AT395242B - 8 alpha-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

8 alpha-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
AT395242B
AT395242B AT0161788A AT161788A AT395242B AT 395242 B AT395242 B AT 395242B AT 0161788 A AT0161788 A AT 0161788A AT 161788 A AT161788 A AT 161788A AT 395242 B AT395242 B AT 395242B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
Prior art date
Application number
AT0161788A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA161788A (de
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of ATA161788A publication Critical patent/ATA161788A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT395242B publication Critical patent/AT395242B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

AT 395 242 B
Die vorüegendeErfmdungbetrifftein8a-Acylaminoergolin,seineHerstellung,dieses enthaltendepharmazeutische Präparate und seine Verwendung als Arzneimittel.
AusderDE-OS 3 500251 sind substituierte 8a-Acylaminoergoline bekannt, die hemmend auf dieProlaktinsekretion und die Sekretion des luteinisierenden Hormons wirken sowie apomoiphinantagonistisch wirksam sind. 5 Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine bisher nicht spezifisch offenbarte Verbindung dieser
Substanzklasse wertvolle pharmakologische Wirkungen besitzt. Insbesondere weist die Verbindung überraschenderweise eine starke und langanhaltende neuroleptische Wirkung auf und ist gut verträglich, z. B. hat sie eine überraschend geringe Neigung zur Erzeugung von extrapyramidal-motorischen und endokrinen Nebenwirkungen, wie dies die im nachfolgenden angegebenen pharmakologischen Tests anzeigen. 10 Die Erfindung betrifft N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergolin-8-yl]-2-ethyl-2-methyl-butanamid der Formel I,
25 in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
Zu der Verbindung der Formel I kann man gelangen, indem man 8a-Amino-2,6-dimethylergolin der Formel Π,
40 mit der Verbindung der Formel ΠΙ,
45 CH3(C2H5)2CCOOH III oder dessen reaktiven Derivat umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert 50 Das Verfahren kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Verbindung der Formel ΙΠ kommen z. B. Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid, oder das Imidazolid, in Betracht Die Umsetzung mit den Säurehalogeniden kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Hünig-Base, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt werden. Die Umsetzung mit dem Imidazolid, das z. B. aus der Verbindung der Formel ΠΙ und Ν,Ν-Carbonyldiimidazol hergestellt werden kann, kann zweckmäßiger- 55 weise in einem inerten Lösungsmittel, wieTetrahydrofuran oder Aethanol,z. B. bei Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Verwendet man die Verbindung der Formel ΠΙ als solche, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Propanphosphonsäureanhydrid durchgeführt -2-
AT 395 242 B
Die Ausgangsverbindung da1 Formel Π ist aus der DE-OS 3 500 251 bekannt
Die Verbindung der Formel I kann als freie Base oder in Form von Säureadditionssalzen, z. B. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze erhalten werden. Die erhaltene freie Base kann in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umfassen sowohl Salze mit anorganischen Säuren, z. B. das Hydrochlorid, als auch Salze mit organischen Säuren, z. B. das Oxalat, oder das Hydrogenmaleinat Von den Salzen ist das Hydrogenmaleinat bevorzugt
Die Verbindung der Formel I zeichnet sich durch pharmakologische Wirkungen aus und ist daher als Arzneimittel verwendbar. Insbesondere besitzt die Verbindung eine starke und langanhaltende neuroleptische Wirkung wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht
Die Verbindung der Formel I hemmt das durch Apomorphin hervorgerufene Zwangsnagen bei der Ratte in einem Test, der auf der Methode von P. A. Janssen et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) Ifi, 1003-1005 (1960) basiert
Gruppen von 3-6 Ratten (männlich und weiblich, 90-160 g, Sprague Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, BRD) wird die Testsubstanz p. o. verabreicht und nach einer bestimmten Zeit 2 mg/kg i. v. Apomorphin Hydrochlorid in wäßriger Lösung verabreicht. Die Ratten werden dann in individuellen Käfigen, die mit Wellpappe ausgekleidet sind, plaziert 10,20 und 30 Minuten nach der Apomorphin-Verabreichung wird jede Ratte während einer Minute beobachtet Die Beobachtung wird als positiv bewertet, wenn während der Beobachtungszeit ein Zwangsnagen stattfindet. Für jede Ratte werden somit 3 Werte erhalten. Die supermaximale Dosis von Apomorphin ruft ausnahmslos Zwangsnagen in allen Kontrollen zu allen Beobachtungszeiten hervor. Die Zahl der positiven Bewertungen aus der Gesamtzahl der Beobachtungen pro Behandlungsgruppe wird notiert. Diejenige Dosis der Versuchssubstanz, die eine 100%-ige Hemmung des durch Apomorphin hervorgerufenen Zwangsnagens bewirkt, wird als Schwellendosis bezeichnet. Die Verbindung der Formel I hat nach einer Vorbehandlungszeit von 3 Stunden eine Schwellendosis von 0.2 mg/kg p. o., nach einer Vorbehandlungszeit von 6 Stunden ebenfalls 0.2 mg/kg n. o.
Ferner bindet die Verbindung der Formel I an Dopamin-Rezeptoren, was durch die Verdrängung von%-Liganden von ihren jeweiligen Bindungsstellen in Himhomogenaten charakterisiert werden kann.
Die Affinität zu D-l Rezeptoren [vgl. W. Billard et al., Life Sei. 25,1885-1893 (1984)] wird unter Verwendung von %-(R)-(+)-8-Chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (%-SCH 23390) als Ligand wie folgt bestimmt:
Frisches Kalbstriatum wird im 20-fachen Volumen Tris-HQ Puffer (50 mM, pH 7.4 bei 25 °C) mit einem Polytron-Gewebszerkleinerer homogenisiert Das Homogenat wird während 10 Minuten bei 50*000 g zentrifugiert (4 °C), der Überstand verworfen und der Bodensatz nochmals in Tris-HCl Puffer wie oben resuspendiert Die Suspension wird während 20 Minuten bei 37 °C inkubiert, wie oben rezentrifugiert und der Bodensatz bis zur Verwendung für die Experimente bei -20 °C eingefroren. Für die Bindungsversuche wird der Bodensatz so in Tris-HCl Puffer (50 mM, pH 7.4 bei 37 °C, enthaltend 120 mM NaCl) resuspendiert, daß der Ansatz (Endvolumen 2 ml) eine Membranmenge, die ca. 5 mg ursprüngliche Gewebsmasse entspricht enthält Die Ansätze enthalten ferner, %-SCH 23390 (0.1 nM), 1 μΜ unmaikiertes SCH 23390 (nur in Proben für die Bestimmung der „unspezifischen Bindung“) und die Testsubstanz in 5 bis 9 verschiedenen Konzentrationen. Die Proben werden während 50 Minuten bei 37 °C inkubiert, gefolgt von Vakuumfillration durch Whatman GF/B Filter. Die Rückstände werden 2 mal mit 5 ml eiskaltem Tris-HQ Puffer gewaschen und deren Radioaktivität mitFlüssigszintillationszählung gemessen. Die IC50 ist diejenige Konzentration der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von %-SCH 23390 um 50 % hemmt. Die IC^q der Verbindung der Formel I beträgt etwa 50 nM.
Die hohe Affinität der Verbindung zu D-2 Rezeptoren kann unter Verwendung von %-Spiperon als Ligand [vgl. S. Urwyler und D. Coward, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 335.115-122 (1987)] bestimmt werden:
Kalbstriatum wird, wie oben für den %-SCH 23390 Bindungstest beschrieben, präpariert. Der Bodensatz wild in 50 mM Tris-HCl Puffer (pH 7.7) enthaltend 120 mM NaCl resuspendiert, wobei man eine Membranmenge erhält, die 4 mg ursprüngliche Gewebemasse in 4 ml Ansatzvolumen enthält 0.5 μΜ Cinanserin werden dazugegeben um eine Bindung von %-Spiperon an SHTj-Rezeptoren zu verhindern. Die Konzentration von %-Spiperon beträgt 0.1 nM; die Proben zur Bestimmung da unspezifischen Bindung enthalten zusätzlich 5 μΜ Haloperidol. Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 Minuten wird filtriert und die Radioaktivität durch Flüssig-szintillationszählung bestimmt Die Verbindung der Formel I hat eine ICjq von etwa 20 nM.
Die Verbindung der Formel I wird an da Maus bis zu 100 mg/kg p. o. gut vertragen. Die nicht-toxische Dosis am Hund nach 4 Wochen Verabreichung beträgt 3 mg/kg/Tag p. o.
Der Anstieg da Prolaktinsekretion ist eine typische unerwünschte Nebenwirkung da meisten Neuroleptika auf endokrine Funktionen.
Die Verbindung da Formel I beeinflußt dar Serum Prolaktinspiegel in Ratten nur bei hohen Dosen (> 10 mg/kg) wie in dem folgoiden Versuch nach subkutana Verabreichung [vgL E. Flückiger et al., Experientia 34.1330-1331 (1978)] gezeigt woden kann: Männliche OFA-Ratten von etwa 250 g Masse werdoi in den Experimentierraum 24 Stunden vor dem Versuch -3-
AT 395 242 B gebracht und dort in geeigneten Käfigen zu 10 Tieren gehalten. Nach der Behandlung werden sie einzeln gehalten. Futter und Wasser stehen frei zu Verfügung. Verschiedene Dosen der Testsubstanz oder des Vehikels werden Gruppen von S Tieren s. c. verabreicht. In diesem Standardversuch werden dieTiere4 Stunden nach der Behandlung dekapitiert. Die Sera der einzelnen Tiere werden bis zur Messung tiefgefroren. Prolaktin wird dann mit einem 5 Radioimmunoassay bestimmt Die Serum Prolaktinspiegel werden in ng/ml bezogen auf Prolaktin Standard NIAMD-RPrl-RPl bestimmt Die Verbindung der Formel I zeigt in männlichen Ratten 4 Stunden nach subkutaner Verabreichung von 10 mg/kg nur einen mäßigen Anstieg des Serum-Prolaktinspiegels.
Orale Verabreichungder Verbindung hatebenfalls nureine schwache Wirkungauf den Prolaktinspiegel. DerTest wird wie folgt durchgeführt: 10 Männliche Ratten (120-140g, Sprague-Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, BRD) werden in einem 12:12
Tag/Nacht Zyklus (Licht an um 06.00, Licht aus um 18.00) gehalten. Am Abend vor dem Versuch, werden die Tiere zwecks Identifizierung markiert und in Gruppen zu 4 Tieren in Makroion (Typ 3) Käfige gebracht Am nächsten Morgen, «halten die Ratten jeder Gruppe 2,4,8,16 oder 24 Stunden vor der Dekapitation 10 mg/kg p. o. der Testsubstanz oder Placebo (normale Salzlösung + 2 Tropfen HCl). Die Blutproben werden in Plastiktuben 15 gesammelt, zentrifugiert und das Serum bei -20 °C bis zur Prolaktin-Bestimmung aufbewahrt Serum-Prolaktin wird mit Radioimmunoassay gemäß A. Häusler et al., J. Ultrastruct Res. M, 74 (1978) bestimmt Die Verbindung der Formel I senkt den Serum-Prolaktinspiegel zwischen 4 und 8 Stunden nach 10 mg/kg p. o. signifikant Nach 16 Stunden findet ein siknifikanter Anstieg statt, der später (24 Stunden) auf normale Werte abnimmt.
Der nur geringe Effekt auf den Serum-Prolaktinspiegel verringert die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von 20 unerwünschten endokrinen Nebenwirkungen, z. B. Galaktorrhoe oder Gynaekomastie.
Ferner besitzt die Verbindung der Formel I pharmakologische Wirkungen, die das Risiko des Auftretens von extrapyramidal motorischen Symptomen verringern. Beispielsweise besitzt die Verbindung nur eine geringe kataleptische Wirkung, die nach G. Stille et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 2L 252-255 (1971) ermittelt weiden kann. In diesem Test wird die Verbindung der Formel I Gruppen von 4-8 Ratten (120-170 g, Sprague-Dawley, 25 männlich und weiblich, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, BRD) oral verabreicht Nach der Verabreichung wird die
Katalepsie jeder Ratte in verschiedenen Zeitabständen durch Plazieren der beiden Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule beurteilt Die Zeit in der das Tier in dieser unnatürlichen Stellung verbleibt wird bis zu einem Maximum von 45 Sekunden gemessen. Die Schwellendosis ist die letzte Dosis, die noch einen Katalepsie-Median von > 10 Sekunden zeigt Die Verbindung der Formel I hat eine Schwellendosis (gemessen üb« 8 Stunden) ναι 5 mg/kg p. 30 o. Das ist eine Dosis, die mindestens 25 mal größer ist als diejenige, die zur Hemmung des durch apomorphininduzierten Nagens erforderlich ist
Ferner zeigt die Verbindung dopaminagonist ähnliche Eigenschaften wie durch die Ausübung von motorstimulierenden Effekten in Tieren mit geschädigter dopaminerger Neurotransmission gezeigt werden kann. Beispielsweise induziert die V erbindung in Ratten mit einseitiger 6-OHDA (6-Hydroxydopamin) induzierter Läsion 35 des nigrosträren Systems [Ungerstedt Ratte, vgl. J. M. Vigouret et al., Pharmacology (Suppl. 1), 156-173 (1978)] ein langanhaltendes Drehverhalten kontralateral zur Seite der Läsion bei relativ kleinen Dosen (0.5 mg/kg p. o.: 950 Drehungen in 7 Stunden).
Aufgrund ihrer hohen Affinität zu Dopamin D-l und D-2 Rezeptoren und ihrer hemmenden Wirkung auf das durch apomorphininduzierte Zwangsnagen sowie der weiteren oben genannten Tests ist die Verbindung der Formel 40 I zur Verwendung als gut verträgliches Neuroleptikum angezeigt, z. B. zur Behandlung von psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie, antiparkinsonika-induzierter Psychose oder zur Behandlung von altersbedingten psychiatrischen Zuständen, die häufig mit Demenz (Paranoia) einhergehen. Aufgrund der an der Ungerstedt Ratte erhaltenen Resultate ist die Verbindung fern« zur Behandlung von Schizophrenie mit negativen Symptomen geeignet Aufgrund der an der Ung«stedt Ratte demonstrierten dopaminagonist-ähnlichen Wirkung ist die V«bin-45 düng ferner zur Behandlung von Parkinsonismus verwendbar.
Geeignete Tagesdosen betragen 1 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 40 mg, zweckmäßig«weise verabreicht in Teilmengen bis 4 mal am Tag in einer Einheitsdosisform oder in Retardform.
Die Verbindung der Formel I kann als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werd«i, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freie Base. Solche Salze können in an 50 sich bekannter Weise hagestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind femerpharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träg«- oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindung der Fomel I kann in üblich« Weise, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, z. B. in Form von 55 Tabletten oder Kapseln oder parenteral, z. B. in Form von injizi«baren Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, kann die Verbindung der Formel I od« dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzen -4-
AT 395 242 B vermischt werden,z.B.inerten VeMünnungsmitteln, wie Lac tose,Mannit,Calciumsulfat,mikrokristallineCellulose; Zerfallhilfsmitteln, z. B. Stärke, Natriumcaiboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Alginsäure, unlösliches vernetztes Polyvinylpyrrolidon; Bindemitteln, wie Cellulosederivate (Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxypropylmethyl-), Polyvinylpyrrolidon, Gelatine; Schmiermittel, z. B. Siliciumdioxid, Stearinsäure, Magne-5 sium- oderCalciumstearat; hydrierte öle, wie Rizinusöl, Glycerolester, z. B. Palmitostearat und/oder Geschmacksstoffe,
Farbstoffe und Süßstoffe. Die Tabletten können nicht überzogen oder in bekannter Weise überzogen sein, um hierdurch Zerfall und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und so eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu erhalten. Zur parenteralen Verabreichung können geeignete sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen oder Suspensionen verwendet werden. 10 Eine Einheitsdosis kann z. B. zwischen 0.2S und 2S mg der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung von Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit Lactose vermischt werden und mit Wasser, 0.5 % Natriumalginat oder 5 % Hydroxypropylmethylcelhilose Lösung granuliert werden. Das getrocknete Granulat IS wird in Gegenwart von etwa 20 % Maisstärke und 1 % Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt. Auf diese Weise erhält man z. B. Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten:
Bestandteile Tablette Masse fmel Verbindung der Formel I Hydrogenmaleinat 10 Lactose 100 Maisstärke 30 Hydroxypropylmethylcelhilose 7.5 Magnesiumstearat 1.5 Siliciumdioxid 1 150.0 30 Die Tabletten, die mit einer Bruchlinie versehen sind, können oral in einer Dosis von einer halben oder einer ganzen Tablette 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Kapseln können den aktiven Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Excipienten, wie z. B. oben genannt, enthalten.
Kapseln, die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt 35 und in einer Dosis von 1 Kapsel 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Bestandteile
Kapsel Masse (mg) 40 45
Verbindung der Formel Hydrogenmaleinat 10 festes inertes Exzipienz (Maisstärke, Lactose,
Siliziumdioxyd, Aerosil (Fa. Degussa), Magnesiumstearat 190 Ähnlich können Tabletten und Kapseln, die 20 mg der Verbindung der Formel I enthalten, hergestellt werden. Die folgende injizierbare Lösung wird mit der angegebenen Menge an Wirkstoff nach üblichen Verfahren formuliert Die injizierbare Lösung kann einmal täglich verabreicht werden. 50
Bestandteile
Sterile iniizierbare Lösung Masse (mg/mD
Verbindung der Formel I Hydrogenmaleinat 5.0
Natriumchlorid 9.0 Äthylalkohol 150.0
Natriumhydrogencarbonat bis pH 7 q. s.
Wasser zur Injektion ad 1 ml -5- 55

Claims (8)

  1. AT 395 242 B Die Lösungen können durch ein 0.2 μιη steriles Filter filtriert und aseptisch in Ampullen abgefüllt werden. Die Ampullen können mit Kohlendioxid begast werden. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze als Heilmittel, z. B. als Neuroleptikum oder als Antiparkinsonikum. Gegenstand der Erfindung ist weit» die Verwendung der Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichenSäureadditionssalze zur Herstellungvonpharmazeutischen Präparaten zur Behandlung vonpsychotischen Zuständen oder Parkmsonismus. In dem nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigierL Die [od^jy Werte sind ebenfalls unkorrigierL Beispiel: N-1 (5R.8S .10RV2.6-dimeth vl-ergolin-8-vll-2-ethvl-2-meth vl-butanamid Eine Suspension von 68 g 2,6-Dimethyl-8a-aminoergolin in 1,5 L Methylenchlorid wird auf 4° abgekühlt und mit 78 ml Triäthylamin versetzt Dazu werden tropfenweise unter Rühren 40,5 g 2-Methyl-2-äthy 1-buttersäurechlorid inert 25 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten nachgerührt und auf 3 L Wasser geschüttet, die organische Phase wird getrocknet (NajSO^ und eingeengt Der Rückstand wird an 800 g Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol (98:2) chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden vereint, eingeengt und aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 191-192° erhält Zur Herstellung des Hydrogenmaleinats werden 57,3 g der Base in 500 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 18,09 g Maleinsäure in 250 ml Aethanol versetzt. Die einsetzende Kristallisation wird durch Abkühlung auf 4° vervollständigt das Kristallisat abgenutscht und getrocknet, wobei man das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung vom Smp. 232-233° erhält [a]20D = -14.5° (c = 1.0 in Dimethylformamid). PATENTANSPRÜCHE 1. N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-eigolin-8-yl]-2-ethyl-2-methyl-butanamid der Formel I,
    und seine Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet daß man 8a-Amino-2,6-dimethylergolin der Formel Π,
    -6- AT 395 242 B mit einer Verbindung der Formel ΠΙ, m ch3(c2h5)2ccooh oder dessen reaktiven Derivat umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
  3. 3. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz derselben, und einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel.
  4. 4. Verbindung der Formel I zur Verwendung als Heilmittel.
  5. 5. Verwendung der Verbindung der Formel I als Neuroleptikum.
  6. 6. Verwendung der Verbindung der Formel I als Antiparkinsonikum.
  7. 7. Verwendung der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung von psychotischen Zuständen.
  8. 8. Verwendung der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung von Parkinsonismus. -7-
AT0161788A 1987-06-23 1988-06-22 8 alpha-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel AT395242B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3720656 1987-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA161788A ATA161788A (de) 1992-03-15
AT395242B true AT395242B (de) 1992-10-27

Family

ID=6330087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0161788A AT395242B (de) 1987-06-23 1988-06-22 8 alpha-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5075318A (de)
JP (1) JPH0670052B2 (de)
KR (1) KR970001527B1 (de)
AT (1) AT395242B (de)
AU (1) AU615657B2 (de)
BE (1) BE1004034A3 (de)
CA (1) CA1302404C (de)
CH (1) CH674646A5 (de)
CY (1) CY1752A (de)
DK (1) DK169335B1 (de)
ES (1) ES2010282A6 (de)
FI (1) FI88302C (de)
FR (1) FR2617166B1 (de)
GB (1) GB2206115B (de)
GR (1) GR1002318B (de)
HK (1) HK2794A (de)
HU (2) HU203097B (de)
IE (1) IE60550B1 (de)
IL (1) IL86820A (de)
IT (1) IT1219652B (de)
LU (1) LU87251A1 (de)
MY (1) MY103584A (de)
NL (1) NL8801597A (de)
NZ (1) NZ225112A (de)
PH (1) PH24690A (de)
PT (1) PT87781B (de)
SE (1) SE467925B (de)
ZA (1) ZA884505B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
JP3630888B2 (ja) * 1996-10-31 2005-03-23 株式会社ニデック レンズ搬送装置と眼鏡レンズを搬送するための眼鏡レンズ用固定カップ及びレンズ搬送方法
KR20110071014A (ko) 2008-10-17 2011-06-27 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 생물학적으로 활성인 알파-베타 펩티드의 제조 방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
HU195810B (en) * 1984-12-24 1988-07-28 Sandoz Ag Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2206115B (en) 1991-04-03
PH24690A (en) 1990-09-07
IL86820A (en) 1991-07-18
GR1002318B (el) 1996-05-13
DK340188D0 (da) 1988-06-21
DK340188A (da) 1988-12-24
AU1819488A (en) 1989-01-05
NZ225112A (en) 1991-03-26
JPH0670052B2 (ja) 1994-09-07
FI88302C (fi) 1993-04-26
IE881867L (en) 1988-12-23
AU615657B2 (en) 1991-10-10
HK2794A (en) 1994-01-21
GB8814615D0 (en) 1988-07-27
IE60550B1 (en) 1994-07-27
DK169335B1 (da) 1994-10-10
MY103584A (en) 1993-08-28
CA1302404C (en) 1992-06-02
SE8802323D0 (sv) 1988-06-21
NL8801597A (nl) 1989-01-16
IT8848097A0 (it) 1988-06-17
IL86820A0 (en) 1988-11-30
GR880100401A (el) 1989-03-08
BE1004034A3 (fr) 1992-09-15
CY1752A (en) 1994-06-03
US5075318A (en) 1991-12-24
ZA884505B (en) 1990-02-28
LU87251A1 (fr) 1989-03-08
HU203097B (en) 1991-05-28
ATA161788A (de) 1992-03-15
JPS6422876A (en) 1989-01-25
FI88302B (fi) 1993-01-15
GB2206115A (en) 1988-12-29
KR890000479A (ko) 1989-03-14
SE8802323L (sv) 1988-12-24
HUT50174A (en) 1989-12-28
CH674646A5 (de) 1990-06-29
SE467925B (sv) 1992-10-05
FI883008L (fi) 1988-12-24
FR2617166A1 (fr) 1988-12-30
KR970001527B1 (ko) 1997-02-11
HU211651A9 (en) 1995-12-28
FI883008A0 (fi) 1988-06-22
ES2010282A6 (es) 1989-11-01
PT87781A (pt) 1989-05-31
IT1219652B (it) 1990-05-24
PT87781B (pt) 1992-10-30
FR2617166B1 (fr) 1992-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69112895T4 (de) Pharmazeutische Verbindungen.
DE69414720T2 (de) Kristallines, wasserfreies mofetilmycophenolat und zubereitungen zu deren intravenösen anwendung
DE3342164C2 (de)
DE2065635B2 (de) 10-Dioxo-11 -methyldibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0550895B1 (de) 4,13-Dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2021100A1 (de) Chinolinderivate
DE69232484T2 (de) Hydroisochinolinderivate
DE2802493A1 (de) Neue imidazochinoline und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AT395242B (de) 8 alpha-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DE3789264T2 (de) Beta-lactam-antibiotika.
DE69715196T2 (de) Modifizierte form des hydrochlorids der r(-)-n-(4,4-di(-3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotinsäure
DE2852088A1 (de) Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE2307536C3 (de) 2-Methylamino-4-(4-methylpiperazino)-5-methylthio-6-chlorpyrünidin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE69509091T2 (de) Salze von 2-[(2,6-dichlorophenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen
DE1941534B2 (de) Hexahydroazepine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3820159A1 (de) 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DE3337925C2 (de) N-(6-Aminopurinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung
DE3643103A1 (de) Substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1963205C3 (de) Basisch substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu benzofurane eckige Klammer auf 2,3,-e eckige Klammer zu oxepine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
EP0003286B1 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AT390062B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trifluormethyl substituierten tetracyclischen chinazolinonen und ihrer saeureadditionssalze
DE3007213A1 (de) O- und m-methylthiophenylaethylamin, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen
DE2909038C2 (de) Neues heterocyclisches derivat als medikament mit wirkung auf das zentralnervensystem und verfahren zu seiner herstellung
EP0180889B1 (de) 3-Amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
REN Ceased due to non-payment of the annual fee
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee