JPH0672994A - ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法 - Google Patents
２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法Info
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- JPH0672994A JPH0672994A JP4354362A JP35436292A JPH0672994A JP H0672994 A JPH0672994 A JP H0672994A JP 4354362 A JP4354362 A JP 4354362A JP 35436292 A JP35436292 A JP 35436292A JP H0672994 A JPH0672994 A JP H0672994A
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Abstract
(57)【要約】
［構成］
（式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す。Ｒ２とＲ３
は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を
表す。）で示される２２−オキサコレカルシフェロール
誘導体とその製造方法。 ［効果］ 本発明の化合物は、強力な分化誘導作用、増
殖抑制作用を有し、抗腫瘍剤や抗リウマチ剤、乾癬治療
剤、副甲状腺機能亢進症治療薬としての用途が期待され
る。本製造法は、副生成物を低減して所望の２２−オキ
サコレカルシフェロール誘導体効率よく製造できる。
は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を
表す。）で示される２２−オキサコレカルシフェロール
誘導体とその製造方法。 ［効果］ 本発明の化合物は、強力な分化誘導作用、増
殖抑制作用を有し、抗腫瘍剤や抗リウマチ剤、乾癬治療
剤、副甲状腺機能亢進症治療薬としての用途が期待され
る。本製造法は、副生成物を低減して所望の２２−オキ
サコレカルシフェロール誘導体効率よく製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として期待され
る２２−オキサコレカルシフェロール誘導体およびその
有用な合成中間体、その中間体を経由して２２−オキサ
コレカルシフェロール誘導体を製造する方法に関する。
る２２−オキサコレカルシフェロール誘導体およびその
有用な合成中間体、その中間体を経由して２２−オキサ
コレカルシフェロール誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】これ
まで２２−オキサコレカルシフェロール誘導体は、例え
ば特開昭６１−２６７５５０号公報記載の方法で製造さ
れていた。この方法は、一般式（ＩＩ）
まで２２−オキサコレカルシフェロール誘導体は、例え
ば特開昭６１−２６７５５０号公報記載の方法で製造さ
れていた。この方法は、一般式（ＩＩ）
【化１４】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基また
を表す。Ｒ５は水酸基また
【０００３】は保護された水酸基を表す。Ｒ６とＲ
７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になって二重結
合を表す。）
７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になって二重結
合を表す。）
【０００４】で示される化合物を、式１
【式１】 （式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は一般式（ＩＩ）に同
じ）
じ）
【０００５】に示すように、塩基性触媒存在下、１−ブ
ロモ−３−プロペンを反応させて２０Ｓ−（３−ブテニ
ルオキシ）体とし、次いで触媒存在下、酸素酸化して２
０Ｓ−（３−オキソブチルオキシ）体とし、次いでグリ
ニヤー試薬を反応させて２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３
−メチルブチルオキシ）体を製造する方法である。
ロモ−３−プロペンを反応させて２０Ｓ−（３−ブテニ
ルオキシ）体とし、次いで触媒存在下、酸素酸化して２
０Ｓ−（３−オキソブチルオキシ）体とし、次いでグリ
ニヤー試薬を反応させて２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３
−メチルブチルオキシ）体を製造する方法である。
【０００６】しかし、この方法の反応工程は、操作が煩
雑であり、さらに１−ブロモ−３−プロペンを反応させ
る工程は、かなりの割合で２０Ｓ−（２−ブテニルオキ
シ）体が副生するため目的物の収量が低く、また分離精
製が容易でない等の欠点があった。
雑であり、さらに１−ブロモ−３−プロペンを反応させ
る工程は、かなりの割合で２０Ｓ−（２−ブテニルオキ
シ）体が副生するため目的物の収量が低く、また分離精
製が容易でない等の欠点があった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
した結果、一般式（ＩＩＩ）
した結果、一般式（ＩＩＩ）
【化１５】 （式中Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミノ基を表
す。）
す。）
【０００８】で示される化合物により２０位の水酸基の
Ｏ−アルキル化を行って側鎖を構築する方法を見いだ
し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
Ｏ−アルキル化を行って側鎖を構築する方法を見いだ
し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００９】すなわち、本発明は、一般式（ＩＩ）で示
される化合物を出発物質とする。
される化合物を出発物質とする。
【化１６】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。）
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。）
【００１０】この化合物は、例えば特開昭６１−２６７
５５０号公報記載の方法で製造することができる。
５５０号公報記載の方法で製造することができる。
【００１１】本発明で水酸基を保護して反応する場合、
保護基として用いられるのは、塩基性条件下で脱離しな
いものであり、このようなものとしては、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等の低級アルキルシリル基をあげることがで
きる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
が用いられる。
保護基として用いられるのは、塩基性条件下で脱離しな
いものであり、このようなものとしては、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等の低級アルキルシリル基をあげることがで
きる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
が用いられる。
【００１２】次ぎに、一般式（ＩＩ）で示される化合物
と一般式（ＩＩＩ）
と一般式（ＩＩＩ）
【化１７】 （式中Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミノ基を表
す。）で示される化合物を塩基触媒存在下、反応に付
す。
す。）で示される化合物を塩基触媒存在下、反応に付
す。
【００１３】一般式（ＩＩＩ）で示される化合物として
は、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド
等のアクリル酸アミド類が用いられる。
は、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド
等のアクリル酸アミド類が用いられる。
【００１４】反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸
化物や水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カル
シウム等の金属水素化物が用いられる。
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸
化物や水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カル
シウム等の金属水素化物が用いられる。
【００１５】反応に用いる溶媒は、塩基として金属水酸
化物を用いる場合には、反応試薬の溶解度を高め、水と
混合しやすくアルカリに安定な有機溶媒が用いられる。
この目的に好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグリム等のエーテル系溶媒
が用いられる。
化物を用いる場合には、反応試薬の溶解度を高め、水と
混合しやすくアルカリに安定な有機溶媒が用いられる。
この目的に好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグリム等のエーテル系溶媒
が用いられる。
【００１６】また、アルカリに安定な有機溶媒であれ
ば、水とは混合しない有機溶媒でも本反応に用いられ、
その例としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳
香族炭化水素系溶媒があげられる。この場合は、相間移
動触媒を用いるのが好ましく、テトラブチルアンモニウ
ム塩等が好ましく用いられる。
ば、水とは混合しない有機溶媒でも本反応に用いられ、
その例としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳
香族炭化水素系溶媒があげられる。この場合は、相間移
動触媒を用いるのが好ましく、テトラブチルアンモニウ
ム塩等が好ましく用いられる。
【００１７】塩基として金属水素化物を用いる場合は、
前述の溶媒を乾燥して用いることが好ましい。すなわ
ち、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム等のエーテル系やト
ルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒
が乾燥して用いられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。
前述の溶媒を乾燥して用いることが好ましい。すなわ
ち、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム等のエーテル系やト
ルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒
が乾燥して用いられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。
【００１８】反応温度、反応時間は適宜選択し得るが、
アクリル酸アミド類の重合反応を防止するためには、室
温あるいは室温以下で反応するのが好ましい。
アクリル酸アミド類の重合反応を防止するためには、室
温あるいは室温以下で反応するのが好ましい。
【００１９】この反応で得られた化合物は、新規であり
種々の２２−オキサコレカルシフェロール誘導体合成の
有用な中間体である。次に、この有用な中間体である一
般式（ＩＶ）
種々の２２−オキサコレカルシフェロール誘導体合成の
有用な中間体である。次に、この有用な中間体である一
般式（ＩＶ）
【化１８】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミ
ノ基を表す。）
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミ
ノ基を表す。）
【００２０】で示される化合物は、一般式（Ｖ）
【化１９】 （式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を表し、Ｘ
はアルカリ金属、アルカリ土類金属ハロゲン化物、セリ
ウムハロゲン化物を表す。）で示される化合物を反応さ
せて、一般式（ＶＩ）で示される化合物に変換する。
はアルカリ金属、アルカリ土類金属ハロゲン化物、セリ
ウムハロゲン化物を表す。）で示される化合物を反応さ
せて、一般式（ＶＩ）で示される化合物に変換する。
【００２１】
【化２０】 （式中Ｒ２とＲ３は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の
低級アルキル基を表す。Ｒ４は水素原子、水酸基または
保護された水酸基を表す。Ｒ５は水酸基または保護され
た水酸基を表す。Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表
すか、一緒になって二重結合を表す。）
低級アルキル基を表す。Ｒ４は水素原子、水酸基または
保護された水酸基を表す。Ｒ５は水酸基または保護され
た水酸基を表す。Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表
すか、一緒になって二重結合を表す。）
【００２２】この反応に用いる一般式（Ｖ）の代表的化
合物としては、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチ
ルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミ
ド、メチルセリウムクロリド等があげられる。
合物としては、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチ
ルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミ
ド、メチルセリウムクロリド等があげられる。
【００２３】反応溶媒としては、有機金属化合物を分解
せず、副生成物を制御できる非プロトン性溶媒がよく、
好ましくは、ＴＨＦ、ジメチルエーテル等のエーテル系
溶媒が用いられる。これらの溶媒は、常法により無水の
状態にして用いられる。
せず、副生成物を制御できる非プロトン性溶媒がよく、
好ましくは、ＴＨＦ、ジメチルエーテル等のエーテル系
溶媒が用いられる。これらの溶媒は、常法により無水の
状態にして用いられる。
【００２４】反応温度、反応時間は適宜選択できるが、
脱離反応により一般式（ＩＩ）に戻るのを可能な限り抑
制するために、−３０℃〜室温で数十分から数時間で行
うのが好ましい。
脱離反応により一般式（ＩＩ）に戻るのを可能な限り抑
制するために、−３０℃〜室温で数十分から数時間で行
うのが好ましい。
【００２５】ここで一般式（ＶＩ）においてＲ６とＲ７
がそれぞれ水素原子を表す場合は、この化合物をビタミ
ンＤ骨格に導いていくために、Ｒ６とＲ７が二重結合を
表す化合物（５，７−ジエン化合物）に変換しなければ
ならない。
がそれぞれ水素原子を表す場合は、この化合物をビタミ
ンＤ骨格に導いていくために、Ｒ６とＲ７が二重結合を
表す化合物（５，７−ジエン化合物）に変換しなければ
ならない。
【００２６】そこで、常法により、例えば特開昭５３−
７１０５５号公報記載の方法で式２
７１０５５号公報記載の方法で式２
【式２】 （式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、一般式（ＶＩ）に同
じ）
じ）
【００２７】に示すようにアリル位ハロゲン化試薬によ
りステロイドの７位をハロゲン化、次いで塩基による脱
ハロゲン化水素反応を行うことによって容易に５，７−
ジエン化合物に変換される。
りステロイドの７位をハロゲン化、次いで塩基による脱
ハロゲン化水素反応を行うことによって容易に５，７−
ジエン化合物に変換される。
【００２８】アリル位ハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等が用い
られる。
ロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等が用い
られる。
【００２９】反応溶媒としては、ハロゲン化に不活性な
溶媒、好ましくは、ｎ−ヘキサン、四塩化炭素等の無極
性溶媒が用いられる。さらに反応をよく進行させるため
に光照射する、あるいはアゾビスイソブチロニトリル
（ＡＩＢＮ）等のラジカル反応開始剤を添加する等の手
段を用いてもよい。
溶媒、好ましくは、ｎ−ヘキサン、四塩化炭素等の無極
性溶媒が用いられる。さらに反応をよく進行させるため
に光照射する、あるいはアゾビスイソブチロニトリル
（ＡＩＢＮ）等のラジカル反応開始剤を添加する等の手
段を用いてもよい。
【００３０】脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は、
２，４，６−トリメチルピリジン（γ−コリジン）、
２，６−ルチジン、ピリジン系のイオン交換樹脂等の有
機塩基、炭酸リチウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が
用いられる。
２，４，６−トリメチルピリジン（γ−コリジン）、
２，６−ルチジン、ピリジン系のイオン交換樹脂等の有
機塩基、炭酸リチウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が
用いられる。
【００３１】反応溶媒、反応温度、反応時間は、塩基の
種類により適宜選択し得るが、塩基にγ−コリジンを用
いてトルエン中約１０分加熱還流することが好ましい。
種類により適宜選択し得るが、塩基にγ−コリジンを用
いてトルエン中約１０分加熱還流することが好ましい。
【００３２】この反応は、目的とする５，７−ジエン化
合物以外に、二重結合が移動した４，６−ジエン化合物
を副生することがある。この場合、精製は反応混合物を
そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で行っ
てもよいが、５，７−ジエン化合物に一般式（ＶＩＩ）
合物以外に、二重結合が移動した４，６−ジエン化合物
を副生することがある。この場合、精製は反応混合物を
そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で行っ
てもよいが、５，７−ジエン化合物に一般式（ＶＩＩ）
【化２１】
【００３３】で示される化合物を１，４−付加させて分
離精製し、脱離反応を行って５，７−ジエン化合物に復
帰させてもよい。（４，６−ジエン化合物は付加体を形
成しない。）
離精製し、脱離反応を行って５，７−ジエン化合物に復
帰させてもよい。（４，６−ジエン化合物は付加体を形
成しない。）
【００３４】これまで、１，４−付加化合物の脱離反応
は、水素化アルミニウムリチウム等の強力な還元剤、あ
るいは高沸点溶媒中無機塩基を用いて行われてきた。こ
のため、還元反応に耐えられない官能基を有する場合あ
るいは塩基に弱い官能基を有する場合には適用できなか
った。従って、本件のような分離精製法としての使用に
は制限があった。
は、水素化アルミニウムリチウム等の強力な還元剤、あ
るいは高沸点溶媒中無機塩基を用いて行われてきた。こ
のため、還元反応に耐えられない官能基を有する場合あ
るいは塩基に弱い官能基を有する場合には適用できなか
った。従って、本件のような分離精製法としての使用に
は制限があった。
【００３５】しかし、本発明者らは、中性条件でほとん
どの官能基に影響を及ぼすことなく脱離反応する方法を
見いだした。
どの官能基に影響を及ぼすことなく脱離反応する方法を
見いだした。
【００３６】すなわち、触媒を用いることなく、１，３
−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極
性溶媒中加熱することにより、高収率で脱離反応させる
方法である。
−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極
性溶媒中加熱することにより、高収率で脱離反応させる
方法である。
【００３７】反応温度、反応時間は適宜選択できるが、
ＤＭＩを用いて、１００〜１５０℃数時間加熱させるこ
とが、副生成物が少なく、目的物が高収率で得られる。
ＤＭＩを用いて、１００〜１５０℃数時間加熱させるこ
とが、副生成物が少なく、目的物が高収率で得られる。
【００３８】ここで用いられる一般式（ＶＩＩ）で示さ
れる化合物としては、４−フェニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオンが好ましい。
れる化合物としては、４−フェニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオンが好ましい。
【００３９】次に得られた一般式（ＶＩ）でＲ６とＲ７
が一緒になって二重結合を表す示される化合物は、Ｒ４
あるいはＲ５が保護されている水酸基の場合は、常法に
より脱保護反応に付し、Ｒ４あるいはＲ５が水酸基を表
す化合物に変換される。
が一緒になって二重結合を表す示される化合物は、Ｒ４
あるいはＲ５が保護されている水酸基の場合は、常法に
より脱保護反応に付し、Ｒ４あるいはＲ５が水酸基を表
す化合物に変換される。
【００４０】このようにして得られた化合物は、常法に
より、例えば特開昭５０−８４５５５号公報記載の方法
に準じ、不活性溶媒中光照射反応、続いて熱異性化反応
に付すことにより、容易に一般式（Ｉ）で示される２２
−オキサコレカルシフェロール誘導体に変換される。
より、例えば特開昭５０−８４５５５号公報記載の方法
に準じ、不活性溶媒中光照射反応、続いて熱異性化反応
に付すことにより、容易に一般式（Ｉ）で示される２２
−オキサコレカルシフェロール誘導体に変換される。
【化２２】 （式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す。Ｒ２とＲ３
は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を
表す。）
は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を
表す。）
【００４１】一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子、Ｒ
２とＲ３がメチル基である化合物は、新規な２２−オキ
サコレカルシフェロール誘導体であり、分化誘導作用、
細胞増殖抑制作用を有する。
２とＲ３がメチル基である化合物は、新規な２２−オキ
サコレカルシフェロール誘導体であり、分化誘導作用、
細胞増殖抑制作用を有する。
【００４２】
【実施例】次に実施例で本発明をさらに詳しく説明する
が、これにより本発明が限定されるものではない。
が、これにより本発明が限定されるものではない。
【００４３】
【実施例１】１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メチル−３
−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ
−５，７，１０（１９）−トリエンの製造方法
−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ
−５，７，１０（１９）−トリエンの製造方法
【００４４】１）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチルア
ミノカルボニル）エチルオキシ｝−５−プレグネンの製
法
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチルア
ミノカルボニル）エチルオキシ｝−５−プレグネンの製
法
【００４５】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５−プレグ
ネン１．９５ｋｇをＴＨＦ１２１に溶解して０℃に冷却
した。この溶解にジメチルアクリルアミド１．０６ｋｇ
および水素化ナトリウム２１５ｇを加え、０℃で８時間
反応した。冷却下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液２．８１を滴下し、さらに飽和食塩水１５１と酢酸エ
チル１８１を加えた。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮した。得られた
反応混合物にｎ−ヘキサン６１を加えて結晶化させた。
生じた結晶を濾過して乾燥することにより標記化合物の
結晶１．６６ｋｇ（収率７３％）を得た。
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５−プレグ
ネン１．９５ｋｇをＴＨＦ１２１に溶解して０℃に冷却
した。この溶解にジメチルアクリルアミド１．０６ｋｇ
および水素化ナトリウム２１５ｇを加え、０℃で８時間
反応した。冷却下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液２．８１を滴下し、さらに飽和食塩水１５１と酢酸エ
チル１８１を加えた。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮した。得られた
反応混合物にｎ−ヘキサン６１を加えて結晶化させた。
生じた結晶を濾過して乾燥することにより標記化合物の
結晶１．６６ｋｇ（収率７３％）を得た。
【００４６】 融点：１４８−１５０℃（メタノールから再結晶）
【００４７】２）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−
ヒドロキシブチルオキシ）−５−プレグネンの製法
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−
ヒドロキシブチルオキシ）−５−プレグネンの製法
【００４８】塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物３．０８
ｋｇを電気炉で脱水し（２５０℃、２時間）、得られた
無水物を反応容器にいれてさらに減圧乾燥した（１２０
℃、３時間）。反応容器をアルゴン置換後、乾燥ＴＨＦ
８．０１を加えて室温で１時間撹拌した。−２０℃に冷
却してメチルマグネシウムブロミド溶液（１ｍｏｌ／ｌ
ＴＨＦ溶液）７．５１を加え、３０分反応した。この
反応液に−２０℃で１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチル
アミノカルボニル）エチルオキシ｝−５−プレグネン
１．６２ｋｇを加え、同温度で３０分間反応した。反応
液を塩化アンモニウム１．０ｋｇを溶解した水２０ｌに
滴下し、有機層を分離、水層は酢酸エチル１０ｌで再抽
出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を濃縮して、１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−オキソブ
チルオキシ）−５−プレグネンを得た。
ｋｇを電気炉で脱水し（２５０℃、２時間）、得られた
無水物を反応容器にいれてさらに減圧乾燥した（１２０
℃、３時間）。反応容器をアルゴン置換後、乾燥ＴＨＦ
８．０１を加えて室温で１時間撹拌した。−２０℃に冷
却してメチルマグネシウムブロミド溶液（１ｍｏｌ／ｌ
ＴＨＦ溶液）７．５１を加え、３０分反応した。この
反応液に−２０℃で１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチル
アミノカルボニル）エチルオキシ｝−５−プレグネン
１．６２ｋｇを加え、同温度で３０分間反応した。反応
液を塩化アンモニウム１．０ｋｇを溶解した水２０ｌに
滴下し、有機層を分離、水層は酢酸エチル１０ｌで再抽
出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を濃縮して、１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−オキソブ
チルオキシ）−５−プレグネンを得た。
【００４９】 融点：１０５−１０６℃（メタノールから再結晶）
【００５０】この生成物を再度、前述の反応に付して、
標記化合物の粗生成物を得、これをメタノールに懸濁さ
せて生じた結晶を濾過し、乾燥して標記化合物１．１２
ｋｇ（収率７３％）を得た。
標記化合物の粗生成物を得、これをメタノールに懸濁さ
せて生じた結晶を濾過し、乾燥して標記化合物１．１２
ｋｇ（収率７３％）を得た。
【００５１】 融点：１６８−１６９℃（メタノールから再結晶）
【００５２】３）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−
ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンの
製法
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−
ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンの
製法
【００５３】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒド
ロキシブチルオキシ）−５−プレグネン３２．５ｇをｎ
−ヘキサン３００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（ＮＢＳ）１１．１ｇ、アゾビスイソブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）２．４６ｇを加えて３０分間加熱還流し
た。冷却後、不溶物を濾去し母液を濃縮した。残渣をト
ルエン２００ｍｌに溶解し、γ−コリジン２５ｍｌを加
え時間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液に
ｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて、１Ｎ塩酸３００ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌ、飽和食
塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した（約１００ｍｌ）。濃縮液にア
セトニリル５００ｍｌを加え、氷冷下１時間撹拌した。
生じた結晶を濾取し、得られた粗結晶を酢酸エチル１０
０ｍｌに溶解してアセトニトリル５００ｍｌに加えた。
氷冷下１時間撹拌し、生じた結晶を濾取して乾燥するこ
とにより標記化合物１２．８ｇ（収率４０％）を得た。
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒド
ロキシブチルオキシ）−５−プレグネン３２．５ｇをｎ
−ヘキサン３００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（ＮＢＳ）１１．１ｇ、アゾビスイソブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）２．４６ｇを加えて３０分間加熱還流し
た。冷却後、不溶物を濾去し母液を濃縮した。残渣をト
ルエン２００ｍｌに溶解し、γ−コリジン２５ｍｌを加
え時間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液に
ｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて、１Ｎ塩酸３００ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌ、飽和食
塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した（約１００ｍｌ）。濃縮液にア
セトニリル５００ｍｌを加え、氷冷下１時間撹拌した。
生じた結晶を濾取し、得られた粗結晶を酢酸エチル１０
０ｍｌに溶解してアセトニトリル５００ｍｌに加えた。
氷冷下１時間撹拌し、生じた結晶を濾取して乾燥するこ
とにより標記化合物１２．８ｇ（収率４０％）を得た。
【００５４】○１，４−付加体を経由する精製操作 前記反応で得た粗結晶および精製結晶を濾取した母液を
濃縮し、塩化メチレン２００ｍｌに溶解した。これに４
−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ン（ＰＴＡＤ）３．０ｇを加え、室温で３０分間撹拌し
た。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の
混合溶媒で溶出して油状のＰＴＡＤの１，４−付加体
３．６３ｇを得た。
濃縮し、塩化メチレン２００ｍｌに溶解した。これに４
−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ン（ＰＴＡＤ）３．０ｇを加え、室温で３０分間撹拌し
た。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の
混合溶媒で溶出して油状のＰＴＡＤの１，４−付加体
３．６３ｇを得た。
【００５５】
【００５６】この１，４−付加体をＤＭＩ３６ｍｌに溶
解して、１４０℃で２時間加熱した。冷却後、ｎ−ヘキ
サン４０ｍｌを加え、飽和食塩水で３回洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残
渣にメタノール２０ｍｌを加えて結晶化し、標記化合物
１．７ｇ（収率５．３％）を得た。 標記化合物の総得量１４．５ｇ（収率４５．３％）
解して、１４０℃で２時間加熱した。冷却後、ｎ−ヘキ
サン４０ｍｌを加え、飽和食塩水で３回洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残
渣にメタノール２０ｍｌを加えて結晶化し、標記化合物
１．７ｇ（収率５．３％）を得た。 標記化合物の総得量１４．５ｇ（収率４５．３％）
【００５７】 融点：１５０−１５１℃（アセトニトリルから再結晶）
【００５８】４）１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７
−プレグナジエンの製法
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７
−プレグナジエンの製法
【００５９】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒド
ロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジエン１４．
３ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）溶液（１ｍｏｌ／ｌＴ
ＨＦ溶液）１３３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反
応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、０．５Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た残渣をアセトンで結晶化して標記化合物８．５９ｇ
（収率９３％）を得た。
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒド
ロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジエン１４．
３ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）溶液（１ｍｏｌ／ｌＴ
ＨＦ溶液）１３３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反
応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、０．５Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た残渣をアセトンで結晶化して標記化合物８．５９ｇ
（収率９３％）を得た。
【００６０】 融点：１８１−１８３℃（アセトニトリルから再結晶）
【００６１】５）１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１
０−セコプレグナ−５（１０），６，８−トリエンの製
法
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１
０−セコプレグナ−５（１０），６，８−トリエンの製
法
【００６２】１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３
−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プ
レグナジエン１２．６ｇをＴＨＦ２２０ｍｌに溶解し、
バイコールフィルターを用いて高圧水銀灯で２２５分間
光照射した。反応液を濃縮して得られた残渣にアセトン
９０ｍｌを用いて結晶化させることにより原料化合物
５．５７ｇ（回率４４％）を回収した。母液を分取用高
速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ社製：ＳＹＳ
ＴＥＭ−５００、溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝
５：２）で精製することにより、粗な標記化合物３．６
４ｇ（収率２９％）を得た。
−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プ
レグナジエン１２．６ｇをＴＨＦ２２０ｍｌに溶解し、
バイコールフィルターを用いて高圧水銀灯で２２５分間
光照射した。反応液を濃縮して得られた残渣にアセトン
９０ｍｌを用いて結晶化させることにより原料化合物
５．５７ｇ（回率４４％）を回収した。母液を分取用高
速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ社製：ＳＹＳ
ＴＥＭ−５００、溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝
５：２）で精製することにより、粗な標記化合物３．６
４ｇ（収率２９％）を得た。
【００６３】 融点：８１−９４℃（酢酸エチルにより精製）
【００６４】６）１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１
０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンの
製法
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１
０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンの
製法
【００６５】粗な１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１
０−セコプレグナ−５（１０），６，８−トリエン３．
６４ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、室温で４日間放置Ｌ
た。溶媒を濃縮し得られた残渣を分取用高速液体クロマ
トグラフィー（ウォーターズ社製：ＳＹＳＴＥＭ−５０
０、溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝５：４）で精製
することにより油状の標記化合物１．４０ｇを得た。酢
酸エチルおよびｎ−ヘキサンを用いて結晶化することに
より結晶の標記化合物１．０８ｇを得た（１α，３β−
ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシ
ブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンからの収率
８．６％）。
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１
０−セコプレグナ−５（１０），６，８−トリエン３．
６４ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、室温で４日間放置Ｌ
た。溶媒を濃縮し得られた残渣を分取用高速液体クロマ
トグラフィー（ウォーターズ社製：ＳＹＳＴＥＭ−５０
０、溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝５：４）で精製
することにより油状の標記化合物１．４０ｇを得た。酢
酸エチルおよびｎ−ヘキサンを用いて結晶化することに
より結晶の標記化合物１．０８ｇを得た（１α，３β−
ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシ
ブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンからの収率
８．６％）。
【００６６】融点：１１２−１１５℃（酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン系混合溶媒から結晶化）
−ヘキサン系混合溶媒から結晶化）
【００６７】
【実施例２】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシブチル
オキシ）−５，７−プレグナジエンの製造方法
キシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシブチル
オキシ）−５，７−プレグナジエンの製造方法
【００６８】１）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２，（ジメチルア
ミノカルボニル）エチルオキシ｝−５，７−プレグナジ
エンの製法
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２，（ジメチルア
ミノカルボニル）エチルオキシ｝−５，７−プレグナジ
エンの製法
【００６９】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５，７−プ
レグナジエン８２５ｇをＴＨＦ１．２１に溶解して０℃
に冷却した。この溶液にジメチルアクリルアミド６８８
ｇおよび水素化ナトリウム１７５ｇを加え、０℃で８時
間反応した。冷却下、反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液７００ｍｌを滴下し、さらに飽和食塩水４１と酢酸
エチル５１を加えた。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１続いて酢酸エチルのみ
で溶出して標記化合物の結晶８２２ｇ（収率８５％）を
得た。
チルシリルオキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５，７−プ
レグナジエン８２５ｇをＴＨＦ１．２１に溶解して０℃
に冷却した。この溶液にジメチルアクリルアミド６８８
ｇおよび水素化ナトリウム１７５ｇを加え、０℃で８時
間反応した。冷却下、反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液７００ｍｌを滴下し、さらに飽和食塩水４１と酢酸
エチル５１を加えた。有機層を飽和水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１続いて酢酸エチルのみ
で溶出して標記化合物の結晶８２２ｇ（収率８５％）を
得た。
【００７０】 融点：１３７−１３９℃（酢酸エチルから再結晶）
【００７１】２）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−
ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンの
製法
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−
ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンの
製法
【００７２】塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物５６１ｇ
を電気炉で脱水し（２５０℃、２時間）、得られた無水
物を反応容器にいれてさらに減圧乾燥した（１４０℃、
２時間）。反応容器をアルゴン置換後、乾燥ＴＨＦ１．
３５ｌを加えて室温で１時間撹拌した。−２０℃に冷却
してメチルマグネシウムブロミド溶液（１ｍｏｌ／ｌＴ
ＨＦ溶液）１．３６ｌを加え、３０分反応した。この反
応液に−２０℃で１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチルア
ミノカルボニル）エチルオキシ｝−５，７−プレグナジ
エン３００ｇを加え、同温度で３０分間反応した。
を電気炉で脱水し（２５０℃、２時間）、得られた無水
物を反応容器にいれてさらに減圧乾燥した（１４０℃、
２時間）。反応容器をアルゴン置換後、乾燥ＴＨＦ１．
３５ｌを加えて室温で１時間撹拌した。−２０℃に冷却
してメチルマグネシウムブロミド溶液（１ｍｏｌ／ｌＴ
ＨＦ溶液）１．３６ｌを加え、３０分反応した。この反
応液に−２０℃で１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチルア
ミノカルボニル）エチルオキシ｝−５，７−プレグナジ
エン３００ｇを加え、同温度で３０分間反応した。
【００７３】反応液を塩化アンモニウム２００ｇを溶解
した水４ｌに滴下し、有機層を分離、水層も酢酸エチル
５ｌで再抽出し、有機層を併せて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を濃縮して、１α，３β−ビス（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−
オキソブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンを得
た。この生成物を再度、前述の反応に付して、標記化合
物の粗生成物を得、これをメタノールに懸濁させて生じ
た結晶を濾過し、乾燥して標記化合物２２９ｇ（収率８
０％）を得た。
した水４ｌに滴下し、有機層を分離、水層も酢酸エチル
５ｌで再抽出し、有機層を併せて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を濃縮して、１α，３β−ビス（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−（３−
オキソブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンを得
た。この生成物を再度、前述の反応に付して、標記化合
物の粗生成物を得、これをメタノールに懸濁させて生じ
た結晶を濾過し、乾燥して標記化合物２２９ｇ（収率８
０％）を得た。
【００７４】 融点：１５０−１５１℃（アセトニトリルから再結晶）
【００７５】
【実施例３】１）３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−５−アンドロステン−１７−オンの製法
−５−アンドロステン−１７−オンの製法
【００７６】デヒドロエピアンドロステロン５６．７ｇ
をＤＭＦ３００ｍｌに溶解し、イミダゾール４１．７ｇ
およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン４６．０
８ｇを加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後メタノ
ール１５０ｍｌを加え、生じた結晶を濾取、メタノール
１００ｍｌで洗浄後、乾燥して標記化合物７３．７ｇ
（収率９３．１％）を得た。
をＤＭＦ３００ｍｌに溶解し、イミダゾール４１．７ｇ
およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン４６．０
８ｇを加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後メタノ
ール１５０ｍｌを加え、生じた結晶を濾取、メタノール
１００ｍｌで洗浄後、乾燥して標記化合物７３．７ｇ
（収率９３．１％）を得た。
【００７７】融点：１４９℃（メタノールから再結晶）
【００７８】２）３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−プレグナ−５，１７（２０）−ジエンの
製法
リルオキシ）−プレグナ−５，１７（２０）−ジエンの
製法
【００７９】エチルトリフェニルホスホニウムブロミド
２５０ｇをＴＨＦ４００ｍｌに溶解し、カリウム−ｔ−
ブトキシド７０．０ｇを加えて、４０℃で１時間３０分
撹拌した。続いて、３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−５−アンドロステン−１７−オン７
０．０ｇを加え、６０℃で１時間３０分撹拌した。冷却
後、反応液をｎ−ヘキサン２００ｍｌと水４００ｍｌに
注ぎ、有機層を分離、水層はｎ−ヘキサン３００ｍｌで
再抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濃縮して得られた残渣にｎ−ヘキサン３００ｍ
ｌを加え室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾別
し、濾液を濃縮した。アセトン２００ｍｌとメタノール
３００ｍｌで結晶化することにより標記化合物６８．８
ｇ（収率９５．４％）を得た。
２５０ｇをＴＨＦ４００ｍｌに溶解し、カリウム−ｔ−
ブトキシド７０．０ｇを加えて、４０℃で１時間３０分
撹拌した。続いて、３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−５−アンドロステン−１７−オン７
０．０ｇを加え、６０℃で１時間３０分撹拌した。冷却
後、反応液をｎ−ヘキサン２００ｍｌと水４００ｍｌに
注ぎ、有機層を分離、水層はｎ−ヘキサン３００ｍｌで
再抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濃縮して得られた残渣にｎ−ヘキサン３００ｍ
ｌを加え室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾別
し、濾液を濃縮した。アセトン２００ｍｌとメタノール
３００ｍｌで結晶化することにより標記化合物６８．８
ｇ（収率９５．４％）を得た。
【００８０】 融点：９８−１０１℃（メタノールから再結晶）
【００８１】３）３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５，プレグネンの
製法
リルオキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５，プレグネンの
製法
【００８２】９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン溶
液（９−ＢＢＮ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）５００ｍｌに
３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プ
レグナ−５，１７（２０）−ジエン６５．７ｇを加え、
４０℃で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液４２０ｍｌおよび３０％過酸化
水素水３４０ｇを滴下して、室温で３時間激しく撹拌し
た。反応液に酢酸エチル５００ｍｌを加えて有機層を分
離、水層は、酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出し、有機
層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を濃縮して得られた残渣にメタノール２５０ｍｌを加
えて結晶化させた。生じた結晶を濾取、乾燥することに
より標記化合物５６．３ｇ（収率８２％）を得た。
液（９−ＢＢＮ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）５００ｍｌに
３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プ
レグナ−５，１７（２０）−ジエン６５．７ｇを加え、
４０℃で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液４２０ｍｌおよび３０％過酸化
水素水３４０ｇを滴下して、室温で３時間激しく撹拌し
た。反応液に酢酸エチル５００ｍｌを加えて有機層を分
離、水層は、酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出し、有機
層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を濃縮して得られた残渣にメタノール２５０ｍｌを加
えて結晶化させた。生じた結晶を濾取、乾燥することに
より標記化合物５６．３ｇ（収率８２％）を得た。
【００８３】 融点：１６２−１６３℃（メタノールから再結晶）
【００８４】４）３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチルアミノカルボ
ニル）エチルオキシ｝−５−プレグネンの製法
リルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチルアミノカルボ
ニル）エチルオキシ｝−５−プレグネンの製法
【００８５】３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５−プレグネン５３．
０ｇをＴＨＦ４２０ｍｌに溶解して０℃に冷却した。こ
の溶液にジメチルアクリルアミド４８．６ｇおよび水素
化ナトリウム９．８ｇを加え、０℃で８時間反応した。
冷却下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍ
ｌを滴下し、さらに酢酸エチル４００ｍｌを加えた。有
機層を飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を濃縮した。得られた反応混合物にｎ−ヘキサ
ン２００ｍｌを加えて結晶化させた。生じた結晶を濾過
して乾燥することにより標記化合物の結晶２６．４ｇを
得た。さらに濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して標記化合物２９２ｇを得た。総
得量５５．６ｇ（収率７３％）。
オキシ）−２０Ｓ−ヒドロキシ−５−プレグネン５３．
０ｇをＴＨＦ４２０ｍｌに溶解して０℃に冷却した。こ
の溶液にジメチルアクリルアミド４８．６ｇおよび水素
化ナトリウム９．８ｇを加え、０℃で８時間反応した。
冷却下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍ
ｌを滴下し、さらに酢酸エチル４００ｍｌを加えた。有
機層を飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を濃縮した。得られた反応混合物にｎ−ヘキサ
ン２００ｍｌを加えて結晶化させた。生じた結晶を濾過
して乾燥することにより標記化合物の結晶２６．４ｇを
得た。さらに濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して標記化合物２９２ｇを得た。総
得量５５．６ｇ（収率７３％）。
【００８６】融点：１４２℃（メタノールから再結晶）
【００８７】５）３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシ
ブチルオキシ）−５−プレグネンの製法
リルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシ
ブチルオキシ）−５−プレグネンの製法
【００８８】あらかじめ無水処理した塩化セリウム（Ｉ
ＩＩ）１０９ｇを反応容器にいれてさらに減圧乾燥した
（１４０℃、２時間）。反応容器をアルゴン置換後、乾
燥ＴＨＦ３２０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。−
１０℃に冷却してメチルマグネシウムブロミド溶液（１
ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液）４００ｍｌを加え、３０分反応
した。この反応液に−１０℃で３β−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチル
アミノカルボニル）エチルオキシ｝−５−プレグネン３
５．２ｇを加え、同温度で３０分間反応した。反応液を
１Ｎ塩化アンモニウム水溶液に滴下し、有機層を分離、
水層は酢酸エチル２００ｍｌで再抽出し、有機層を合わ
せて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し
て、３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−２０Ｓ−（３−オキソブチルオキシ）−５−プレグネ
ンを得た。
ＩＩ）１０９ｇを反応容器にいれてさらに減圧乾燥した
（１４０℃、２時間）。反応容器をアルゴン置換後、乾
燥ＴＨＦ３２０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。−
１０℃に冷却してメチルマグネシウムブロミド溶液（１
ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液）４００ｍｌを加え、３０分反応
した。この反応液に−１０℃で３β−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２０Ｓ−｛２−（ジメチル
アミノカルボニル）エチルオキシ｝−５−プレグネン３
５．２ｇを加え、同温度で３０分間反応した。反応液を
１Ｎ塩化アンモニウム水溶液に滴下し、有機層を分離、
水層は酢酸エチル２００ｍｌで再抽出し、有機層を合わ
せて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し
て、３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−２０Ｓ−（３−オキソブチルオキシ）−５−プレグネ
ンを得た。
【００８９】 融点：１０９−１１０℃（メタノールから再結晶）
【００９０】この生成物を再度、前述の反応に付して、
標記化合物の粗生成物を得、これをメタノールに懸濁さ
せて生じた結晶を濾過し、乾燥して標記化合物４５．０
ｇ（収率８７％）を得た。
標記化合物の粗生成物を得、これをメタノールに懸濁さ
せて生じた結晶を濾過し、乾燥して標記化合物４５．０
ｇ（収率８７％）を得た。
【００９１】融点：１６８℃（メタノールから再結晶）
【００９２】６）３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシ
ブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンの製法
リルオキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシ
ブチルオキシ）−５，７−プレグナジエンの製法
【００９３】３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシブチ
ルオキシ）−５−プレグネン２５．９ｇをｎ−ヘキサン
３００ｍｌに溶解し、ＮＢＳ１１．１ｇ、ＡＩＢＮ２．
４６ｇを加えて３０分間加熱還流した。冷却後、不溶物
を濾去し母液を濃縮した。残渣をトルエン２００ｍｌに
溶解し、γ−コリジン２５ｍｌを加え１時間加熱還流し
た。冷却後、不溶物を濾去し、濾液にｎ−ヘキサン２０
０ｍｌを加えて、１Ｎ塩酸１８０ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した
（約１００ｍｌ）。濃縮液をアセトニトリル４００ｍｌ
に加え、氷冷下１５分間撹拌した。生じた結晶を濾取
し、得られた粗結晶を塩化メチレン３０ｍｌに溶解して
アセトニトリル３００ｍｌに加えた。氷冷下１５分間撹
拌し、生じた結晶を濾取して乾燥することにより標記化
合物５．５２ｇ（収率２１％）を得た。
オキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシブチ
ルオキシ）−５−プレグネン２５．９ｇをｎ−ヘキサン
３００ｍｌに溶解し、ＮＢＳ１１．１ｇ、ＡＩＢＮ２．
４６ｇを加えて３０分間加熱還流した。冷却後、不溶物
を濾去し母液を濃縮した。残渣をトルエン２００ｍｌに
溶解し、γ−コリジン２５ｍｌを加え１時間加熱還流し
た。冷却後、不溶物を濾去し、濾液にｎ−ヘキサン２０
０ｍｌを加えて、１Ｎ塩酸１８０ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した
（約１００ｍｌ）。濃縮液をアセトニトリル４００ｍｌ
に加え、氷冷下１５分間撹拌した。生じた結晶を濾取
し、得られた粗結晶を塩化メチレン３０ｍｌに溶解して
アセトニトリル３００ｍｌに加えた。氷冷下１５分間撹
拌し、生じた結晶を濾取して乾燥することにより標記化
合物５．５２ｇ（収率２１％）を得た。
【００９４】○１，４−付加体を経由する精製操作 前記反応で得た粗結晶および精製結晶を濾取した母液を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶出
して標記化合物を含有する分画を集めて濃縮し、塩化メ
チレン２００ｍｌに溶解した。これにＰＴＡＤ６．０ｇ
を加え、室温で４５分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１次いで２：１の混合溶媒
で溶出してＰＴＡＤの１，４−付加体４．７１ｇを得
た。
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶出
して標記化合物を含有する分画を集めて濃縮し、塩化メ
チレン２００ｍｌに溶解した。これにＰＴＡＤ６．０ｇ
を加え、室温で４５分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１次いで２：１の混合溶媒
で溶出してＰＴＡＤの１，４−付加体４．７１ｇを得
た。
【００９５】 融点：１９６−１９７℃（アセトニトリルから再結晶）
【００９６】この１，４−付加体をＤＭＩ５０ｍｌに溶
解して、１６０℃で２時間加熱した。冷却後、トルエン
４０ｍｌを加え、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残
渣にアセトニトリル５０ｍｌを加えて結晶化し、標記化
合物２．４７ｇ（収率９％）を得た。 標記化合物の総得量７．９９ｇ（収率３０％）
解して、１６０℃で２時間加熱した。冷却後、トルエン
４０ｍｌを加え、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残
渣にアセトニトリル５０ｍｌを加えて結晶化し、標記化
合物２．４７ｇ（収率９％）を得た。 標記化合物の総得量７．９９ｇ（収率３０％）
【００９７】 融点：１４７−１４９℃（アセトニトリルから再結晶）
【００９８】７）３β−ヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メ
チル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグ
ナジエンの製法
チル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグ
ナジエンの製法
【００９９】３β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシブチ
ルオキシ）−５，７−プレグナジエン７．６０ｇをＴＨ
Ｆ４０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ溶液（１ｍｏｌ／ｌＴＨ
Ｆ溶液）４５ｍｌを加え、室温で１０時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸９０ｍｌ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水
１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣をアセトン５０ｍｌで
結晶化して標記化合物４．５０ｇ（収率７９％）を得
た。
オキシ）−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒドロキシブチ
ルオキシ）−５，７−プレグナジエン７．６０ｇをＴＨ
Ｆ４０ｍｌに溶解し、ＴＢＡＦ溶液（１ｍｏｌ／ｌＴＨ
Ｆ溶液）４５ｍｌを加え、室温で１０時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸９０ｍｌ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水
１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣をアセトン５０ｍｌで
結晶化して標記化合物４．５０ｇ（収率７９％）を得
た。
【０１００】 融点：１６２−１６４℃（アセトニトリルから再結晶）
【０１０１】８）３β−ヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メ
チル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１０−セコ
プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンの製法
チル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１０−セコ
プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンの製法
【０１０２】３β−ヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メチル
−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジ
エン２．３０ｇをＴＨＦ２３０ｍｌに溶解し、バイコー
ルフィルターを用いて高圧水銀灯で 分間光照射した。
反応液を濃縮して得られた残渣にアセトン ｍｌを用い
て結晶化させることにより原料化合物０．９０ｇ（回収
率３９％）を回収した。母液を分取用高速液体クロマト
グラフィー（東ソー製：ＨＬＣ−８３７、溶媒；酢酸エ
チル：塩化メチレン＝１：５）で精製することにより、
粗な３β−ヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒ
ドロキシブチルオキシ），９，１０−セコプレグナ−５
（１０），６，８−トリエン０．３３ｇ（収率１４％）
を得た。
−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７−プレグナジ
エン２．３０ｇをＴＨＦ２３０ｍｌに溶解し、バイコー
ルフィルターを用いて高圧水銀灯で 分間光照射した。
反応液を濃縮して得られた残渣にアセトン ｍｌを用い
て結晶化させることにより原料化合物０．９０ｇ（回収
率３９％）を回収した。母液を分取用高速液体クロマト
グラフィー（東ソー製：ＨＬＣ−８３７、溶媒；酢酸エ
チル：塩化メチレン＝１：５）で精製することにより、
粗な３β−ヒドロキシ−２０Ｓ−（３−メチル−３−ヒ
ドロキシブチルオキシ），９，１０−セコプレグナ−５
（１０），６，８−トリエン０．３３ｇ（収率１４％）
を得た。
【０１０３】
【０１０４】粗な３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３−
メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１０−セ
コプレグナ−５（１０），６，８−トリエン０．３３ｇ
をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、２時間還流した。溶媒を濃
縮し得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー
（東ソー製：ＨＬＣ−８３７、溶媒；酢酸エチル：塩化
メチレン＝１：５）で精製することにより油状の標記化
合物０．０６ｇを得た。（３β−ヒドロキシ−２０Ｓ−
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７
−プレグナジエンからの収率３％）。
メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−９，１０−セ
コプレグナ−５（１０），６，８−トリエン０．３３ｇ
をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、２時間還流した。溶媒を濃
縮し得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー
（東ソー製：ＨＬＣ−８３７、溶媒；酢酸エチル：塩化
メチレン＝１：５）で精製することにより油状の標記化
合物０．０６ｇを得た。（３β−ヒドロキシ−２０Ｓ−
（３−メチル−３−ヒドロキシブチルオキシ）−５，７
−プレグナジエンからの収率３％）。
【０１０５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 久保寺 登 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中外 製薬株式会社内 (72)発明者 越智 清成 東京都北区浮間５丁目５番１号 中外製薬 株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す。Ｒ２とＲ３
は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を
表す。）で示される２２−オキサコレカルシフェロール
誘導体を製造するにあたり、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。）で示される化合物に有機溶媒中あ
るいは水−有機溶媒の二層系で一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミノ基を表
す。）で示される化合物を反応させることにより、一般
式（ＩＶ） 【化４】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミ
ノ基を表す。）で示される化合物を製造し、次いで一般
式（ＩＶ）の化合物に一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を表し、Ｘ
はアルカリ金属、アルカリ土類金属ハロゲン化物、セリ
ウムハロゲン化物を表す。）で示される有機金属化合物
を反応させて一般式（ＶＩ） 【化６】 （式中Ｒ２とＲ３は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の
低級アルキル基を表す。Ｒ４は水素原子、水酸基または
保護された水酸基を表す。Ｒ５は水酸基または保護され
た水酸基を表す。Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表
すか、一緒になって二重結合を表す。）で示される化合
物を製造し、次いで、一般式（ＶＩ）においてＲ６とＲ
７が一緒になって二重結合表す場合はそのまま、また、
Ｒ６とＲ７がそれぞれ水素原子を表す場合は、アリル位
のハロゲン化、次いで塩基触媒による脱ハロゲン化水素
反応に付して、Ｒ６とＲ７が一緒になって二重結合を表
す化合物に変換した後、有機溶媒中で紫外線照射し、次
いで有機溶媒中で熱異性化することを特徴とする一般式
（Ｉ）で示される２２−オキサコレカルシフェロール誘
導体の製造方法。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩ）で 【化７】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。）示される化合物に一般式（ＩＩ
Ｉ） 【化８】 （式中Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミノ基を表す。
で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
（ＩＶ） 【化９】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミ
ノ基を表す。で示される化合物の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（ＩＶ） 【化１０】 （式中Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
を表す。Ｒ５は水酸基または保護された水酸基を表す。
Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表すか、一緒になっ
て二重結合を表す。Ｒ８はＣ１〜Ｃ５のジアルキルアミ
ノ基を表す。）で示される化合物。 - 【請求項４】 請求項１において、一般式（ＶＩ） 【化１１】 （式中Ｒ２とＲ３は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の
低級アルキル基を表す。Ｒ４は水素原子、水酸基または
保護された水酸基を表す。Ｒ５は水酸基または保護され
た水酸基を表す。Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素原子を表
すか、一緒になって二重結合を表す。）で示される化合
物のうち、Ｒ６とＲ７がそれぞれ水素原子を表す化合物
をＲ６とＲ７が二重結合を表す化合物に変換する際、目
的物を反応混合物より精製するために一般式（ＶＩＩ） 【化１２】 （式中Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキル
基または置換あるいは無置換のアリール基を表す。）で
示される化合物を１，４−付加させた化合物とするが、
その脱離反応を無触媒で非プロトン性極性溶媒中加熱す
ることにより行うことを特徴とする脱保護方法。 - 【請求項５】 一般式（ＶＩＩＩ）で示される２２
−オキサコレカルシフェロール誘導体。 【化１３】 （式中Ｒ２とＲ３は、同一または異なってＣ１〜Ｃ５の
低級アルキル基を表す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35436292A JP3493037B2 (ja) | 1991-12-18 | 1992-11-27 | ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-361051 | 1991-12-18 | ||
| JP36105191 | 1991-12-18 | ||
| JP35436292A JP3493037B2 (ja) | 1991-12-18 | 1992-11-27 | ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0672994A true JPH0672994A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3493037B2 JP3493037B2 (ja) | 2004-02-03 |
Family
ID=18471985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35436292A Expired - Fee Related JP3493037B2 (ja) | 1991-12-18 | 1992-11-27 | ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436401A (ja) |
| EP (1) | EP0619304B1 (ja) |
| JP (1) | JP3493037B2 (ja) |
| KR (1) | KR100247214B1 (ja) |
| AT (1) | ATE157966T1 (ja) |
| DE (1) | DE69222183T2 (ja) |
| DK (1) | DK0619304T3 (ja) |
| ES (1) | ES2107650T3 (ja) |
| GR (1) | GR3025468T3 (ja) |
| HK (1) | HK1002729A1 (ja) |
| SG (1) | SG78265A1 (ja) |
| TW (1) | TW222621B (ja) |
| WO (1) | WO1993012083A1 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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