JPH0670052B2

JPH0670052B2 - ８α−アシルアミノエルゴリン、その製法と医薬

Info

Publication number: JPH0670052B2
Application number: JP63154570A
Authority: JP
Inventors: ワルター・ヘフリゲル
Original assignee: サンド・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1987-06-23
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: GB2206115B; PH24690A; IL86820A; GR1002318B; DK340188D0; DK340188A; AU1819488A; NZ225112A; FI88302C; IE881867L; AU615657B2; HK2794A; GB8814615D0; IE60550B1; DK169335B1; MY103584A; CA1302404C; SE8802323D0; NL8801597A; IT8848097A0

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、８α−アシルアミノエルゴリン、その製造
方法、それを含む医薬組成物およびその医薬としての使
用に関するものである。

［従来の技術］英国特許第2152507号明細書は、プロラクチン分泌阻
害、黄体形成ホルモン分泌阻害およびアポモルフイン拮
抗活性を有する広範な置換８α−アシルアミノエルゴリ
ンを記載している。

［発明の記載］驚くべきことに、上記化合物群に属するが具体的に開示
がなかった１化合物が特に有用な医薬活性を有すること
が判明した。すなわち、この化合物は驚くべき強力・永
続的神経弛緩作業を有し、耐薬性も充分であり、例えば
後述する薬理試験が示すところによると、錐体外および
内分泌的な副作用を招く傾向が著しく低い。

すなわち、この発明は、式（Ｉ）で示されるＮ−［（5R,8S,10R）−2,6−ジメチルエルゴ
リン−８−イル］−２−エチル−２−メチルブタンアミ
ドの遊離形または酸付加塩形を提供するものである。

この発明または、式（II）で示される８α−アミノ−2,6−ジメチルエルゴリン
と、式（III） CH₃(C₂H₅)₂CCOOH （III）で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させ、
生成する化合物（Ｉ）を遊離塩基形または酸付加塩形で
採取することからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を
提供する。

この方法は常法で行なうことができる。式（III）の化
合物の適当な反応性誘導体としては、例えばアシルハラ
イド、特にアシルクロリド、またはイミダゾリドが含ま
れる。アシルハライドを用いる反応は、メチレンクロリ
ドのような不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはヒユ
ニッヒ(Ｈnig)塩基のような塩基の存在下に行なうの
が好適である。

イミダゾリド（例えば式（III）の化合物とN,N−カルボ
ニルジイミダゾールの反応で得られる）を用いる反応
は、テトラヒドロフランまたはエタノールのような不活
性溶媒中、例えば還流温度で行なうのが好適である。式
（III）の化合物をそのまま用いる場合、反応はプロパ
ンホスホン酸無水物の存在下に行なうのが適する。

式（II）で示される出発原料は、英国特許第2152507号
明細書に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形または酸付加塩形、例
えば医薬上許容される酸付加塩形で得られる。式（Ｉ）
の化合物の遊離塩基形は、常法により酸付加塩形に変換
することができ、その逆も可能である。適当な医薬上許
容される酸付加塩としては、無機酸との塩、例えば塩酸
塩、および有機酸との塩、例えばしゅう酸塩および酸性
マレイン酸塩が含まれる。酸性マレイン酸塩が好まし
い。

式（Ｉ）の化合物は薬理活性を有するので、医薬として
例えば治療上の用途が適応する。すなわち、式（Ｉ）の
化合物は下記試験によると強力・持続性の神経弛緩作用
を有する。

式（Ｉ）の化合物は、ヤンセン等、アルツナイミッテル
・ホルシュンク(Arzneim.Forsch.)、ドラッグ・リサー
チ(Drug Res.)10巻1003〜1005頁（1960年）に基づく方
法によると、ラットにおいてアポモルヒネ誘発かみつき
行動を阻害する。

ラット３〜６匹（雄性および雌性、90〜160g、スプラー
グ・ダウリー系、西独ツツトリンゲン、シュドイチュ・
ティールファルム）の群を試験薬で経口処理し、所定時
間後さらに2.0mg/kgのアポモルヒネ水溶液により静注処
理した。ついで段ボール紙を貼った個室に入れた。アポ
モルヒネ処理10分、20分および30分後ラットを１分間観
察した。観察中にかみつきが起こったら陽性と記録し
た。こうして、ラットから３個のスコアを得た。アポモ
ルヒネの最大上用量は全対照につき全観察時に常にかみ
つきを起こした。処理群当り総観察数に対する陽性数を
記録した。アポモルヒネ誘発かみつきを100％阻害する
薬剤用量を閾用量とした。３時間の前処理時間後、式
（III）の化合物の閾用量は0.2mg/kg（経口）であり、
６時間前処理でも0.2mg/kg（経口）であった。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、脳ホモジネートにおける
結合部位からの³H−リガンドの置換で示されるように、
ドーパミンレセプターに結合する。

リガンドとして³H−（Ｒ）−（＋）−８−クロロ−７−
ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−３−ベンズアゼピン(³H-SCH 23390)を
用いるＤ−１レセプター部位親和性［ビラード等、ライ
フ・サイエンス(Life Sei.)35巻1885〜1893頁（1985）
は、次のように測定した。

新鮮なうし脳線条体組織を、ポリトロン組織ホモジナイ
ザーを用いて20倍用のトリスHCl緩衝液（50mM、25℃でp
H7.4）中でホモジナイズした。ホモジネートを50'000g
（４℃）で10分間遠心し、上清を捨てた。ペレットを前
と同じ緩衝液に再けんだくした。けんだく液を37℃で20
分間インキュベートし、前と同様に再遠心した。生成し
たペレットは、結合アッセイで使用するまで−20℃で凍
結保存した。結合アッセイでは、ペレットを、最終容量
の2mlが原組織約5mgに対応する膜を含むように、トリス
HCl緩衝液（50nM、37℃でpH7.4、120mM NaCl含有）に
再けんだくした。³H−SCH23390を最終濃度が0.1nMにな
るように加えた。非特異結合測定用アッセイには、さら
に１μＭの非標識SCH23390を含ませた。試験化合物を５
〜９の異なる濃度で加えた。アッセイを37℃で50分間イ
ンキュベートし、ついでワットマンGF/Bフィルターを通
して減圧濾過した。フィルターを氷冷トリスHCl緩衝液5
mlで２回洗った。フィルターは液体シンチレーション計
測で放射能を調べた。IC₅₀値（すなわち³H−SCH23390の
特異結合を50％阻害する試験薬剤濃度）は、ヒル(Hill)
プロットの直線回帰分析により決定した。式（Ｉ）の化
合物のIC₅₀は約50nMであった。

Ｄ−２レセプターに対する化合物の高親和性は、³H−ス
ピペロン結合アッセイ［ウルビラーおよびコワード、ノ
ーニン・シュミーデベルクス・アーカイブス・オブ・フ
ァーマコロジー(Naunyn Schmiedeberg's Arch.Pharmaco
l.)335巻115〜122頁（1987年）］によって測定できる。
うし脳線条体膜を上記³H−SCH23390結合実験と同様に作
製した。ペレットを120mM NaCl含有50mM トリスHCl緩
衝液（pH7.7）にけんだくし、アッセイ容4ml当り原組織
4mgに対応する膜濃度とした。0.5μＭキナンセリン(Cin
anserin)を加えて³H−スピペロンと５HT₂レセプターの
結合を防止した。³H−スピペロン濃度は0.1nMとした。
非特異結合測定試料にはさらに５μＭハロペリドールを
加えた。試料を室温で40間インキュベートし、ついで濾
過し、液体シンチレーション計測を前と同様に行なっ
た。式（Ｉ）の化合物は約20nMのIC₅₀を示した。

式（Ｉ）の化合物は、マウスにおいて100mg/kg（経口）
まで充分な耐薬性を示した。いぬにおける４週間処理後
の非毒性濃度は3mg/kg/日（経口）であった。

ほとんどの神経弛緩薬がもつ、内分泌機能に対する代表
的な副作用はプロラクチン放出増加である。

式（Ｉ）の化合物は、ラットにおいて、皮下投与に係る
下記試験法［フリユツキガー等、エクスペリエンシア(E
xperientia)34巻1330〜1331頁（1978年）］により明ら
かにされたところでは、高用量(≧10mg/kg)においての
み血清プロラクチン濃度に影響を与えた。

体重250gの雄性OFラットを、実際の実験前24時間実験室
に入れた。これらは10匹つづ適当な容器に入れた。実験
処理後は１匹づつ保管した。食物と水は自由に与えた。
種々の用量の化合物または担体を５匹群に皮下投与し
た。この標準実験では処理４時間後に動物を断頭した。
各動物の血清をアッセイに付するまで冷凍した。プロラ
クチンをラジオイムノアッセイにより測定した。血清プ
ロラクチン濃度は、プロラクチン標準NIAMD−RPr1−RP1
を用いてng/mlで表わした。式（Ｉ）の化合物10mg/kgの
皮下投与後、雄性ラットに軽い血清プロラクチン濃度の
増加が投与４時間後に見られた。

化合物の経口投与も、弱いプロラクチン濃度変化しか示
さなかった。

雄性ラット（120〜140g、スプラーグ・ダウリー、西独
ツツトリンゲン、シュドイチェ・ティールファルム）を
12:12明暗周期（６時00分点灯、18時00分消灯）に置い
た。実験前の夕刻に、動物に識別マークをつけ、マクロ
ロン（３号）ケージに４匹の群として入れた。翌朝、各
群のラットに試験化合物10mg/kg（経口）またはプラセ
ボ（１規定食塩水＋HCl2滴）を投与し、２、４、８、16
または24時間後に断頭して殺した。血液試料をプラスチ
ック管にとり、遠心して血清を得、これをプロラクチン
アッセイに付するまで−20℃で保存した。血清プロラク
チンは、ホイスラー等、ジャーナル・オブ・ウルトラス
トラクチュア・リサーチ(J.Ultrastruct.Res.)64巻74頁
（1978年）にしたがってラジオイムノアッセイで測定し
た。式（Ｉ）の化合物は、10mg/kgの経口投与４〜８時
間後に、血清プロラクチン濃度を顕著に低下させた。16
時間後顕著に増加が起こったが、後（24時間）に正常値
に〕向かって減少した。

血清プロラクチン濃度に対する作用が弱いことは、内分
泌に対する副作用、例えば乳汁漏出症、女性化乳房症の
可能性を減少させるものである。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、錐体外副作用誘発の可能
性が低いことを示唆する薬理活性を示す。例えば、化合
物は、ステイル等、アルツナイミッテル・ホルシュンク
(Arzneim.Forsch)、ドラッグ・リサーチ(Drug Res.)21
巻252〜255頁（1971年）による試験で弱いカタレプトゲ
ン活性しか示さなかった。この試験では、４〜８匹のラ
ットからなる試験群（120〜170g、スプラーグ・ダウリ
ー、雌性および雄性、西独ツツトリゲン、シュドイチェ
・ティールファルム）に試験物質を経口投与した。処理
後特定の時間に前足を高さ7cmの台上に置くことにより
各ラットのカタレプシーを評価した。動物がこの異常な
体位を保つ時間を最高45秒まで測定した。閾用量は最終
用量で、このとき10秒以上のカタレプシーメディアンを
示した。式（Ｉ）の化合物は８時間の測定時間で5mg/kg
（経口）の閾用量を示した。この値は、アポモルヒネ誘
発かみつき行動に拮抗するに要する用量の少なくとも25
倍高かった。さらに、化合物はドーパミン性神経伝達が
障害された動物において運動神経刺激作用の発生で示さ
れるドーパミン作用剤様効果を示した。例えば、式
（Ｉ）の化合物は、片側６−OHDA（６−ヒドロキシドー
パミン）誘発黒質病変のラット［すなわちウンゲルステ
ット・ラット、ビグレ等、ファーマコロジー(Pharmacol
ogy)96巻（補遺１）156〜176頁（1978年）参照］におい
て病変対測性の持続回転行動を比較的低用量（0.5mg/kg
経口、７時間に950回転）を示した。

ドーパミンＤ−１およびＤ−２レセプター部位に対する
高い親和性、およびアポモルヒネ誘発かみつき行動に対
する阻害作用並びに上記の他の試験結果から考えて、式
（Ｉ）の化合物は、耐薬性の良好な神経弛緩剤として、
精神分裂症、抗パーキンソン療法誘発精神病のような精
神障害、またはしばしば痴呆（パラノイア）を伴う老年
性精神障害の処置に有用である。さらに、ウンゲルステ
ッド・ラットで得られた結果から、式（Ｉ）の化合物は
陰性症候を示す精神分裂症の処置にも適応する。さら
に、ウンゲルステット・ラットで得られたドーパミン作
用剤様活性から、上記化合物はパーキンソン病の処置に
も有用である。

これらの用途において、適当な用量は、勿論、例えば投
与法および処置すべき症状の性質と重さにより異なる。
しかし、指示１日用量は化合物約１〜約50mg、好ましく
は５〜40mgの範囲であり、これを好便に単位用量として
１日４回以内または持効性製剤として投与する。

前述したアポモルヒネ拮抗試験において、式（Ｉ）の化
合物は100％アポモルヒネ阻害を起こす閾用量として６
時間前処理後0.2mg/kg（経口）を示すが、既知の神経弛
緩薬であるハロペリドールの閾用量も0.2mg/kg（経口）
である。それ故、式（Ｉ）の化合物は大形哺乳類、例え
ばひとに対してハロペリドールで慣用されると同様な用
法用量で投与することができる。

式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形および医薬として許容
される酸付加塩形の何れでも投与できる。このような塩
は常法で製造され遊離塩基と同様なオーダーの作用を示
す。

この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形または
医薬として許容される酸付加塩形を医薬用担体または希
釈剤少なくとも１種と共に含有してなる医薬を提供す
る。

式（Ｉ）の化合物は、慣用される任意の経路で、特に経
腸、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤
として、または非経腸的に、例えば注射液またはけんだ
く液として投与できる。例えば錠剤またはカプセル剤の
形の経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬
として許容される酸付加塩を常用される医薬用賦形剤、
例えば乳糖、マンニトール、硫酸カルシウム、微晶性セ
ルロース等の不活性希釈剤、例えばでんぷん、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルでん
ぷんナトリウム、アルギン酸、クロスポビドン等のほう
壊剤、セルロース誘導体（メチル、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシプロピルメチル）、ポビドン、ゼラチン等の
結合剤、例えば二酸化けい素、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウム等の滑沢剤、ひまし
油等の硬化油、例えばパルミトステアラート等のグリセ
リンエステル、および／または着香剤、着色剤、甘味剤
等と混合することができる。錠剤はコートなしでもよ
く、常法によりほう壊または胃腸管吸収遅延コーティン
グして長期持続作用性にしてもよい。非経口投与の場
合、適当な無菌水または非水溶液およびけんだく液を用
い得る。

単位用量形態は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許
容される塩を例えば約0.25〜約25mg含有する。

医薬組成物は慣用技術により製造される。

錠剤は製造の場合、式（Ｉ）の化合物を乳糖と混合し、
水、0.5％アルギン酸ナトリウムまたは５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース溶液で製粒する。乾燥顆粒の
約20％コーンスターチおよび１％のステアリン酸mgと共
に打錠する。こうして、例えば下記組成物の錠剤が得ら
れる。

成分用量（mg）式（Ｉ）の化合物酸性マレイン酸 10 乳糖 100 コーンスターチ 30 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 二酸化けい素１ 150 分割線を有する錠剤は、半−１錠１日１〜４回の用量で
経口投与される。

カプセル剤は有効成分を単独または不活性固体賦形剤
（例えば前記したもの）と共に含み得る。

下記成分を含むカプセル剤は常法により製造され、１カ
プセル１日１〜４回の用量で投与される。

成分重量（mg）式（Ｉ）の化合物酸性マレイン酸塩 10 不活性固体賦形剤 190 （コーンスターチ、乳糖、エアロジル、ステアリン酸性マグネシウム）同様にして、式（Ｉ）の化合物20mgを含む錠剤およびカ
プセル剤を製造することができる。

下記注射用溶液は、常法により指定量の有効成分を用い
て製造できる。この注射液は１日１回投与に適当であ
る。

成分無菌注射液中重量（mg）式（Ｉ）の化合物酸性マレイン酸塩 5.0 塩化ナトリウム 9.0 エタノール 150.0 炭酸水素ナトリウム適量加えてpH7とする水適量加えて全て1mlとする溶液は0.2μｍ滅菌フィルターで濾過し、アンプルに無
菌充填する。アンプルには炭酸ガスを満たす。

この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有利塩基形または
医薬的に許容される塩形であって、医薬用、例えば神経
弛緩剤用、抗パーキンソン剤用、特にこれらの用途に関
連して前述した任意の特定用途用のものを提供する。

この発明は、さらに、処置を必要とする対象に治療有効
量の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形または医薬的に許容
される塩形を投与することからなる、精神障害またはパ
ーキンソン病の処置法、特にこのような患者の処置に関
連して前述した任意の特定症状の処置法を提供する。

この発明または、精神病またはパーキンソン病の処置用
医薬組成物の製造に用いる、式（Ｉ）の化合物の遊離形
または医薬的に許容される酸付加塩形を提供する。

以下の実施例において、温度はセ氏で未補正である。▲
［α］²⁰ _D▼値も未補正である。

実施例Ｎ−［(5R,8S,10R)−2,6−ジメチルエルゴリン−８−イ
ル］−２−エチル−２−メチルブタンアミドの製造 2,6−ジメチル−８α−アミノエルゴリン68gをジクロロ
メタン1.5リットルに入れたけんだく液を４℃に冷却
し、トリエチルアミン78mlを加えた。混合物に攪拌下25
分要して２−メチル−２−エチルブチリルクロリド40.5
gを加えた。混合物を30分間攪拌し、水３リットル中に
注入し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）、濃縮した。残渣をシ
リカゲル800g上でジクロロメタン：メタノール（98:2）
を用いてクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得、
これをジエチルエーテルから結晶化してmp191〜192℃の
標記化合物を得た。

酸性マレイン酸塩の製造には、塩基57.3gをエタノール5
00mlに溶かし、マレイン酸18.09gとエタノール2560mlの
溶液を加えた。結晶の生成は４℃に冷却して完了した。
結晶を濾取し乾燥し、mp232〜233℃、▲［α］²² _D▼＝
−14.5℃（ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド中）の標記
化合物酸性マレイン酸塩を得た。

この発明によって、下記の各事項が可能となる。

（１）式（II）で示される８α−アミノ−2,6−ジメチルエルゴリン
に、式（III） CH₃(C₂H₅)₂CCOOH （III）で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させ、
生成する式（Ｉ）で示される化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で採取
することからなる、上記式（Ｉ）のＮ−［(5R,8S,10R)
−2,6−ジメチルエルゴリン−８−イル］−２−エチル
−２−メチルブタンアミドまたはその酸付加塩の製造
法。

（２）実施例に記載した式（Ｉ）の化合物またはその酸
付加塩の製造法。

（３）１記載の方法で製造された式（Ｉ）の化合物また
はその酸付加塩。

（４）式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩。

（５）式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され
る酸付加塩。

（６）酸性マレイン酸塩である、５記載の化合物。

（７）医薬として使用するものである、４記載の化合物
またはその医薬として許容される酸付加塩。

（８）神経弛緩薬として用いる、７記載の化合物。

（９）４記載の化合物またはその医薬として許容される
酸付加塩を医薬用担体または希釈剤と共に含有してなる
医薬組成物。

（10）精神障害の処置用医薬組成物の製造における式
（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩
の使用。

（11）抗パーキンソン剤として使用する７記載の化合
物。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（II）で示される８α−アミノ−2,6−ジメチルエルゴリン
に、式（III） CH₃(C₂H₅)₂CCOOH （III）で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させ、
生成する式（Ｉ）で示される化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で採取
することからなる、上記式（Ｉ）のＮ−［（5R,8S,10
R）−2,6−ジメチルエルゴリン−８−イル］−２−エチ
ル−２−メチルブタンアミドまたはその酸付加塩の製造
法。
【請求項２】式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩。
【請求項３】請求項１記載の化合物またはその医薬とし
て許容される酸付加塩を含む神経弛緩剤、精神障害を処
置するための剤または抗パーキンソン剤として用いる
剤。