DK169335B1 - N-((5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergolin-8-yl)-2-ethyl-2-methyl-butanamid, fremgangsmåde til fremstilling_deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen som farmaceutikum - Google Patents
N-((5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergolin-8-yl)-2-ethyl-2-methyl-butanamid, fremgangsmåde til fremstilling_deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen som farmaceutikum Download PDFInfo
- Publication number
- DK169335B1 DK169335B1 DK340188A DK340188A DK169335B1 DK 169335 B1 DK169335 B1 DK 169335B1 DK 340188 A DK340188 A DK 340188A DK 340188 A DK340188 A DK 340188A DK 169335 B1 DK169335 B1 DK 169335B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid addition
- pharmaceutical
- addition salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- UXRWQKITDPCICD-QKYXUNIQSA-N n-[(6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-2-ethyl-2-methylbutanamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)C(C)(CC)CC)=C3C2=C(C)NC3=C1 UXRWQKITDPCICD-QKYXUNIQSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 3
- RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N (6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(C)NC3=C1 RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N 0.000 claims description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 12
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 12
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(CC)C(Cl)=O XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001684 cinanserin Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 hydroxypropylmethyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 169335 B1
Den foreliggende opfindelse angår N- [ (5R,8S,10R)-2,6-dimeth-ylergolin-8-yl]-2-ethyl-2-methyl-butanamid, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt anvendelse deraf som et farmaceutikum.
5 GB patentskrift nr. 2 152 507 beskriver en bred klasse af substituerede 8a-acylaminoergoliner, som har prolactin-sekre-tionsinhiberende, luteiniserende hormon-sekretionsinhiberende og apomorphin-antagonistisk virkning.
Det har nu overraskende nok vist sig, at en forbindelse fra 10 denne klasse, som hidtil ikke er blevet specifikt beskrevet, har særligt værdifulde farmakologiske egenskaber. Forbindelsen har kraftig og langvarig neuroleptisk virkning og tolereres godt og har en overraskende lav tilbøjelighed til at give extrapyramidale og især endocrine bivirkninger som 15 indikeret i de nedenfor beskrevne farmakologiske tests.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergolin-8-yl]-2-ethyl-2-methyl-butanamid med formlen I
H <NHCOC(C2H5)2CH3 (οχΎ^3 HN-Lch3 20 i fri baseform eller i syreadditionssaltform.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 8o;-amino-2,6-dimethyl-ergolin med formlen II
DK 169335 B1 2 H. ^h2 nch7 \r\\ κ 11
(Oif H
HN-LcH3
omsættes med forbindelsen med formlen III
CH3 (C2H5)2CCOOH III
eller et reaktivt derivat deraf, og den resulterende for-5 bindelse med formlen I udvindes i fri baseform eller i syre-additionssaltform.
Fremgangsmåden kan udføres på konventionel måde. Egnede reaktive derivater af forbindelsen med formlen III omfatter fx acylhalogenider, især acylchloridet eller imidazolidet.
10 Omsætning med acylhalogenider kan hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af en base såsom triethylamin eller Hiinig-base i et inert opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Omsætning med imidazolidet (vundet fx ved omsætning af forbindelsen med formlen III med Ν,Ν-carbonyldiimidazol) kan hensigtsmæssigt 15 udføres i et inert opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller ethanol, fx ved tilbagesvalingstemperatur. Når forbindelsen med formlen III anvendes som sådan, kan omsætningen hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af propanphosphonsyrean-hydrid.
20 Udgangsforbindelsen med formlen II er beskrevet i GB patentskrift nr. 2 152 507.
Forbindelsen med formlen I kan udvindes i fri baseform eller i syreadditionssaltform, fx i form af de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Den frie baseform af for-25 bindeisen med formlen I kan omdannes til syreadditionssalt- DK 169335 B1 3 former på konventionel måde og vice versa. Egnede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte omfatter både salte af uorganiske syrer, fx hydrochloridet, og salte af organiske syrer, fx oxalatet eller hydrogenmaleatet. Hydrogenmaleatet 5 er det foretrukne salt.
Forbindelsen med formlen I har farmakologisk virkning og er anvendelig som et farmaceutikum, fx til terapi. Især har forbindelsen med formlen I kraftig og langvarig neuroleptisk virkning, hvilket kan påvises i følgende tests: 10 Forbindelsen med formlen I inhiberer apomorphin-induceret gnavning hos rotter ved en metode, der er baseret på den af P.A. Jansen et al. i Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 10, 1003-1005 (1960) beskrevne:
Grupper på 3-6 rotter (hanner og hunner, 90-160 g, Sprague-15 Dawley, Siiddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Vesttyskland) behandles oralt med testmedikamentet og behandles yderligere efter en forudbestemt tid med 2,0 mg/kg intravenøst apomor-phin-hydrochlorid i vandig opløsning. De anbringes derefter i enkelt-bure, der er foret med crepe-papir. På tidspunkterne 20 10, 20 og 30 minutter efter apomorhinen iagttages hver rotte i 1 minut. Hvis der optræder gnavning i en observationsperiode, bedømmes denne observation som positiv. Der fås på denne måde tre bedømmelser for hver rotte. Den supra-maksimale dosis af apomorphin fremkalder ufravigeligt gnavning hos alle 25 kontroldyr på alle observationstidspunkter. Af det samlede antal observationer per behandlingsgruppe noteres antallet af positive resultater. Den medikamentdosis, som forårsager en 100% inhibering af den apomorphin-inducerede gnavning, anses for at være tærskeldosen. Efter en forbehandlingstid på 3 30 timer ligger tærskeldosen for forbindelsen med formlen I på 0,2 mg/kg peroralt, efter en forbehandlingstid på 6 timer, ligger den også på 0,2 mg/kg peroralt.
Forbindelsen med formlen I bindes yderligere til dopamin-receptorer, hvilket er karakteriseret ved udskiftning af 3H- DK 169335 B1 4 ligander fra deres respektive bindingssteder i hjernevævsho-mogenisat. Affiniteten til D-l-receptorsteder [jævnfør W. Billard et al. i Life Sci., 35, 1885-1893 (1984)] under anvendelse af 3H-(R)-(+)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (3H-SCH 23390) som ligand bestemmes på følgende måde:
Friskt striatalvæv fra kalvehjerne homogeniseres i et 20 gange så stort rumfang Tris-HCl-puffer (50 mM, pH 7,4 ved 25°C) under anvendelse af en Polytron vævshomogenisator.
10 Homogenisatet centrifugeres i 10 minutter ved 50.000 x g (4°C), og supernatanten kasseres. Pellets resuspenderes i samme puffer som ovenfor. Suspensionen inkuberes i 20 minutter ved 37°C og centrifugeres derefter igen som ovenfor anført. De resulterende pellets oplagres frosset ved -20°C, 15 indtil de skal anvendes i bindingsassay. Til bindingsassay resuspenderes pellets i Tris-HCl-puffer (50 mM, pH 7,4 ved 37°C, indeholdende 120 mM NaCl) på en sådan måde, at slutrum-fanget på 2 ml indeholder membraner svarende til ca. 5 mg originalt vævsvægt. 3H-SCH 23390 tilsættes til dannelse af en 20 slutkoncentration på 0,1 nM. Analyserne til bestemmelse af ikke-specifik binding indeholder yderligere 1 μΜ ikke-mærket SCH 23390. Testforbindelsen tilsættes til dannelse af 5-9 forskellige koncentrationer. Prøverne inkuberes i 50 minutter ved 37°C, hvorefter de vakuumfiltreres gennem Whatman GF/B-25 filtre. Filtrene skylles to gange med 5 ml iskold Tris-HCl-puffer. Filtrene analyseres for radioaktivitet ved væskescin-tillationstælling. IC50-værdien (dvs. den koncentration af testmedikamentet, som inhiberer specifik binding af 3H-SCH 23390 med 50%) bestemmes ved lineær regressionsanalyse ud fra 30 Hill-plots. IC-50-værdien for forbindelsen med formlen I er ca. 50 nM.
Forbindelsens høje affinitet for D-2-receptorsteder kan bestemmes ved 3H-spiperon-bindingsforsøg [jævnfør S. Urwyler & D. Coward i Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 335, 35 115-122 (1987)]. Striatal-membraner fra kalv fremstilles som ovenfor beskrevet til 3H-SCH 23390-bindingsforsøget. Pellets DK 169335 B1 5 resuspenderes i 50 mM Tris-HCl-puffer (pH 7,7) indeholdende 120 mM NaCl, hvorved der fås en membrankoncentration svarende til 4 mg originalt vævsvægt per 4 ml analysevolumen. 0,5 μΜ cinanserin tilsættes for at forhindre bindingen af 3H-spi~ 5 peron til 5HT2-receptorer. Koncentrationen af 3H-spiperon er 0,1 nM; prøverne til måling af den ikke-specifikke binding tilsættes yderligere 5 μΜ haloperidol. Prøverne inkuberes i 40 minutter ved stuetemperatur, hvorefter de filtreres, og der udføres væskescintillationstælling som beskrevet ovenfor.
10 Forbindelsen med formlen I har en IC50-værdi på ca. 20 nM.
Forbindelsen med formlen I tolereres godt hos mus op til 100 mg/kg peroralt. Det ikke-toxiske dosisniveau hos hunde efter 4 ugers behandling er 3 mg/kg/dag peroralt.
En typisk uønsket bivirkning af de fleste neuroleptika på de 15 endocrine funktioner er en forøget prolactin-frigørelse.
Forbindelsen med formlen I påvirker kun serumprolactinniveau-erne hos rotter ved høje doser (a 10 mg/kg) bestemt ved følgende testmetode efter subkutan administration [jævnfør E. Fluckiger et al. i Experientia, 34, 1330-1331 (1978)]: 20 OFA-hanrotter med en legemsvægt på ca. 250 g anbringes i forsøgslokalet 24 timer før det pågældende forsøg. De holdes i passende bure med 10 i hvert bur. Efter forsøgsbehandlingen holdes de individuelt. Foder og vand er frit tilgængeligt. Forskellige doser af forbindelsen eller bærestoffet admini-25 streres subkutant til grupper på 5 dyr. Ved dette standardforsøg decapiteres dyrene 4 timer efter behandlingen. Sera fra de enkelte dyr dybfryses, indtil de analyseres. Prolactin måles derefter i alikvoter ved radioimmunoassay. Serumprolac-tinniveauerne udtrykkes i ng/ml ved en prolactinstandard 30 NIAMD-RPrl-RPl. Efter subkutan administration af 10 mg/kg af forbindelsen med formlen I optræder der kun en moderat forøgelse af serumprolactinniveauet hos hanrotter 4 timer efter administrationen.
DK 169335 B1 6
Ifølge de biologiske teste, som beskrives i GB patentskrift nr. 2 152 507, påvirker de herfra kendte 8a-acylaminoergolin-er imidlertid serumprolactinniveauet allerede ved administration af 0,0005 til 0,5 mg/kg af forbindelserne.
5 Oral administration af forbindelsen med formlen I giver også kun svage virkninger på prolactinniveauet. Testen udføres på følgende måde:
Hanrotter (120-140 g, Sprague-Dawley, Siiddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Vesttyskland) holdes i en 12:12 lys-mørkecyclus 10 (lyset tændes kl. 06.00, slukkes kl. 18.00). Aftenen før forsøget mærkes dyrene til identifikationsformål og sættes i bure i grupper på 4 i makrolonbure (type 3) . Næste morgen får rotterne i hver gruppe 10 mg/kg peroralt testforbindelse eller placebo (normal saltopløsning + 2 dråber HCl) 2, 4, 8, 15 16 eller 24 timer, før de dræbes ved decapitering. Blodprøver opsamles i plastikglas, centrifugeres til dannelse af serum, som derefter oplagres ved -20°C, indtil de analyseres for prolactin. Prolactin i serum måles ved radioimmunoassay ifølge A. Håusler et al. i J. Ultrastruct. Res., 64, 74 20 (1978). Forbindelsen med formlen I sænker signifikant serum prolactinniveauet mellem 4 og 8 timer efter administration af 10 mg/kg peroralt. Efter 16 timer indtræder der en signifikant forøgelse, som senere falder (24 timer) mod normalværdien.
25 Den svage effekt på serumprolactinniveauerne reducerer sandsynligheden for uønskede endocrine bivirkninger, fx galactorrhea eller gynecomasti.
Forbindelsen med formlen I har endvidere farmakologiske egenskaber, der antyder en lav tilbøjelighed til at inducere 30 extrapyramidale bivirkninger. Fx har forbindelsen kun svag cataleptogen aktivitet i den test, der er baseret på den af G. Stille et al. i Arzneim.-Forsch. (Drug res.), 21, 252-255 (1971) angivne test. I denne test får grupper på 4-8 rotter (120-170 g, Sprague-Dawley, hanner og hunner, Siiddeutsche DK 169335 B1 7
Tierfarm, Tuttlingen, Vesttyskland) teststoffet indgivet oralt. På bestemte tidspunkter efter behandlingen undersøges hver rottes catalepsi ved at anbringe forpoterne på en 7 cm høj blok. Den tid, i hvilken dyrene forbliver i denne unatur-5 lige stilling, måles i op til maksimalt 45 sekunder. Tærskeldosis er den endelige dosis, som stadigvæk forårsager en catalepsi-median på > 10 sekunder. Forbindelsen med formlen I har en tærskeldosis på 5 mg/kg peroralt, bestemt under en 8 timers målingsperiode. Dette er en dosis, som er mindst 25 10 gange større end den, som er nødvendig til at antagonisere apomorphin-induceret gnavning. Yderligere viser forbindelsen dopaminagonist-lignende egenskaber, hvilket vises ved, at den fremkalder motoriske stimulerende virkninger på dyr med læderet dopaminerg neurotransmission. Fx inducerer forbindel-15 sen med formlen I i rotter med en unilateral 6-0HDA-(6-hy-droxydopamin)-induceret læsion i substantia nigra [dvs. Ungerstedt-rotte, jævnfør J.M. Vigouret et al. i Pharmacology, 16, (suppl. 1), 156-173 (1978)] en langvarig roterende adfærd, der er modsat rettet læsionen, ved relativt lave 20 doser (0,5 mg/kg peroralt: 950 rotationer inden for 7 timer).
På grund af dens høje affinitet for dopamin D-l- og D-2-receptorsteder og dens inhiberende virkning på apomorphin-induceret gnavning og de øvrige tests som nævnt ovenfor er forbindelsen med formlen I anvendelig som et godt tålt neuro-25 leptikum, fx til behandling af psykotiske lidelser, fx schi-zofreni, psykose induceret af antiparkinson-medikation eller aldersbetinget psykiatriske lidelser, der hyppigt er knyttet til demens (paranoia). Yderligere er forbindelsen med formlen I, i lyset af de resultater, der fremgår af Ungerstedt-rotte-30 testen, også anvendelig til behandling af schizofreni, hvor der udvises negative symptomer. På grund af den dopaminago-nist-lignende virkning, som er vist i Ungerstedt-rottetesten, er forbindelsen yderligere nyttig til behandling af Parkinson's syge.
35 Til disse anvendelser vil den passende dosis naturligvis variere alt afhængigt af fx administrationsmåden og arten og DK 169335 B1 8 alvoren af den lidelse, der behandles. En indikeret daglig dosis ligger normalt i området fra ca. l. til ca. 50 mg, fortrinsvis fra 5 til 40 mg, af forbindelsen, bekvemt administreret i deldoser op til 4 gange dagligt, i enhedsdosisform 5 eller i retard-form.
Forbindelsen med formlen I kan administreres i fri baseform eller i farmaceutisk acceptabel syreaddditionssaltform.
Sådanne salte kan fremstilles på konventionel måde og har det samme aktivitetsniveau som den frie base.
10 Den foreliggende opfindelse angår ligeledes farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med mindst ét farmaceutisk bærestof eller fortyndingsmiddel.
15 Forbindelsen med formlen I kan administreres ad en hvilken som helst konventionel vej, især enteralt, fortrinsvis oralt, fx i form af tabletter eller kapsler, eller parenteralt, fx i form af injektionsopløsninger eller -suspensioner. Til fx oral administration, fx i form af tabletter eller kapsler, 20 kan forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf blandes med konventionelle farmaceutisk acceptable excipienser, fx inerte fortyndings-midler såsom lactose, mannitol, calciumsulfat, mikrokrystal-linsk cellulose; sprængmidler, fx stivelse, natriumcarboxyme-25 thylcellulose, natriumcarboxymethylstivelse, algininsyre, crospovidon,; bindemidler såsom cellulosederivater (methyl-, hydroxymethyl-, hydroxypropylmethyl-), povidon, gelatine; smøremidler, fx siliciumdioxid, stearinsyre, magnesium- eller calciumstearat; hydrogenerede olier såsom riccinusolie, 30 glycerolestere, fx palmitostearat og/eller smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler. Tabletterne kan være ucoatede eller coatede i henhold til kendte teknikker for at forsinke desintegration og absorption i mavetarmkanalen og derved give en vedvarende virkning i en længere periode. Til parenteral DK 169335 B1 9 administration kan der anvendes egnede sterile vandige eller ikke-vandige opløsninger eller suspensioner.
Enhedsdosisformer indeholder fx fra ca. 0,25 til ca. 25 mg af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt 5 syreadditionssalt deraf.
De farmaceutiske præparater kan fremstilles i henhold til konventionelle teknikker.
Til fremstilling af tabletter kan forbindelsen med formlen I blandes med lactose og granuleres med vand, 0,5% natriumalginat-10 eller 5% hydroxypropylmethylcellulose-opløsning. Det tørrede granulat komprimeres til tabletter i nærværelse af ca. 20% majsstivelse og 1% magnesiurastearat. På denne måde fås fx tabletter med nedenstående sammensætning:
Bestanddele Tabletvægt (mg) 15 _
Forbindelse med formlen I hydrogenmaleat 10
Lactose 100
Majsstivelse 30
Hydroxypropylmethylcellulose 7,5 20 Magnesiumstearat 1,5
Siliciumdioxid 1 150
Disse tabletter, som er forsynet med en delekasrv, kan admini-25 streres oralt i en dosis på fra en halv til 1 tablet 1-4 gange dagligt.
Kapsler kan indeholde det aktive middel alene eller i blanding med en inert excipiens i fast form, fx som nævnt ovenfor.
Kapsler indeholdende de nedenfor angivne bestanddele kan 30 fremstilles ved konventionelle teknikker og administreres i en dosis på 1 kapsel 1-4 gange dagligt.
DK 169335 B1 10
Bestanddele Kapselvægt (mg)
Forbindelse med formlen I hydrogenmaleat 10
Inert excipiens i fast form (majsstivelse, lactose, 5 aerosil, magnesiumstearat) 190 På lignende måde kan der fremstilles tabletter og kapsler indeholdende 20 mg af forbindelsen med formlen I.
Nedenstående injektionsopløsning formuleres med den indikerede mængde aktivt middel under anvendelse af konventionelle 10 teknikker. Injektionsopløsningen er egnet til administration 1 gang dagligt.
Steril injektions-opløsning,
Bestanddele vægt (mg/ml) 15 _
Forbindelse med formlen I hydrogenmaleat 5,0
Natriumchlorid 9,0
Ethylalkohol 150,0
Natriumhydrogencarbonat til pH 7 q.s.
20 Vand til injektionsbrug ad 1 ml
Opløsningerne kan filtreres gennem et 0,2 μιη sterilt filter og fyldes på ampuller under aseptiske forhold. Ampullerne fyldes med carbondioxidgas.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en forbindelse 25 med formlen I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf til anvendelse som farmaceutikum, fx til anvendelse som neuroleptikum og til anvendelse som et antiparkinson-medika-ment.
Opfindelsen angår endvidere en forbindelse med formlen I og 30 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til DK 169335 B1 11 fremstilling af et farmaceutisk præparat til anvendelse i behandling af psykotiske lidelser.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempel, hvor alle temperaturer er ukorrigerede, [a]D20-værdierne er lige-5 ledes ukorrigerede.
EKSEMPEL
N- [ (5R, 8S,10R) -2, 6-dimethyl-ergolin-8-yl] -2-ethyl-2-methyl -butanamid
En suspension af 68 g 2,6-dimethyl-8a-aminoergolin i 1,5 10 liter dichlormethan forafkøles til 4°C og behandles med 78 ml triethylamin. Blandingen behandles under omrøring i løbet af 25 minutter dråbevis med 40,5 g 2-methyl-2-ethyl-butyryl-chlorid. Blandingen omrøres i 30 minutter, hældes ud i 3 liter vand, og den organiske fase tørres (Na2S04) og kon-15 centreres. Remanensen chromatograferes på 800 g silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (98:2) til dannelse af titelforbindelsen, som omkrystalliseres af diethyl-ether, smeltepunkt 191-192°C.
Til fremstilling af hydrogenmaleatet opløses 57,3 g af basen 20 i 500 ml ethanol, og blandingen behandles med en opløsning af 18,09 g maleinsyre i 250 ml ethanol. Den begyndende krystallisation færdiggøres ved afkøling til 4°C. Krystallerne filtreres og tørres, hvorved hydrogenmaleatet af titelforbindelsen fås, smeltepunkt 232-233°C. [a]D20 = -14,5° (c = 25 1,0 i dimethylformamid).
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergolin-8-yl]-2-ethyl-2-methyl-butanamid med formlen I ^nhcoc(C2h5)2ch3 'JL NCH,
2. Forbindelse med formlen I og syreadditionssalte deraf. DK 169335 B1 13
3. Forbindelse med formlen I ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 3, 5 kendetegnet ved, at den er i form af hydrogen-maleatet deraf'.
5. Forbindelse ifølge krav 2 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf til anvendelse som farmaceutikum.
5. I (oTJh HN-LcH3 eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at 8a-amino-2,6-dimethylergolin med formlen II H ^NH2 11 HN-LcHj 10 omsættes med forbindelsen med formlen III CH3(C2H5)2CCOOH III eller et reaktivt derivat deraf, og den resulterende forbindelse med formlen I udvindes i fri baseform eller i syre-15 additionssaltform.
6. Forbindelse ifølge krav 5 til anvendelse som neurolepti-10 kum.
7. Forbindelse ifølge krav 5 til anvendelse som et antipar-kinsonmedikament.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindel-15 se ifølge krav 2 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk bærestof eller fortyndingsmiddel.
9. Anvendelse af forbindelsen ifølge krav 2 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling 20 af et farmaceutisk præparat til anvendelse i behandling af psykotiske lidelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3720656 | 1987-06-23 | ||
| DE3720656 | 1987-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK340188D0 DK340188D0 (da) | 1988-06-21 |
| DK340188A DK340188A (da) | 1988-12-24 |
| DK169335B1 true DK169335B1 (da) | 1994-10-10 |
Family
ID=6330087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK340188A DK169335B1 (da) | 1987-06-23 | 1988-06-21 | N-((5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergolin-8-yl)-2-ethyl-2-methyl-butanamid, fremgangsmåde til fremstilling_deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen som farmaceutikum |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075318A (da) |
| JP (1) | JPH0670052B2 (da) |
| KR (1) | KR970001527B1 (da) |
| AT (1) | AT395242B (da) |
| AU (1) | AU615657B2 (da) |
| BE (1) | BE1004034A3 (da) |
| CA (1) | CA1302404C (da) |
| CH (1) | CH674646A5 (da) |
| CY (1) | CY1752A (da) |
| DK (1) | DK169335B1 (da) |
| ES (1) | ES2010282A6 (da) |
| FI (1) | FI88302C (da) |
| FR (1) | FR2617166B1 (da) |
| GB (1) | GB2206115B (da) |
| GR (1) | GR1002318B (da) |
| HK (1) | HK2794A (da) |
| HU (2) | HU203097B (da) |
| IE (1) | IE60550B1 (da) |
| IL (1) | IL86820A (da) |
| IT (1) | IT1219652B (da) |
| LU (1) | LU87251A1 (da) |
| MY (1) | MY103584A (da) |
| NL (1) | NL8801597A (da) |
| NZ (1) | NZ225112A (da) |
| PH (1) | PH24690A (da) |
| PT (1) | PT87781B (da) |
| SE (1) | SE467925B (da) |
| ZA (1) | ZA884505B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH664568A5 (de) * | 1984-01-12 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergoline. |
| JP3630888B2 (ja) * | 1996-10-31 | 2005-03-23 | 株式会社ニデック | レンズ搬送装置と眼鏡レンズを搬送するための眼鏡レンズ用固定カップ及びレンズ搬送方法 |
| JP6265583B2 (ja) | 2008-10-17 | 2018-01-24 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | 生理活性アルファベータペプチドを作製する方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH664568A5 (de) * | 1984-01-12 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergoline. |
| HU195810B (en) * | 1984-12-24 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
-
1988
- 1988-06-17 IT IT48097/88A patent/IT1219652B/it active
- 1988-06-20 LU LU87251A patent/LU87251A1/fr unknown
- 1988-06-20 GB GB8814615A patent/GB2206115B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-20 FR FR888808357A patent/FR2617166B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-20 BE BE8800702A patent/BE1004034A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 DK DK340188A patent/DK169335B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 PT PT87781A patent/PT87781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 IL IL86820A patent/IL86820A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 GR GR880100401A patent/GR1002318B/el unknown
- 1988-06-21 CH CH2387/88A patent/CH674646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 HU HU883159A patent/HU203097B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 MY MYPI88000682A patent/MY103584A/en unknown
- 1988-06-21 NZ NZ225112A patent/NZ225112A/en unknown
- 1988-06-21 SE SE8802323A patent/SE467925B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 IE IE186788A patent/IE60550B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 AU AU18194/88A patent/AU615657B2/en not_active Ceased
- 1988-06-22 AT AT0161788A patent/AT395242B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 JP JP63154570A patent/JPH0670052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 PH PH37103A patent/PH24690A/en unknown
- 1988-06-22 FI FI883008A patent/FI88302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 KR KR1019880007511A patent/KR970001527B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-22 CA CA000570102A patent/CA1302404C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-23 ES ES8801948A patent/ES2010282A6/es not_active Expired
- 1988-06-23 NL NL8801597A patent/NL8801597A/nl active Search and Examination
- 1988-06-23 ZA ZA884505A patent/ZA884505B/xx unknown
-
1990
- 1990-11-02 US US07/608,454 patent/US5075318A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-13 HK HK27/94A patent/HK2794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175294A patent/CY1752A/en unknown
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00209P patent/HU211651A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5177112A (en) | Substituted 2-aminotetralins | |
| AU655075B2 (en) | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| HU211575A9 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| KR100417506B1 (ko) | 항우울 치료를 위한 5ｈｔ1 길항제 | |
| ES2204154T3 (es) | Ligandos del receptor 5-ht-1 azabiciclicos. | |
| CA2599872A1 (en) | Novel salt of quinuclidine derivative | |
| US5256661A (en) | Substituted 2-aminotetralins and pharmaceutical use | |
| AU615657B2 (en) | N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPS6335547A (ja) | 置換２−アミノテトラリンおよびその製造方法 | |
| CS204036B2 (en) | Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| PT86424B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos | |
| KR100222238B1 (ko) | 스피로 교상 및 비교상 헤테로고리 화합물 | |
| FI89796B (fi) | Oxisalicylamidoderivaters mellanprodukter | |
| CS216651B2 (en) | Method of making the p-chloracetophenonoxine derivatives | |
| NZ214066A (en) | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PL157529B1 (en) | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline | |
| MXPA01006669A (en) | 5ht1 antagonists for antidepressant therapy | |
| CS266312B2 (cs) | Způsob výroby benzamidových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |