 標記化合物(Ｉ−bj)(０.０５０g)は、実施例４記載の方
法と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−５β,１４β
−アンドロスタン−３β−オール(３β−ヒドロキシ−
５β,１４β−カルダ−２０(２２)エノリドから製造、
ナイドーＫ.、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
カル・サイエンス」(Ｊ．Ｐharm．Ｓcience)、１９７
４、２３、１３９１、ミナトＨ.およびナガサキＴ.、
「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ｃh
em．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７)(０.０７０g)から
白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.５２−２.
７８(７Ｈ,m)、３.５２(２Ｈ,m)、３.６３(１Ｈ,bs)、
６.２１(１Ｈ,bs)、７.１４(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,b
s)。
【００７２】実施例３７ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−アンドロスタ−４−エン(Ｉ−bk) 標記化合物(Ｉ−bk)(０.１５g)は、実施例２記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−
４−エン−３β−オール(１７β−(３−フリル)−アン
ドロスタ−４−エン−３−オンから製造、アメリカ合衆
国特許３４３６３９０に記載、公知方法を用いる)(０.
６０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、０.８２(３Ｈ,s)、２.４５(１Ｈ,
m)、２.８３(２Ｈ,m)、３.４６(２Ｈ,m)、４.０１(１
Ｈ,m)、６.２８(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３６
(１Ｈ,bs)。
【００７３】実施例３８ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン(Ｉ−bl) 標記化合物(Ｉ−bl)(０.２７g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−
４−エン−３β−オール(１７β−(３−フリル)−アン
ドロスタ−４−エン−３−オンから製造、アメリカ合衆
国特許３４３６３９０に記載、公知方法を用いる)(０.
３０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、０.８２(３Ｈ,s)、２.４５(１Ｈ,
m)、２.５８(４Ｈ,bs)、２.６５−２.７５(２Ｈ,m)、
３.５２(２Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、６.２８(１Ｈ,b
s)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３６(１Ｈ,bs)。
【００７４】実施例３９ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−アンドロスタ−５−エン(Ｉ−bm) 標記化合物(Ｉ−bm)(０.１３g)は、実施例２記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−
５−エン−３β−オール(アメリカ合衆国特許３４３６
３９０の記載と同様にして３β−ヒドロキシ−アンドロ
スタ−５−エン−１７−オンから製造)(０.６０g)から
白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.８３(２Ｈ,
m)、３.１０−３.２５(１Ｈ,m)、３.５３(２Ｈ,m)、５.
３８(１Ｈ,bs)、６.３０(１Ｈ,bs)、７.２８(１Ｈ,b
s)、７.３６(１Ｈ,bs)。
【００７５】実施例４０ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン(Ｉ−bn) 標記化合物(Ｉ−bn)(０.３１g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−
５−エン−３β−オール(アメリカ合衆国特許３４３６
３９０の記載と同様にして３β−ヒドロキシ−アンドロ
スタ−５−エン−１７−オンから製造)(０.３０g)から
白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.５０−２.
６０(４Ｈ,m)、２.６９(２Ｈ,t)、３.１０−３.２５(１
Ｈ,m)、３.６３(１Ｈ,t)、５.３８(１Ｈ,bs)、６.３０
(１Ｈ,bs)、７.２８(１Ｈ,bs)、７.３８(１Ｈ,bs)。
【００７６】実施例４１ ３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−５α−アンドロスタン(Ｉ−bo) 標記化合物(Ｉ−bo)(０.１７g)は、実施例２記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−５α−アンドロ
スタン−３β−オール(アメリカ合衆国特許３４３６３
９０)(０.６０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.８２(３Ｈ,s)、２.４５(１Ｈ,
m)、２.８３(２Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m)、３.４６(２
Ｈ,m)、６.２８(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３６
(１Ｈ,bs)。
【００７７】実施例４２ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−５α−アンドロスタン(Ｉ−bp) 標記化合物(Ｉ−bp)(０.１５g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−５α−アンドロ
スタン−３β−オール(アメリカ合衆国特許３４３６３
９０)(０.１５g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.８２(３Ｈ,s)、２.４５(１Ｈ,
m)、２.５８(４Ｈ,bs)、２.７０(２Ｈ,m)、３.２８(１
Ｈ,m)、３.５２(２Ｈ,m)、６.２８(１Ｈ,bs)、７.１８
(１Ｈ,bs)、７.３６(１Ｈ,bs)。
【００７８】実施例４３ ３α−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)
−５β−アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−bq) 標記化合物(Ｉ−bq)(０.１５g)は、実施例２記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−３α,１４β−ジオール(ハンバーＤ.等、「ステ
ロイズ」(Ｓteroids)、１９８３、４２、１８９)(０.６
０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、０.９７(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
dd)、２.８２(２Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m)、３.４６(２
Ｈ,m)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３２
(１Ｈ,bs)。
【００７９】実施例４４ ３α−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
(Ｉ−br) 標記化合物(Ｉ−br)(０.３４g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−３α,１４β−ジオール(ハンバーＤ.等、「ステ
ロイズ」(Ｓteroids)、１９８３、４２、１８９)(０.３
５g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.５０−２.
６２(４Ｈ,m)、２.６５−２.８２(３Ｈ,m)、３.２０−
３.３５(１Ｈ,m)、３.５８−３.６８(２Ｈ,m)、６.４５
(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００８０】実施例４５ ３α−(３−アミノプロポキシ)−１４β,１５β−エポ
キシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
(Ｉ−ｂｓ） 標記化合物（Ｉ−bs)(０.１４g)は、実施例２記載の方
法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３α−オール(I
I-b、製造例１)(０.６０g)から白色固体として得られ
た。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３６(１Ｈ,
m)、２.７０−２.８５(３Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m)、３.
４６(２Ｈ,m)、３.５６(１Ｈ,bs)、６.４２(１Ｈ,bs)、
７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【００８１】実施例４６ ３α−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１
５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン(Ｉ−bt) 標記化合物(Ｉ−bt)(０.３４g)は、実施例４記載の方法
と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
−フリル)−５β−アンドロスタン−３α−オール(II-
b、製造例１)(０.３５g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３６(１Ｈ,
m)、２.５０−２.６２(４Ｈ,m)、２.６８−２.７７(３
Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m)、３.５０−３.６０(３Ｈ,m)、
６.４２(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,b
s)。
【００８２】実施例４７ ３β−(２−(４−モルホリノ)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
・オキサレート(Ｉ−bu) 室温で窒素雰囲気下５.０mlのテトラヒドロフランに０.
１９gの３β−メルカプト−１７β−(３−フリル)−５
β−アンドロスタン−１４β−オール(II-d、製造例３)
および０.３３mlの４−(２−クロロエチル)モルホリン
を溶かした溶液に、０.０３０gの水素化ナトリウム(鉱
油中６０％分散)を加えた。反応混合物を４０時間撹は
んし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。粗生成物
を、溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール／３０
％アンモニア溶液９５／５／１を用いるフラッシュ-ク
ロマトグラフィー(ＳiＯ2)により精製し、連続的にしゅ
う酸で処理すると、０.２０gの標記化合物(Ｉ-bu)が白
色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９５(３Ｈ,s)、２.４５−２.５
５(２Ｈ,m)、２.７５(１Ｈ,dd)、３.２５(１Ｈ,bs)、３.７
２(４Ｈ,t)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３
２(１Ｈ,bs)。
【００８３】実施例４８ ３β−(２−アミノエチルチオ)−１７β−(３−フリル)
−５β−アンドロスタン−１４β−オール・オキサレー
ト(Ｉ−bv) 標記化合物(Ｉ−bv)(０.２０g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、３β−メルカプト−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(II-d、
製造例３)(０.３０g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９５(３Ｈ,s)、２.５８(２Ｈ,
t)、２.７５(１Ｈ,dd)、２.７９(２Ｈ,t)、３.２２(１
Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３
２(１Ｈ,bs)。
【００８４】実施例４９ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
(Ｉ−bw) 標記化合物(Ｉ−bw)(０.１８g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、３β−メルカプト−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(II-d、
製造例３)(０.３０g)から淡黄色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９５(３Ｈ,s)、２.５０−２.
６０(４Ｈ,m)、２.６０−２.７０(４Ｈ,m)、２.７５(１
Ｈ,dd)、３.２６(１Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２
１(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００８５】実施例５０ ３β−(３−(１−ピペラジニル)プロピルチオ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ル・ジオキサレート(Ｉ−bx) 標記化合物(Ｉ−bx)(０.３３g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、３β−メルカプト−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(II-d、
製造例３)(０.３０g)から淡黄色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９５(３Ｈ,s)、２.４２(６Ｈ,
t)、２.５２(２Ｈ,t)、２.７５(１Ｈ,dd)、２.９０(４
Ｈ,t)、３.２４(１Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２１
(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００８６】実施例５１ ３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エチル
チオ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
−１４β−オール(Ｉ−by) ２０mlのジメチルホルムアミドに１.５gの３β−メルカ
プト−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オール(II-d、製造例３)を溶かした溶液に、窒
素を連続的に吹き込みながら、１.０mlの２−ブロモエ
タノールおよび０.１８gの水素化ナトリウム(鉱油中６
０％分散)を室温で加えた。反応混合物を７時間撹はん
し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
乾固した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン／酢
酸エチル６０／４０を用いるフラッシュ-クロマトグラ
フィー(ＳiＯ2)により精製すると、無色油状物として
１.２gの３β−(２−ヒドロキシエチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.７２(２Ｈ,
t)、２.７４(１Ｈ,dd)、３.２２(１Ｈ,bs)、３.７０(２
Ｈ,t)、６.４４(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３０
(１Ｈ,bs)。
【００８７】９mlの乾燥ピリジンに０.９０gの３β−
(２−ヒドロキシエチルチオ)−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−１４β−オールを溶かした溶液
に、０.６４gのトシルクロリドを加えた。５時間後、１
０mlの水および５０mlの酢酸エチルを加えた。有機相を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥すると、無色油
状物として１.２gの３β−(２−トシルオキシエチルチ
オ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
１４β−オールが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.６３(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、２.４８(３Ｈ,
s)、２.７４(１Ｈ,dd)、３.０２−３.１５(２Ｈ,m)、
４.１５−４.２０(２Ｈ,m)、６.４６(１Ｈ,bs)、７.２
０(１Ｈ,bs)、７.２８−７.４０(５Ｈ,m)。
【００８８】５mlのジメチルホルムアミドに０.２１gの
１−(２ヒドロキシエチル)ピロリジンを溶かした溶液
に、０.０７６gのＮaＨ(鉱油中６０％分散)を加え、混
合物を２時間還流状態に保ち、次いで２mlのジメチルホ
ルムアミド中０.３５gの３β−(２−トシルオキシエチ
ルチオ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オールを加え、混合物を４時間還流温度に
保ち、５mlの水を加えた。残留物をメチレンクロリドで
抽出し、有機層を水で洗浄して中性pＨとし、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。粗生成物
を、溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール９５／
５を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)に
より精製すると、白色ペースト状固体として０.２２gの
標記化合物(Ｉ-by)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、１.７２−１.
８２(４Ｈ,m)、２.５０−２.６０(６Ｈ,m)、２.６７−
２.７５(３Ｈ,m)、３.５５−３.６５(４Ｈ,m)、６.４４
(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００８９】実施例５２ ３β−(２−(Ｎ−(２−(１−ピロリジニル)エチル)メチ
ルアミノ)エチルチオ)−１７β−(３−フリル)−５β−
アンドロスタン−１４β−オール(Ｉ−bz) ５mlのジメチルホルムアミドに０.３４gのＮ−(２−(１
−ピロリジニル)エチル)メチルアミンを溶かした溶液
に、０.０４５gのＮaＨ(鉱油中６０％分散)を窒素下で
加え、混合物を室温で半時間撹はんした。実施例５１の
記載に従い製造された３β−(２−トシルオキシエチル
チオ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
−１４β−オール０.５０gを２mlのジメチルホルムアミ
ドに溶かした溶液を加え、混合物をさらに４時間撹はん
し、次いで７mlの水を注ぎ入れた。残留物を酢酸エチル
で抽出し、有機溶液を水で洗浄して中性pＨとし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。粗生成
物を、溶離剤としてメチレンクロリド／メタノール９５
／５を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)
により精製すると、無定形固体として０.２８gの標記化
合物(Ｉ-bz)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.９０(３Ｈ,s)、１.７２−１.
９２(４Ｈ,m)、２.５０−２.６０(６Ｈ,m)、２.７０−
２.８０(３Ｈ,m)、３.５０−３.６５(４Ｈ,m)、６.４４
(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００９０】実施例５３ ３β−(３−ジメチルアミノプロピルチオ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
・オキサレート(Ｉ−ca) 標記化合物(Ｉ−ca)(０.１６g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、３β−メルカプト−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(II-d、
製造例３)(０.２０g)から淡黄色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９５(３Ｈ,s)、２.２２(９Ｈ,
s)、２.３６(２Ｈ,t)、２.５２(２Ｈ,t)、２.７３(１
Ｈ,dd)、３.２２(１Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.２
１(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００９１】実施例５４ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１４β−メトキシ−
１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン・オキサ
レート(Ｉ−cb) 標記化合物(Ｉ−cb)(０.１１g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、３β−メルカプト−１４β−メトキシ
−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン(製造
例１、製造例４および製造例６に記載された順序に従い
１４β−メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アン
ドロスタン−３β−オール(II-c、製造例２)から出発し
て製造)(０.２３g)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７７(３Ｈ,s)、０.９６(３Ｈ,s)、２.６１(２Ｈ,
m)、３.３１(３Ｈ,s)、３.４０(１Ｈ,m)、６.３５(１
Ｈ,bs)、７.１９(１Ｈ,bs)、７.３３(１Ｈ,bs)。
【００９２】実施例５５ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１４β−
メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン・オキサレート(Ｉ−cc) 標記化合物(Ｉ−cc)(０.１９g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２５gの３β−メルカプト−１４β
−メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン(製造例１、製造例４および製造例６に記載された
順序に従い１４β−メトキシ−１７β−(３−フリル)−
５β−アンドロスタン−３β−オール(II-c、製造例２)
から出発して製造)から淡黄色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７８(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.６０(２Ｈ,
m)、３.３１(３Ｈ,s)、３.４０(１Ｈ,m)、６.３７(１
Ｈ,bs)、７.１９(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００９３】実施例５６ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１７β−(３−フリ
ル)−アンドロスタ−４−エン−１４β−オール・オキ
サレート(Ｉ−cd) 標記化合物(Ｉ−cd)(０.１５g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２０gの３β−メルカプト−１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−１４β−オ
ール(製造例１、製造例４および製造例６に記載された
順序に従い、実施例２０記載の方法で製造された１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−３β,１４
β−ジオールから出発して製造)から白色固体として得
られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、１.０８(３Ｈ,s)、３.１９(１Ｈ,
m)、５.３０(１Ｈ,s)、６.４５(１Ｈ,bs)、７.２３(１
Ｈ,bs)、７.３３(１Ｈ,bs)。
【００９４】実施例５７ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−１４β−オー
ル・オキサレート(Ｉ−ce) 標記化合物(Ｉ−ce)(０.１８g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２２gの３β−メルカプト−１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−１４β−オ
ール(製造例１、製造例４および製造例６に記載された
順序に従い、実施例２０記載の方法で製造された１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−３β,１４
β−ジオールから出発して製造)から白色固体として得
られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、１.０８(３Ｈ,s)、３.１９(１Ｈ,
m)、５.３０(１Ｈ,s)、６.４６(１Ｈ,bs)、７.２０(１
Ｈ,bs)、７.３１(１Ｈ,bs)。
【００９５】実施例５８ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１７β−(３−フリ
ル)−アンドロスタ−５−エン−１４β−オール・オキ
サレート(Ｉ−cf) 標記化合物(Ｉ−cf)(０.１５g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.３０gの３β−メルカプト−１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−１４β−オ
ール(製造例１、製造例４および製造例６に記載された
順序に従い、実施例２２記載の方法で製造された１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−３β,１４
β−ジオールから出発して製造)から淡黄色ペースト状
固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、１.０１(３Ｈ,s)、２.６３(２Ｈ,
bt)、３.２３(２Ｈ,bs)、３.４９(１Ｈ,bm)、５.３７
(１Ｈ,d)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２３(１Ｈ,bs)、７.３１
(１Ｈ,bs)。
【００９６】実施例５９ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−１４β−オー
ル・オキサレート(Ｉ−ｃｇ） 標記化合物（Ｉ−cg)(０.１７g)は、実施例４７記載の
方法と同じ要領で、０.２５gの３β−メルカプト−１７
β−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−１４β−
オール(製造例１、製造例４および製造例６に記載された
順序に従い、実施例２２記載の方法で製造された１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−３β,１４
β−ジオールから出発して製造)から淡黄色固体として
得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７１(３Ｈ,s)、１.０２(３Ｈ,s)、２.６３(２Ｈ,
bt)、３.４９(１Ｈ,bm)、５.３９(１Ｈ,d)、６.４７(１
Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【００９７】実施例６０ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１７β−(３−フリ
ル)−５α−アンドロスタン−１４β−オール・オキサ
レート(Ｉ−ch) 標記化合物(Ｉ−ch)(０.１８g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.３０gの３β−メルカプト−１７β
−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−オー
ル(製造例１、製造例４および製造例６に記載された順
序に従い、実施例２４記載の方法で製造された１７β−
(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−オール
から出発して製造)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.７９(３Ｈ,s)、２.９０(１Ｈ,
m)、３.２５(３Ｈ,bs)、６.４４(１Ｈ,bs)、７.２２(１
Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【００９８】実施例６１ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−オール
・オキサレート(Ｉ−ci) 標記化合物(Ｉ−ci)(０.１５g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２５gの３β−メルカプト−１７β
−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−オー
ル(製造例１、製造例４および製造例６に記載された順
序に従い、実施例２４記載の方法で製造された１７β−
(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−オール
から出発して製造)から淡褐色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７０(３Ｈ,s)、０.７９(３Ｈ,s)、２.９０(１Ｈ,
m)、６.４４(１Ｈ,bs)、７.２２(１Ｈ,bs)、７.３０(１
Ｈ,bs)。
【００９９】実施例６２ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１４β,１５β−エ
ポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
・オキサレート(Ｉ−cj) 標記化合物(Ｉ−cj)(０.２２g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β−チオール
(II-e、製造例４)(０.３０g)から白色ペースト状固体と
して得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７５(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.２８(１Ｈ,
m)、２.６５(３Ｈ,bs)、３.３０(３Ｈ,bs)、３.４７(１
Ｈ,s)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.１７(１Ｈ,bs)、７.２７
(１Ｈ,bs)。
【０１００】実施例６３ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１４β,
１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アン
ドロスタン・オキサレート(Ｉ−ck) 標記化合物(Ｉ−ck)(０.２４g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、１４β,１５β−エポキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−３β−チオール
(II-e、製造例４)(０.３５g)から白色固体として得られ
た。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７５(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.７０(３Ｈ,
m)、３.２０(３Ｈ,m)、３.４８(１Ｈ,s)、６.４１(１
Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２８(１Ｈ,bs)。
【０１０１】実施例６４ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１４β,１５β−エ
ポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エ
ン・オキサレート(Ｉ−cl) 標記化合物(Ｉ−cl)(０.１９g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２６gの１４β,１５β−エポキシ
−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−３
β−チオール(製造例１、製造例４および製造例６に記
載された順序に従い、実施例２８記載の方法で製造され
た１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−
アンドロスタ−４−エン−３β−オールから出発して製
造)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.０２(３Ｈ,s)、２.６６−２.
７１(３Ｈ,m)、３.２０(１Ｈ,m)、３.４１(２Ｈ,bs)、
３.５９(１Ｈ,s)、５.２８(１Ｈ,s)、６.４０(１Ｈ,b
s)、７.１７(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【０１０２】実施例６５ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１４β,
１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロス
タ−４−エン・オキサレート(Ｉ−cm) 標記化合物(Ｉ−cm)(０.２１g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２５gの１４β,１５β−エポキシ
−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン−３
β−チオール(製造例１、製造例４および製造例６に記
載された順序に従い、実施例２８記載の方法で製造され
た１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−
アンドロスタ−４−エン−３β−オールから出発して製
造)から淡褐色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.０１(３Ｈ,s)、２.６５−２.
７２(３Ｈ,m)、３.２０(１Ｈ,m)、３.４０(２Ｈ,bs)、
３.６０(１Ｈ,s)、５.２８(１Ｈ,s)、６.４０(１Ｈ,b
s)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【０１０３】実施例６６ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１４β,１５β−エ
ポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エ
ン・オキサレート(Ｉ−cn) 標記化合物(Ｉ−cn)(０.２０g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２５gの１４β,１５β−エポキシ
−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−３
β−チオール(製造例１、製造例４および製造例６に記
載された順序に従い、実施例３０記載の方法で製造され
た１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−
アンドロスタ−５−エン−３β−オールから出発して製
造)から淡黄色ペースト状固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７４(３Ｈ,s)、１.０１(３Ｈ,s)、２.５８(２Ｈ,
m)、２.７２(２Ｈ,d)、３.２１(２Ｈ,m)、３.４７(１
Ｈ,m)、５.３７(１Ｈ,d)、６.３９(１Ｈ,bs)、７.１８
(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【０１０４】実施例６７ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１４β,
１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロス
タ−５−エン・オキサレート(Ｉ−co) 標記化合物(Ｉ−co)(０.２８g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.３０gの１４β,１５β−エポキシ
−１７β−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−３
β−チオール(製造例１、製造例４および製造例６に記
載された順序に従い１４β,１５β−エポキシ−１７β
−(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン−３β−オー
ル(実施例３０記載の方法で製造)から出発して製造)か
ら白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.０１(３Ｈ,s)、２.６０(２Ｈ,
m)、２.７０(２Ｈ,d)、３.２２(２Ｈ,m)、３.４８(１
Ｈ,m)、５.４０(１Ｈ,d)、６.３９(１Ｈ,bs)、７.１９
(１Ｈ,bs)、７.３０(１Ｈ,bs)。
【０１０５】実施例６８ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１４β,１５β−エ
ポキシ−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン
・オキサレート(Ｉ−cp) 標記化合物(Ｉ−cp)(０.２３g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.３２gの１４β,１５β−エポキシ
−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−３β
−チオール(製造例１、製造例４および製造例６に記載
された順序に従い、実施例３２記載の方法で製造された
１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５
α−アンドロスタン−３β−オールから出発して製造)
から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７４(３Ｈ,s)、０.８１(３Ｈ,s)、２.８７(１Ｈ,
m)、２.６８(３Ｈ,m)、３.１９(３Ｈ,m)、３.４７(１
Ｈ,s)、６.３９(１Ｈ,bs)、７.１６(１Ｈ,bs)、７.２８
(１Ｈ,bs)。
【０１０６】実施例６９ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１４β,
１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５α−アン
ドロスタン・オキサレート(Ｉ−cq) 標記化合物(Ｉ−cq)(０.２１g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２５gの１４β,１５β−エポキシ
−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−３β
−チオール(製造例１、製造例４および製造例６に記載
された順序に従い、実施例３２記載の方法で製造された
１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５
α−アンドロスタン−３β−オールから出発して製造)
から淡黄色無定形固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７３(３Ｈ,s)、０.８２(３Ｈ,s)、２.９０(１Ｈ,
m)、２.６７(３Ｈ,m)、３.２０(３Ｈ,m)、３.４７(１
Ｈ,s)、６.３９(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２６
(１Ｈ,bs)。
【０１０７】実施例７０ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１７β−(３−フリ
ル)−アンドロスタ−４−エン・オキサレート(Ｉ−cr) 標記化合物(Ｉ−cr)(０.１８g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２４gの１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタ−４−エン−３β−チオール(製造例１、製
造例４および製造例６に記載された順序に従い、実施例
３７記載の方法で製造された１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタ−４−エン−３β−オールから出発して製
造)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５０(３Ｈ,s)、１.０３(３Ｈ,s)、２.６４(２Ｈ,
bs)、３.１６(２Ｈ,m)、３.２５(２Ｈ,m)、５.２９(１
Ｈ,s)、６.３１(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.４０
(１Ｈ,bs)。
【０１０８】実施例７１ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−４−エン・オキサレート
(Ｉ−cs) 標記化合物(Ｉ−cs)(０.１５g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２０gの１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタ−４−エン−３β−チオール(製造例１、製
造例４および製造例６に記載された順序に従い、実施例
３７記載の方法で製造された１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタ−４−エン−３β−オールから出発して製
造)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、１.０２(３Ｈ,s)、２.６４(２Ｈ,
bs)、３.１６(２Ｈ,m)、３.２５(２Ｈ,m)、５.３０(１
Ｈ,s)、６.３０(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.４２
(１Ｈ,bs)。
【０１０９】実施例７２ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１７β−(３−フリ
ル)−アンドロスタ−５−エン・オキサレート(Ｉ−ct) 標記化合物(Ｉ−ct)(０.２４g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２７gの１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタ−５−エン−３β−チオール(製造例１、製
造例４および製造例６に記載された順序に従い、実施例
３９記載の方法で製造された１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタ−５−エン−３β−オールから出発して製
造)から淡黄色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５３(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.６８(２Ｈ,
m)、３.２０(２Ｈ,m)、３.４６(１Ｈ,m)、６.２８(１
Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３５(１Ｈ,bs)。
【０１１０】実施例７３ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタ−５−エン・オキサレート
(Ｉ−ｃｕ） 標記化合物（Ｉ−cu)(０.１０g)は、実施例４７記載の
方法と同じ要領で、０.１０gの１７β−(３−フリル)−
アンドロスタ−５−エン−３β−チオール(製造例１、
製造例４および製造例６に記載された順序に従い、実施
例３９記載の方法で製造された１７β−(３−フリル)−
アンドロスタ−５−エン−３β−オールから出発して製
造)から白色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５２(３Ｈ,s)、０.９７(３Ｈ,s)、２.６８(２Ｈ,
m)、３.２２(２Ｈ,m)、３.４５(１Ｈ,m)、６.２８(１
Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３４(１Ｈ,bs)。
【０１１１】実施例７４ ３β−(３−アミノプロピルチオ)−１７β−(３−フリ
ル)−アンドロスタン・オキサレート(Ｉ−cv) 標記化合物(Ｉ−cv)(０.１２g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２６gの１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタン−３β−チオール(製造例１、製造例４お
よび製造例６に記載された順序に従い、実施例４１記載
の方法で製造された１７β−(３−フリル)−アンドロス
タン−３β−オールから出発して製造)から白色ペース
ト状固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５１(３Ｈ,s)、０.７３(３Ｈ,s)、２.６５(２Ｈ,
bs)、３.１０(１Ｈ,m)、３.２８(２Ｈ,m)、６.２９(１
Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３６(１Ｈ,bs)。
【０１１２】実施例７５ ３β−(２−(１−ピロリジニル)エチルチオ)−１７β−
(３−フリル)−アンドロスタン・オキサレート(Ｉ−cw) 標記化合物(Ｉ−cw)(０.１５g)は、実施例４７記載の方
法と同じ要領で、０.２５gの１７β−(３−フリル)−ア
ンドロスタン−３β−チオール(製造例１、製造例４お
よび製造例６に記載された順序に従い、実施例４１記載
の方法で製造された１７β−(３−フリル)−アンドロス
タン−３β−オールから出発して製造)から淡褐色固体
として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.５３(３Ｈ,s)、０.７１(３Ｈ,s)、２.６７(２Ｈ,
bs)、３.１１(１Ｈ,m)、３.２６(２Ｈ,m)、６.３０(１
Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３６(１Ｈ,bs)。
【０１１３】実施例７６ ３β−(２−(３−アミノプロポキシ)エトキシ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ル(Ｉ−cx) 標記化合物(Ｉ−cx)(０.５２g)は、実施例２記載の方法
と同じ要領により、実施例１で中間体として製造された
３β−(２−ヒドロキシエトキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール２gから淡
黄色固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.７０−２.
７９(３Ｈ,m)、３.４９−３.６２(６Ｈ,m)、３.６５(１
Ｈ,bs)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３
２(１Ｈ,bs)。
【０１１４】実施例７７ ３β−(２−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−１４β−オール(Ｉ−cy) 実施例２および実施例１５に記載された順序に従い、実
施例１で中間体として製造された、３β−(２−ヒドロ
キシエトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オールから製造された、３β−(２
−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)エトキシ)−１７β
−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ル１.７gを１３mlの乾燥ピリジンに溶かした溶液に、
０.８０gのトシルクロリドを０℃の温度で加えた。５時
間後、６０mlの水および２５０mlの酢酸エチルを加え、
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキ
サン／酢酸エチル７０／３０を用いるフラッシュ-クロ
マトグラフィー(ＳiＯ2)により精製すると、白色固体と
して２gの３β−(２−(３−トシルオキシ−２−ヒドロ
キシプロポキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５
β−アンドロスタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.４５(３Ｈ,
s)、２.７４(１Ｈ,dd)、３.３７−３.６６(７Ｈ,m)、
３.９１−４.００(１Ｈ,m)、４.０３−４.１３(２Ｈ,
m)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２０(１Ｈ,bs)、７.３０(１
Ｈ,bs)、７.３５(d,２Ｈ)、７.８２(d,２Ｈ)。
【０１１５】１５mlのジメチルスルホキシドに２gの３
β−(２−(３−トシルオキシ−２−ヒドロキシプロポキ
シ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−１４β−オールを溶かした溶液に、２.１４gの
アジ化ナトリウムを室温で加えた。溶液を３時間還流状
態に保ち、次いで３０mlの水を加え、残留物をメチレン
クロリドで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。粗生成物を、
溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチル８０／２０を用
いるフラッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により精
製すると、１.４gの３β−(３−アジド−２−ヒドロキ
シプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−１４β−オールが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
m)、３.３７−３.６６(９Ｈ,m)、３.７１−３.８０(１
Ｈ,m)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３２(１
Ｈ,bs)。
【０１１６】２０mlのジエチルエーテルに１gの３β−
(３−アジド−２−ヒドロキシプロポキシ)−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
を溶かした溶液を、１８mlのジエチルエーテル中に０.
５０gの水素化アルミニウムリチウムを含む懸濁液に加
えた。混合物を１２時間還流状態に保ち、次いで０.５m
lの水、０.５mlの水酸化ナトリウム(１０％水溶液)およ
び１.９mlの水を加えた。混合物をセライトケーキでろ
過し、有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下濃縮乾固した。粗残留物を、溶離剤としてメ
チレンクロリド／メタノール／３０％アンモニア溶液９
０／１０／１を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー
(ＳiＯ2)により精製すると、明黄色固体として０.６５g
の標記化合物(Ｉ-cy)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.７４(１Ｈ,
m)、３.３７−３.６６(９Ｈ,m)、３.７１−３.８０(１
Ｈ,m)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２２(１Ｈ,bs)、７.３２
(１Ｈ,bs)。
【０１１７】実施例７８ ３β−(２−(２,３−ジアミノプロポキシ)エトキシ)−
１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β
−オール(Ｉ-cz) 標記化合物(Ｉ-cz)(０.６２g)は、実施例２および実施
例１５に記載された順序に従い、実施例１で中間体とし
て製造された、３β−(２−ヒドロキシエトキシ)−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ールから製造された１.５gの３β−(２−(２,３−ジト
シルオキシプロポキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オールから白色
固体として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.５９−２.
６８(１Ｈ,m)、２.７１−２.８６(２Ｈ,m)、２.９０−
２.９９(１Ｈ,m)、３.３７−３.６７(７Ｈ,m)、６.４７
(１Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【０１１８】実施例７９ ３β−(２−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)エト
キシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
−１４β−オール(Ｉ-da) 標記化合物(Ｉ-da)(１.５g)は、実施例８に記載された
方法と同様にして、実施例７の記載に従い製造された３
β−(２−トシルオキシエトキシ)−１７β−(３−フリ
ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(２.１g)
から無色油状物として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.５１−２.
６１(４Ｈ,m)、２.６２−２.６８(２Ｈ,m)、２.７４(１
Ｈ,m)、３.４９−３.６２(６Ｈ,m)、３.６５(１Ｈ,b
s)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２２(１Ｈ,bs)、７.３２(１
Ｈ,bs)。
【０１１９】実施例８０ ３β−(２−(３−(１−ピロリジニル)プロピルアミノ)
エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
タン−１４β−オール(Ｉ-db) 標記化合物(Ｉ-db)(０.５０g)は、実施例７に記載され
た方法と同様にして、実施例７の記載に従い製造された
３β−(２−トシルオキシエトキシ)−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール(０.６
２g)から無色油状物として得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９２(３Ｈ,s)、２.５１−２.
６１(４Ｈ,m)、２.６２−２.６８(２Ｈ,m)、２.７１−
２.８５(５Ｈ,m)、３.４６−３.５７(２Ｈ,m)、３.６３
(１Ｈ,bs)、６.４７(１Ｈ,bs)、７.２２(１Ｈ,bs)、７.
３２(１Ｈ,bs)。
【０１２０】中間体の製造 製造例１ １７β−(３−フリル)−１４β,１５β−エポキシ−５
β−アンドロスタン−３α−オール(II-b) ７０mlのメチレンクロリドに５.０gの１４β,１５β−
エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
ン−３β−オール(Ｅ．ヨシイ等、「ケミカル・アンド・
ファーマシューティカル・ブレタン」(Ｃhem．Ｐharm．
Ｂull.)、１９７６、２４、３２１６)を溶かした溶液
に、２.５gの４−メチルモルホリンＮ−オキシド、０.
２５gのテトラプロピルアンモニウムペルルテナートお
よび４.０gの粉末状４オングストローム分子ふるいを室
温で加えた。４時間後、溶媒を減圧下濃縮乾固し、粗生
成物を、溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチル７０／
３０を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)
により精製すると、白色固体として７.９gの１４β,１
５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
ロスタン−３−オンが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.０３(３Ｈ,s)、２.６５(１Ｈ,
d)、３.６２(１Ｈ,s)、６.５０(１Ｈ,bs)、７.１８(１
Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【０１２１】−７８℃で３０mlの乾燥テトラヒドロフラ
ンに４.５gの１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−３−オンを溶かした
溶液に、テトラヒドロフラン中９.８gのトリ−t−ブト
キシアルミニウムヒドリドの溶液を滴下した。混合物を
２０時間撹はんし、次いで４０mlの水を加え、温度を２
５℃に上昇させた。アルミニウム塩をセライトケーキで
ろ過し、メタノールで洗浄した。溶液を減圧下濃縮し、
メチレンクロリドで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮乾固すると、白色固体として４.
３gの標記化合物(II-b)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７４(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.６５(１Ｈ,
d)、３.５１(１Ｈ,s)、３.６５(１Ｈ,m)、６.４８(１
Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【０１２２】製造例２ １４β−メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アン
ドロスタン−３β−オール(II-c) ８０mlのジメチルホルムアミドに１０gの１７β−(３−
フリル)−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオー
ル(II-a:基準化合物)(ミナトＨ.およびナガサキＴ.、
「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ｃh
em．Ｓoc.)(Ｃ)、１９６６、３７７)を溶かした溶液
に、１８gのイミダゾールおよび２０.０gのt−ブチルジ
メチルシリルクロリドを０℃で加えた。１２時間後、混
合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固すると、１５g
の粗３β−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール
が得られた。７５mlのテトラヒドロフラン中この保護ア
ルコールおよび１.３gのＫＨから成る懸濁液を１時間７
０℃で加熱した。次いで、２.７gのヨウ化メチルを加え
た。３０秒後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾
固すると、白色無定形固体として１２gの３β−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１４β−メトキシ−１７β−
(３−フリル)−５β−アンドロスタンが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.０８０(６Ｈ,s)、０.８１(３Ｈ,s)、０.９３(９
Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.１３−２.３０(１Ｈ,m)、
２.７０(１Ｈ,m)、３.３８(３Ｈ,s)、４.０７(１Ｈ,b
s)、６.４１(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３３(１
Ｈ,bs)。
【０１２３】テトラブチルアンモニウムフルオリドの
１.０モル溶液５７mlに３.０gの３β−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−１４β−メトキシ−１７β−(３−フ
リル)−５β−アンドロスタンを溶かした溶液を、１時
間窒素下７０℃で加熱し、次いで塩化ナトリウム飽和溶
液中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、溶離剤と
してn−ヘキサン／酢酸エチル８０／２０を用いるフラ
ッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により精製する
と、白色固体として２.０gの標記化合物(II-c)が得られ
た。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７８(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.１５−２.３
０(１Ｈ,m)、２.７０(１Ｈ,m)、３.４０(３Ｈ,s)、４.１８
(１Ｈ,bs)、６.３９(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.３
２(１Ｈ,bs)。
【０１２４】製造例３ ３β−メルカプト−１７β−(３−フリル)−５β−アン
ドロスタン−１４β−オール(II-d) ２０mlのメタノールに１.５gの３β−アセチルチオ−１
７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−
オール(VI-a、製造例５)を溶かした溶液に、水素を１５
秒間吹き込み、溶液を気体アンモニアで飽和させ、室温
で３時間そのまま放置した。混合物を減圧下濃縮乾固
し、溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチル９５／５を
用いるフラッシュ-クロマトグラフィー(ＳiＯ2)により
精製すると、白色固体として１.２gの標記化合物(II-d)
が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９８(３Ｈ,s)、２.１７−２.
３１(２Ｈ,m)、２.７６(１Ｈ,dd)、３.６２(１Ｈ,bs)、
６.４８(１Ｈ,bs)、７.２２(１Ｈ,bs)、７.３３(１Ｈ,b
s)。
【０１２５】製造例４ １４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５
β−アンドロスタン−３β−チオール(II-e) ２０mlのメタノールに１.６gの３β−アセチルチオ−１
４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β
−アンドロスタン(VI-b、製造例６)を溶かした溶液に、
水素を１５秒間吹き込み、溶液を気体アンモニアで飽和
させ、室温で３時間そのまま放置した。混合物を減圧下
濃縮乾固し、溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチル９
５／５を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2)により精製すると、白色固体として１.３gの標記化
合物(II-e)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７６(３Ｈ,s)、１.０２(３Ｈ,s)、２.６５(１Ｈ,
d)、３.５１(１Ｈ,s)、３.６３(１Ｈ,bs)、６.４８(１
Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２９(１Ｈ,bs)。
【０１２６】製造例５ ３β−アセチルチオ−１７β−(３−フリル)−５β−ア
ンドロスタン−１４β−オール(VI-a) ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(３.６ml)を、
０℃で９０mlのテトラヒドロフランに４.７gのトリフェ
ニルホスフィンを溶かした溶液に加え、混合物を３０秒
間撹はんした。この混合物へ、９０mlのテトラヒドロフ
ランに２.２gの１７β−(３−フリル)−５β−アンドロ
スタン−３α,１４β−ジオール(ハンバーＤ.等、「ステ
ロイズ」(Ｓteroids)、１９８３、４２、１８９)および
２.２mlのチオール酢酸を溶かした溶液を滴下し、残留
物を室温で１時間撹はんした。溶媒を減圧下濃縮乾固
し、粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン／酢酸エチ
ル９５／５を用いるフラッシュ-クロマトグラフィー(Ｓ
iＯ2)により精製すると、白色固体として１.６gの標記
化合物(VI-a)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７２(３Ｈ,s)、０.９６(３Ｈ,s)、２.３１(３Ｈ,
s)、２.７７(１Ｈ,dd)、４.０８(１Ｈ,bs)、６.48(１
Ｈ,bs)、７.２１(１Ｈ,bs)、７.３２(１Ｈ,bs)。
【０１２７】製造例６ ３β−アセチルチオ−１４β,１５β−エポキシ−１７
β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン(VI-b) ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(３.５ml)を、
０℃で８５mlのテトラヒドロフランに４.５gのトリフェ
ニルホスフィンを溶かした溶液に加え、混合物を３０秒
間撹はんした。この混合物へ、９０mlのテトラヒドロフ
ランに２.０gの１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
−フリル)−５β−アンドロスタン−３α−オールおよ
び２.０５mlのチオール酢酸を溶かした溶液を滴下し、
生成した混合物を室温で１時間撹はんした。溶媒を減圧
下濃縮乾固し、粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン
／酢酸エチル９５／５を用いるフラッシュ-クロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2)により精製すると、白色固体として
１.７gの標記化合物(VI-b)が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.７３(３Ｈ,s)、１.００(３Ｈ,s)、２.３２(３Ｈ,
s)、２.６５(１Ｈ,d)、３.５０(１Ｈ,s)、４.１０(１
Ｈ,bs)、６.４８(１Ｈ,bs)、７.１８(１Ｈ,bs)、７.２
９(１Ｈ,bs)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイザ・クアドリ イタリア、イ−20036チェルヌスコ・エッ セ／エンネ、ヴィア・チ・ポルタ11番 (72)発明者 ルイジ・ベルナルディ イタリア、イ−20151ミラノ、ヴィア・ピ ネロロ30番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア、イ−21100ヴァレーゼ、ヴィ ア・ヴェルディ30番 (72)発明者 マウロ・ゴビーニ イタリア、イ−21020メルカロ、ヴィア・ ジ・マテオッティ31／ビ番 (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア、イ−20091ブレッソ、ヴィア・ チェントゥレリ１番 (72)発明者 ロレダナ・ヴァレンティノ イタリア、イ−20090ブチナスコ、ヴィ ア・セコンド・ジューニョ４番

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、 ＸはＯまたはＳであり、 記号： 【化２】 は３、５、１４および１５位の置換基がαまたはβ立体
    配置を有し得ることを意味するが、ただしＸ＝Ｓの場合
    のみ３β立体配置が存在するものとし、記号 --- は単ま
    たは二重結合が存在し得ることを意味し、 Ｒは、独立して第４級アンモニウム基または２−(２−
    イミダゾリニル)または１個もしくはそれ以上のＯＲ
    ３、ＳＲ３、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ６Ｒ７により置
    換されたＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニ
    ルであって、ただしＸが酸素であり、Ｒ１がβＯＨであ
    り、Ｒ２がＨであり、５位の立体配置がβであり、Ｃ２
    −Ｃ６アルキルがエチルまたはn−プロピルである場
    合、ＮＲ４Ｒ５はジメチルアミノまたはモルホリノでは
    ないものとし、 Ｒ１は、ＨまたはヒドロキシまたはメトキシまたはＯ
    (ＣＨ2)nＮＲ８Ｒ９であって、nは２または３であり、 Ｒ２はＨであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になっ
    てオキシラン環を形成し、 Ｒ３は、１個またはそれ以上のＮＲ６Ｒ７またはＮＲ６
    Ｒ７およびＯＨにより置換されたＣ２−Ｃ４アルキルで
    あり、 Ｒ４、Ｒ５は、独立してＨ、メチル、Ｃ２−Ｃ６アルキ
    ルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルであって、非置換または
    オキシランまたは１個もしくはそれ以上のＮＲ６Ｒ７、
    またはＮＲ６Ｒ７およびＯＨにより置換されているか、
    またはＲ４およびＲ５は窒素原子と一緒になって所望に
    より酸素または硫黄または窒素から選択された別のヘテ
    ロ原子を含んでいてもよい非置換または置換された飽和
    または不飽和ヘテロ単環を形成するか、またはＲ４は水
    素およびＲ５はＣ(ＮＨ)ＮＨ2であり、 Ｒ６、Ｒ７は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである
    か、またはＲ６およびＲ７は窒素原子と一緒になって、
    所望により酸素、硫黄または窒素から選択された別のヘ
    テロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和ペンタ−
    またはヘキサ−ヘテロ単環を形成し、 Ｒ８、Ｒ９は独立してＨ、メチル、エチルであるか、ま
    たはＲ８およびＲ９は窒素原子と一緒になって非置換ま
    たは置換状飽和または不飽和ヘテロ単環を形成する]で
    示されるシクロペンタンペルヒドロフェナントレン−１
    ７β−(３−フリル)−３−誘導体およびその医薬的に許
    容し得る塩類。
  2. 【請求項２】 ３β−(２−トリメチルアンモニウム−
    エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン−１４β−オール クロリド、３β−(２−(Ｎ−メ
    チル−１−ピロリジニウム)エトキシ)−１７β−(３−
    フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール ヨ
    ージド、３β−(２−アミノエトキシ)−１７β−(３−
    フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３
    β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−
    ５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(４−
    アミノブトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アン
    ドロスタン−１４β−オール、３β−(４−アミノブト
    −(２−エン)オキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−
    アンドロスタン−１４β−オール、３β−(４−アミノ
    ブト−(２−イン)オキシ)−１７β−(３−フリル)−５
    β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−メ
    チルアミノエトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−
    アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(１−ピ
    ロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−
    アンドロスタン−１４β−オール、３β−(３−(１−ピ
    ロリジニル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β
    −アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(１−
    ピペラジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β
    −アンドロスタン−１４β−オール、３β−(３−(１−
    ピペラジニル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５
    β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(１
    −イミダゾリル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５
    β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(２
    −イミダゾリン−２−イル)エトキシ)−１７β−(３−
    フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３
    β−(２−(２−アミジノ)エトキシ)−１７β−(３−フ
    リル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β
    −(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)−１７β−(３
    −フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、
    ３β−(２−(３−アミノプロポキシ)エトキシ)−１７β
    −(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
    ル、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エ
    トキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
    ン−１４β−オール、３β−(２−(２−(１−ピロリジ
    ニル)エチルチオ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−
    ５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−
    (２−(１−ピロリジニル)エチルアミノ)エトキシ)−１
    ７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−
    オール、３β−(２−(３−ジメチルアミノプロポキシ)
    エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン−１４β−オール、３β−(２−(３−ジメチルアミ
    ノプロピルチオ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５
    β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−(３
    −ジメチルアミノプロピルアミノ)エトキシ)−１７β−
    (３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オー
    ル、３β−(２−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)
    エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン−１４β−オール、３β−(２−(３−(１−ピロリ
    ジニル)プロピルアミノ)エトキシ)−１７β−(３−フリ
    ル)−５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−
    (２−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)エトキ
    シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
    １４β−オール、３β−(２−(２,３−ジアミノプロポ
    キシ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
    ロスタン−１４β−オール、３β−(２,３−ビス(１−
    ピロリジニル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５
    β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(２−グ
    アニジノエトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−ア
    ンドロスタン−１４β−オール、３β−(３−グアニジ
    ノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
    ロスタン−１４β−オール、３β−(４−グアニジノブ
    トキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
    ン−１４β−オール、３β−(２,３−ジアミノプロポキ
    シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
    １４β−オール、３β−(３−(３−アミノ−２−ヒドロ
    キシプロポキシ)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−
    ５β−アンドロスタン−１４β−オール、３β−(３−
    (３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ)プロポキ
    シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
    １４β−オール、３β,１４β−ビス(２−(１−ピロリ
    ジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アン
    ドロスタン、３β,１４β−ビス(３−(１−ピロリジニ
    ル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
    ロスタン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１４β−メ
    トキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタ
    ン、３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β
    −メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン、３β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１
    ４β−メトキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
    ロスタン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
    シ)エトキシ)−１４β−メトキシ−１７β−(３−フリ
    ル)−５β−アンドロスタン、３β−(３−アミノプロポ
    キシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−４−エ
    ン−１４β−オール、３β−(２−(１−ピロリジニル)
    エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−４
    −エン−１４β−オール、３β−(３−(１−ピロリジニ
    ル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト
    −４−エン−１４β−オール、３β−(２−(２−(１−
    ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリ
    ル)−アンドロスト−４−エン−１４β−オール、３β
    −(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フリル)−ア
    ンドロスト−５−エン−１４β−オール、３β−(２−
    (１−ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)
    −アンドロスト−５−エン−１４β−オール、３β−
    (３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１７β−(３−
    フリル)−アンドロスト−５−エン−１４β−オール、
    ３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキ
    シ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−５−エン
    −１４β−オール、３β−(３−アミノプロポキシ)−１
    ７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−
    オール、３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)−１
    ７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β−
    オール、３β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−
    １７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン−１４β
    −オール、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
    シ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロ
    スタン−１４β−オール、３β−(３−アミノプロポキ
    シ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−
    １４α−オール、３β−(２−(１−ピロリジニル)エト
    キシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン
    −１４α−オール、３β−(３−(１−ピロリジニル)プ
    ロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン−１４α−オール、３β−(２−(２−(１−ピロリ
    ジニル)エトキシ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−
    ５β−アンドロスタン−１４α−オール、３β−(３−
    アミノプロポキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β
    −(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(２−
    (１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１５β−エポキ
    シ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３
    β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４β,１
    ５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンド
    ロスタン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
    シ)エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
    −フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(３−アミノ
    プロポキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
    −フリル)−アンドロスタ−４−エン、３β−(２−(１
    −ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ
    −１７β−(３−フリル)−アンドロスト−４−エン、３
    β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４β,１
    ５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスト
    −４−エン、３β−(２−(２−(1-ピロリジニル)エトキシ)エ
    トキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−フ
    リル)−アンドロスト−４−エン、３β−(３−アミノプ
    ロポキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３−
    フリル)−アンドロスト−５−エン、３β−(２−(１−
    ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−
    １７β−(３−フリル)−アンドロストタ−５−エン、３
    β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４β,１
    ５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−アンドロスト
    −５−エン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エト
    キシ)エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−
    (３−フリル)−アンドロスト−５−エン、３β−(３−
    アミノプロポキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β
    −(３−フリル)−５α−アンドロスタン、３β−(２−
    (１−ピロリジニル)エトキシ)−１４β,１５β−エポキ
    シ−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロスタン、３
    β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４β,１
    ５β−エポキシ−１７β−(３−フリル)−５α−アンド
    ロスタン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
    シ)エトキシ)−１４β,１５β−エポキシ−１７β−(３
    −フリル)−５α−アンドロスタン、３β−(３−アミノ
    プロポキシ)−１４α,１５α−エポキシ−１７β−(３
    −フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(２−(１−
    ピロリジニル)エトキシ)−１４α,１５α−エポキシ−
    １７β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン、３β−
    (３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１４α,１５α
    −エポキシ−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
    エトキシ)−１４α,１５α−エポキシ−１７β−(３−
    フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(３−アミノプ
    ロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β,１４β−アン
    ドロスタン、３β−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
    −１７β−(３−フリル)−５β,１４β−アンドロスタ
    ン、３β−(３−(１−ピロリジニル)プロポキシ)−１７
    β−(３−フリル)−５β,１４β−アンドロスタン、３
    β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)エトキシ)
    −１７β−(３−フリル)−５β,１４β−アンドロスタ
    ン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３−フ
    リル)−アンドロスト−４−エン、３β−(２−(１−ピ
    ロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンド
    ロスト−４−エン、３β−(３−(１−ピロリジニル)プ
    ロポキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−４
    −エン、３β−(2-(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
    エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト−４
    −エン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３
    −フリル)−アンドロスト−５−エン、３β−(２−(１
    −ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−ア
    ンドロスト−５−エン、３β−(３−(１−ピロリジニ
    ル)プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト
    −５−エン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エト
    キシ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−アンドロスト
    −５−エン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−
    (３−フリル)−５α−アンドロスタン、３β−(２−(１
    −ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５
    α−アンドロスタン、３β−(３−(１−ピロリジニル)
    プロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロ
    スタン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキ
    シ)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５α−アンドロ
    スタン、３β−(３−アミノプロポキシ)−１７β−(３
    −フリル)−５β−アンドロスタン、３β−(２−(１−
    ピロリジニル)エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β
    −アンドロスタン、３β−(３−(１−ピロリジニル)プ
    ロポキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン、３β−(２−(２−(１−ピロリジニル)エトキシ)
    エトキシ)−１７β−(３−フリル)−５β−アンドロス
    タン、３β−(２−(４−モルホリノエチルチオ)−１７
    β−(３−フリル)−５β−アンドロスタン−１４β−オ
    ール、並びに対応するＸ＝Ｓ誘導体およびＸ＝Ｏの場合
    の対応する３α誘導体から選択される、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であ
    って、式(II) 【化３】 [式中、Ｘ＝ＯまたはＳおよびＲ１およびＲ２は前記と
    同じ意味を有する]を有する化合物を、式(VIII) Ｒ−Ｙ (VIII) [式中、Ｙは電子吸引基であり、Ｒは前記と同じ意味を
    有する]で示される化合物と縮合し、所望により式(Ｉ)
    で示される化合物を薬理学的に許容し得る塩へ縮合する
    ことを含む方法。
  4. 【請求項４】 反応が、不活性非プロトン性溶媒または
    (III)そのもの中、強塩基の存在下１０℃〜約１１０℃
    の範囲の温度で行なわれる、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容
    し得る塩および医薬的に許容し得る担体および／または
    希釈剤を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 式(Ｉ)の化合物の有効量またはその医薬
    的に許容し得る塩の当量およびその賦形剤を含む、経口
    的または非経口的に投与され得る心臓血管疾患処置用医
    薬組成物。
  7. 【請求項７】 高血圧の処置を目的とする、請求項６記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】 心不全の処置を目的とする、請求項６記
    載の組成物。
JP5161249A 1992-07-01 1993-06-30 シクロペンタンペルヒドロフェナントレン−１７β−（３−フリル）−３−誘導体および医薬組成物 Pending JPH0665284A (ja)

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