JPH01143863A - ベンゾチアゾール誘導体および該化合物を有効成分とする抗リウマチ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ベンゾチアゾール誘導体および該化合物を
有効成分とする抗リウマチ剤に関する。

さらに詳しくは、下式（Ｉ） で表わされるベンゾチアゾール誘導体および該化合物を
有効成分とする抗リウマチ剤に関する。

（従来の技術） 慢性関節リウマチ（以下ＲＡと言う）は、慢性に経過す
る破壊性、変形性、非化膿性の関節病変を特徴とする全
身性炎症疾患である。ＲＡの発症機序については、遺伝
的要因や環境因子がその根底にあり、ウィルス感染等が
引き金となり、免疫異常を通して発症するものと考えら
れている。従来、ＲＡの治療は非ステロイド抗炎症剤等
によって炎症を抑制する対症療法が主として行われてき
たが、最近は免疫調節作用に基づいて免疫異常を改善す
るという原因療法により近づいた療法が注目されるよう
になって来ており、このタイプの薬物として例えばロベ
ンザリットニナトリウムが挙げられる［Ｐｒｏｇｒｅｓ
ｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、２４，１８５
−１８６゜Ｅｒｎ５ｔ　ＪｕｃｋｅｒｉｌＪｉ、Ｂｉｒ
ｋｈＳｉｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ発行（１９８０）参照
］。

ロベンザリットニナトリウム Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、　１９８６　、２９．８２
０−８２５には、５−アセトキシ−２−（４−メチルフ
ェニル）ベンゾチアゾール、６−アセトキシ−２−（４
−メチルフェニル）ベンゾチアゾールおよび７−アセト
キシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾールが
記載されているが、薬理作用については記載がない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ＲＡの治療薬として、免疫調節作用を作用機序とするタ
イプの新規な抗リウマチ剤の開発を目的として種々検討
を加えた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは検討を重ねた結果、前記式（Ｉ）で表わさ
れる新規ベンゾチアゾール誘導体が、かかる要請を満足
することを見い出し、本発明を完成した。

本発明の化合物（Ｉ）は、下式（ＩＩ）で表わされる化
合物に、アセチル化剤、例えば無水酢酸、アセチルクロ
ライド等を常法に従って反応させることによって製造す
ることができる。

即ち、化合物（ＩＩ）に、化合物（１工）に対して１．
０当量から過剰量のアセチル化剤を、無溶媒もしくはピ
リジン、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中必要に応
じてピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下に室温から還流条件下１−３時間反応させること
によって本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。

上記製造法において原料として用いられる化合物（ＩＩ
）は新規化合物であり、例えば下記の方法により製造す
ることができる。

即ち、まず、化合物（ｍ）を触媒量のＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）存在下に塩化チオニルと反応さ
せ酸クロライドとし、これに０−アニシジンを反応させ
ることにより化合物（ＩＶ）を得る。次に、ローソン試
薬［Ｌａｗｅｓｓｏｎ　’　ｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ；２，
４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−デフォスフエタン−２，４−ジスルフイド］を
作用させることにより化合物（Ｖ）とした後、水酸化カ
リウム存在下にフェリシアン化カリウムを作用させるこ
とにより化合物（Ｖｌ）を得る。更に化合物（ＶＩ）に
三臭化ホウ素を作用させることにより化合物（ＩＩ）を
製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）は、後述する如く免疫調節作用に基
づいてＲＡの病態モデルであるラット・アジュバント関
節炎を強く抑制し、しかも低毒性で安全性が高いことか
ら抗リウマチ剤として有用である。

本発明化合物（Ｉ）を、ＲＡの治療のために使用するに
は、通常経口投与剤として用いる。

経口投与用剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤等の固形製剤のほか、シロップ剤等の液剤が含まれ
る。かかる製剤の調製は常法によって行われ、固形製剤
については通常の医薬添加物、例えば、乳糖、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ス
テアリン酸マグネシウム等を用いて製剤化される。カプ
セル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適
当なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は
白糖、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル等を含む水溶液に、本発明化合物（Ｉ）を溶解
または懸濁させて得られる。

本発明化合物（Ｉ）の投与量は、症状、年令等によって
一定しないが、成人１日当たり通常０．１〜１５．０ｍ
ｇ／ｋｇであり、これを１度にまたは２〜３回に分けて
投与する。

（発明の作用効果） 本発明化合物（Ｉ）はＲＡの病態モデルであるラット・
ナジュバント関節炎に対し、ロベンザリットニナトリウ
ムよりも明らかに強い抑制作用を示した（試験例１参照
）。

本発明化合物（Ｉ）のアジュバント関節炎に対する抑制
作用は、以下の（ｉ）、（ｉｔ）の点から、抗炎症作用
ではなく免疫調節作用に基づいていると考えられる。

（ｉ）本発明化合物（Ｉ）は、ロベンザリットニナトリ
ウムと同様に急性炎症モデルであるラットカラゲニン足
浮腫および亜急性炎症モデルであるラットマスタード足
浮腫に対して何等作用を示さない（いずれの場合も投与
量１００ｍｇ／ｋｇで無作用）。

（ｉｉ）細胞性免疫に対する作用について遅延型アレル
ギー反応に対する作用を指標として検討したところ、本
発明化合物（Ｉ）は、ロベンザリットニナトリウムと同
様に異常に光道した免疫反応に対してはそれを抑えるが
、正常な免疫反応に対しては何等作用を示さない（試験
例２参照）。

また、本発明化合物（Ｉ）はロベンザリットニナトリウ
ムに比して低毒性であった（試験例３参照）。

従って、本発明化合物（Ｉ）は免疫調節作用に基づいて
アジュバント関節炎を強く抑制し、しかも低毒性で安全
性が高く、抗リウマチ剤として有用である。

試験例１ アジュバント関節炎抑制作用： ［被検化合物］ （１）本発明化合物（１）（実施例１の化合物）（２）
ロベンザリットニナトリウム（比較化合物） ［試験方法］ Ｆ　１ｓｃｈｅｒ系雄性ラツト（８週齢、体重１２〇−
１８０ｇ）を各群の平均体重がほぼ同程度になるように
群分けし、コンプリート　アジュバント［ミコバクテリ
ウム　ブチリカム（Ｄｉｆｃ。

Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を６ｍｇ／ｍｌとなるよう
流動パラフィンに懸濁したもの。］　００．１ｍを右後
肢足踏皮内に注射した。

被検化合物は、１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、アジュバント注射当日より１日１回、週６日の割合
で３週間経口投与した。対照群には、被検化合物の代わ
りに１％アラビアゴム溶液を投与した。経日的に、アジ
ュバント処置足（右後肢）および非処置足（左後肢）の
容積（ｍｌ）を、水置換法により測定し、足浮腫抑制率
を下式により求めた。

＊　：　被検化合物投与ラットの足浮腫率＊本：　　対
照群の平均足浮腫率 但し、足浮腫率は次式により求めた。

＊　：　アジュバント処置後の定容積 ＊本：　　アジュバント処置前の足容積［試験結果］ アジュバント注射２１日後の各化合物の足浮腫第１表 第１表から明らかなように、本発明化合物（Ｉ）は、ア
ジュバント処置足および非処置足の浮腫の何れに対して
も明らかな抑制作用を示し、この作用はロベンザリット
ニナトリウムよりも明らかに強かった。

試験例２ 遅　１アレルギ一反応に対する作用： （Ａ）免疫正常状態に対する作用： ［被検化合物］ 試験例１の場合と同じ。

［試験方法］ ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（８週齢）・の尾静脈内に羊
赤血球浮遊液（５Ｘ１０６個／ｍ１）０．２ｍｌを注射
して感作した。感作３日後、羊赤血球浮遊液（８Ｘ１０
９個／ｍ１）０．０５ｍ１を右後肢足踏皮内に注射し、
遅延型アレルギー反応を惹起した。２４時間後、足踏の
肥厚（ｍｍ）をダイアルシックネスゲージ（ｄｉａｌｔ
ｈｉｃｋｎｅｓｓ　ｇａｕｇｅ）を用いて測定し、この
肥厚値と感作前の肥厚値との差を足浮腫（ｍｍ）とし、
足浮腫抑制率を下式により求めた。

被検化合物は、１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、感作４日前より１日１回、７日間経ロ投与した。対
照群には、被検化合物の代わりに１％アラビアゴム溶液
を投与した。

ネ　：　被検化合物投与群の平均足浮腫＊＊：　　対照
群の平均足浮腫 ［試験結果］ 結果を第２表に示した。

（以下余白） 第２表 第２表から明らかなように、本発明化合物（Ｉ）はロベ
ンザリットニナトリウムと同様に、いずれの投与量にお
いても足浮腫を抑制せず、免疫正常状態の遅延型アレル
ギー反応には影響を及ぼさないことがわかった。

（Ｂ）免疫亢進状態に対する作用： ［被検化合物］ 試験例１の場合に同じ。

［試験方法］ ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（８週齢）に、シクロホスフ
ァミド７５ｍｇ／　ｋｇを腹腔内投与し、４日後、尾静
脈内に羊赤血球浮遊液（５Ｘ１０７個／ｍ１）０．２ｍ
ｌを注射して感作した。感作３日後、羊赤血球浮遊液（
ａｘｉｏ９個／ｍ１）０．０５ｍ１を右後肢足踏皮内に
注射し、遅延型アレルギー反応を惹起した。２４時間後
、足浮腫（ｍｍ）を前記（Ａ）と同様にして測定し、足
浮腫抑制率を下式により求めた。

被検化合物は、１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、感作４日前（シクロホスファミド投与直後）より１
日１回、７日間経ロ投与した。対照群には、被検化合物
の代わりに１％アラビアゴム溶液を投与した。また、シ
クロホスファミドの代わりに生理食塩液を投与し、被検
化合物の代わりに１％アラビアゴム溶液を投与した群を
正常群とした。

＊　：　対照群の平均足浮腫 ＊＊：　　被検化合物投与群の平均足浮腫＊＊＊：　　
正常群の平均足浮腫 ［試験結果］ 第３表 傘　：を検定により対照群に対してＩ）　＜０．０５で
有意差あり。

◆◆申：を検定により対照群に対してｐ　＜０．００１
で有意差あり。

第３表から明らかなように、本発叩化合物（１）は、ロ
ベンザリットニナトリウムと同様に足浮腫を有意に抑制
し、免疫光道状態の遅延型アレルギー反応を抑制するこ
とがわかった。

試験例３ 急性毒性： ［被検化合物コ 試験例１の場合に同じ。

［試験方法］ ｄｄＹ系雄性マウス（体重２３ｇ前後）を−夜絶食し、
被検化合物を１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁し
て経口投与した。１週間後の死亡数からＬＤｓ。値をプ
ロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法で算出した。

［試験結果］ 結果を第４表に示した。

第４表 〔実施例〕 以下に、製造例および実施例を挙げて、本発明をさらに
具体的に説明する。

製造例１ ４−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール： （１）３−メチル−２′−メトキシベンズアニリド：ｍ
−メチル安息香酸２５．Ｏｇと塩化チオニル４０ｍ１の
混合物に、触媒量のＤＭＦ約０．５　ｍｌを加え、３時
間還流した。反応後減圧乾固し、残渣をテトラヒドロフ
ラン３０ｍ１に溶解し、Ｏ−アニシジン２２．６ｇのピ
リジン１５０ｍ１溶液に５−１０℃で滴下した。室温で
３時間攪拌した後、水１．８１に注ぎ込んだ。析出した
結晶を濾取し、水洗後乾燥することにより、３−メチル
−２′−メトキシベンズアニリド４２．７ｇを得た。

なお、この一部をとってｎ−ヘキサンから再結晶したも
のは、ｍｐ　６２．０−６４．０℃を示した。

（２）３−メチル−２′−メトキシベンズチオアニリド
： （１）で得られた３−メチル−２′−メトキシベンズア
ニリド４０．０ｇをトルエン２００ｍ１に溶解し、ロー
ソン試薬３６．９ｇを加え、２．５時間還流した。反応
後溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［シクロヘキサン−酢酸エチル（１０：
１．ｖ／ｖ）で溶出］に付し、３−メチル−２′−メト
キシベンズチオアニリド３４．２ｇを得た。

なお、この一部をとってｎ−ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶したものは、ｍｐ　６６．５−６８．５℃を示し
た。

（３）２−（３−メチルフェニル）−４−メトキシベン
ゾチアゾール： 水酸化カリウム２９．６ｇとフェリシアン化カリウム８
６．９ｇを水１．７１に溶解し、攪拌下（２）で得られ
た３−メチル−２′−メトキシベンズチオアニリド３４
．０ｇを加え、２日間室温で攪拌した。反応後結晶を濾
取し、水洗、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［シクロヘキサン−酢酸エチル（１０：１．ｖ
／ｖ）で溶出］に付し、次いでシクロヘキサンから再結
晶することにより、２−（３−メチルフェニル）−４−
メトキシベンゾチアゾール１１．４ｇを得た。

ｍｐ　８３．０−８５．０℃ （４）４−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）ベ
ンゾチアゾール： （３）で得られた２−（３−メチルフェニル）−４−メ
トキシベンゾチアゾール６．７ｇをジクロロメタン７０
ｍ１に溶解し、これに三臭化ホウ素７．２ｇのジクロロ
メタン３０ｍ１溶液を滴下した。室温で４．５時間攪拌
した後、氷水２００ｍ１に注ぎ込みクロロホルムで３回
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［クロロホルムで溶出］に付すことにより、４
−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）ベンゾチア
ゾール３．４ｇを得た。

なお、この一部をとってシクロヘキサンから再結晶した
ものは、ｍｐ　１１０．’５−１１２．５°Ｃを示した
。

実施例１ ４−アセトキシ−２−（３−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール： 製造例１で得られた４−ヒドロキシ−２−（３−メチル
フェニル）ベンゾチアゾール３．０ｇを無水酢酸３０ｍ
１に加え１時間還流した。反応後減圧乾固し、得られた
残渣を少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキ
サンから再結晶することにより、４−アセトキシ−２−
（３−メチルフェニル）ベンゾチアゾール２．５ｇを得
た。

ｍｐ　８８．０−９０．０°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．４２（３Ｈ，
ｓ）　、２．５０（３Ｈ，ｓ）　。

７．１−７．５（４Ｈ，ｍ）　、７．６−８．０（３Ｈ
，ｍ）。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ□３ＮＯ□Ｓとして）：計算値（
％’）　Ｃ，６７，８２；Ｈ，４，６２；Ｎ、４．９４
実測値（％”）　Ｃ，６７，９０；Ｈ，４，５３；Ｎ、
４．９０実施例２ 製剤例（錠剤）　： ［処方］ （実施例１の化合物）５００ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　７００結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　４００カルボキシメチルセル
ロース カルシウム　　　　　　　　　　　　１５０ヒドロキシ
プロピルセルロース　　　３０ステアリン酸マグネシウ
ムウム　　　２０合計１８００ ［操作］ 実施例１の化合物、乳糖および結晶セルロースを均一に
混合した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水（６
００ｇ）に溶解し上記混合物に加え、練合した後、破砕
造粒子ｉ（２ｍｍスクリーン）を通し、流動層造粒機（
８０°Ｃ）で２０分間乾燥した。得られた顆粒を２０メ
ツシユで篩過した後、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウ
ムを加えて混合した後、打錠し、−錠中に実施例１の化
合物５０ｍｇを含有する錠剤（１８０ｍｇ錠、直径８ｍ
ｍ）を製した。

実施例３ 製剤例（散剤）　： ［処方］ 成　　分　　　　　　　配合量（ｇ） ４−アセトキシ−２−（３−メチル 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　６００トウモロコ
シデンプン　　　　　　　２９０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　１０合計１０００ ［操作］ 上記各成分を十分混合して均一な混合粉末とし、１ｇ中
に有効成分として実施例１の化合物１００ｍｇを含有す
る散剤を得た。

実施例４ 製剤例（顆粒剤）： ［処方］ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　４００トウモロコシ
デンプン　　　　　　　２８０結晶セルロース　　　　
　　　　　２００ヒドロキシプロピルセルロース　　　
２０合計１０００ ［操作］ 実施例１の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび
結晶セルロースを均一に混合した。ヒドロキシプロピル
セルロースを精製水（４００ｇ）に溶解し上記混合物に
加え、練合した後、押出造粒機（０、８ｍｍスクリーン
）を通し、流動層造粒機（８゜’Ｃ）で２０分間乾燥し
た。得られた顆粒を１４メツシユで篩過し、１ｇ中に実
施例１の化合物１００ｍｇを含有する顆粒剤を得た。

実施例５ 釦哩■叉メ■四ｍ＝ ［処方コ （実施例１の化合物）　　　　　　　　５００乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　９７０結晶セルロース　　
　　　　　　　　６００トウモロコシデンプン　　　　
　　　４００ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３
０合計２５００ ［操作］ 上記各成分を十分混合し、硬カプセル（３号）に充填し
、ｌカプセル（２５０ｍｇ）中に有効成分として実施例
１の化合物５０ｍｇを含有するカプセル剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベンゾチアゾール誘導体。
2. （２）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベンゾチアゾール誘導体を有効成分とする
   抗リウマチ剤。