JPS6145999B2 - - Google Patents

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JPS6145999B2
JPS6145999B2 JP54135871A JP13587179A JPS6145999B2 JP S6145999 B2 JPS6145999 B2 JP S6145999B2 JP 54135871 A JP54135871 A JP 54135871A JP 13587179 A JP13587179 A JP 13587179A JP S6145999 B2 JPS6145999 B2 JP S6145999B2
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JP
Japan
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dienes
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xylene
ene
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JP54135871A
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Osamu Nishikawa
Kenji Ishimaru
Tooru Takeshita
Hideki Tsuruta
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Teijin Ltd
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Teijin Ltd
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Publication date
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Priority to EP80303732A priority patent/EP0028484B1/en
Priority to CA000362937A priority patent/CA1160217A/en
Priority to DE8080303732T priority patent/DE3070985D1/de
Priority to DK447380A priority patent/DK160817C/da
Publication of JPS5659737A publication Critical patent/JPS5659737A/ja
Priority to US06/371,870 priority patent/US4388243A/en
Publication of JPS6145999B2 publication Critical patent/JPS6145999B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン
類の製造法に関する。更に詳しくは、本発明は、
その水酸基が特定の保護基で保護されたヒドロキ
シコレスト−５−エン類を用いて、ヒドロキシビ
タミンD3に導き得る有用な中間体であるヒドロ
キシコレスタ−５・７−ジエン類を高収率で製造
する方法に関する。
ヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類は、１
α−ヒドロキシビタミンD3、１α・25−ジヒド
ロキシビタミンD3、１α・24−ジヒドロキシビ
タミンD3等の活性型ビタミンD3の製造中間体と
して知られている化合物である。
かかるヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類
の製造方法として、例えば特開昭48−62750号公
報、Tetrahedron Letters No.40、4147〜4150、
1972等には、水酸基をアセチル基で保護せしめ
た、１α・３β−ジアセトキシコレスト−５−エ
ン、１α・３β・24−トリアセトキシコレスト−
５−エン等のヒドロキシコレスト−５−エン類を
用いて、アリル位ブロム化剤、次い脱臭化水素剤
を処理せしめて対応するヒドロキシコレスタ−
５・７−ジエン類を製造する方法が記載されてお
り、またChem.Pharm.Bull.23、695〜697
（1975）．特開昭51−26868号公報、特開昭52−
65262号公報等にはベンゾイル等で保護せしめた
ヒドロキシコレスト−５−エン類を用いて、アリ
ル位ブロム剤、脱臭化水素剤を処理せしめたヒド
ロキシコレスタ−５・７−ジエン類を製造する方
法が記載されている。
しかしながらこれらの方法は、目的物の単離収
率が15〜35％程度にすぎず、しかもその収率の再
現性が悪いという難点があり、更にまた副生成物
として、生じるヒドロキシコレスタ−４・６−ジ
エン類の割合が多いという欠点があり、工業的に
必ずしも満足すべき方法とは言い難い。
また、Journal of American Chemical
Society72、5530〜5536（1950）、Journal of
American Chemical Society74、3309〜3313
（1952）には、３位の水酸基をエトキシカルボニ
ル基で保護したコール酸誘導体を用いて、これを
酸化する方法が記載されているが、１α・３β−
ジヒドロキシコレスト−５−エン、１α・３β・
25−トリヒドロキシコレスト−５−エン等のヒド
ロキシコレスト−５−エン類の水酸基をエトキシ
カルボニル基で保護せしめることに関しては何ら
の記載もされていない。
本発明者らは、１α・３β−ジヒドロキシコレ
スタ−５・７−ジエン、１α・３β−トリヒドロ
キシコレスタ−５・７−ジエン等のヒドロキシコ
レスタ−５・７−ジエン類を、出発原料としてヒ
ドロキシコレスト−５−エン類を用いて、高収率
で、工業的に有利に製造する方法について検討し
たところ、ヒドロキシコレスト−５−エン類の水
酸基を、数多くの保護基のなかでも特に、エトキ
シカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基
で保護せしめたヒドロキシコレスト−５−エン類
を使用し、これをアリル位ブロム剤、脱臭化水素
剤で処理せしめれば、極めて高収率で目的とする
ヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類が得ら
れ、更に副生成物であるヒドロキシコレスタ−
４・６−ジエン類の生成割合が少なく、しかも、
水酸基を低級アルコキシカルボニル基で保護せし
めたヒドロキシコレスト−５−エン類を用いるこ
とによつて、得られるヒドロキシコレスタ−５・
７−ジエン類を極めて効率よく分離精製し得るこ
とを見出し本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は、下記式〔〕 〔式中、R1、R2は低級アルコキシカルボニル基を
表わし、R3、R4はそれぞれ独立に水素原子また
は低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わ
す。〕 で表わされるヒドロキシコレスト−５−エン類を
アリル位ブロム化剤と反応せしめ、次いで脱臭化
水素剤と反応せしめることを特徴とする下記式
〔〕 〔式中、R1、R2は低級アルコキシカルボニル基を
表わし、R3、R4はそれぞれ独立に水素原子また
は低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わ
す。〕 で表わされるヒドロキシコレスタ−５・７−ジエ
ン類の製造法である。
本発明で出発原料として用いられる化合物は上
記式〔〕で表わされるヒドロキシコレスト−５
−エン類である。上記式〔〕においてR1及び
R2は低級アルコキシカルボニル基であり、R3、
R4はそれぞれ独立に水素原子または低級アルコ
キシカルボニルオキシ基である。かかる低級アル
コキシカルボニル基としては、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基等の低級ア
ルコキシカルボニル基が挙げられ、なかでも特に
エトキシカルボニル基が本発明においては好まし
い。このように水酸基を低級アルコキシカルボニ
ル基で保護せしめたヒドロキシコレスト−５−エ
ン類を用いることによつて、極めて高収率で、目
的とするヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類
を得ることができる。
上記式〔〕で表わされるコレスト−５−エン
類の具体例としては、以下の如きものをあげるこ
とができる。
(1) １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスト−５−エン、 (2) １α・３β・24−トリエトキシカルボニルオ
キシコレスト−５−エン、 (3) １α・３β・25−トリエトキシカルボニルオ
キシコレスト−５−エン、 (4) １α・３β・24・25−テトラエトキシカルボ
ニルオキシコレスト−５−エン。
このような上記式〔〕で表わされるヒドロキ
シコレスト−５−エン類を製造するには、例えば
遊離の水酸基を有するヒドロキシコレスト−５−
エン類をエチルクロロホルメートと、４−ジメチ
ルアミノピリジンの如き第３級アミン触媒の存在
下に反応せしめることにより容易に製造すること
ができる。反応は室温〜80℃で進行する。なおエ
チルクロロホルメートは低沸点であることに起因
して注意して反応を行う必要があり、通常20〜30
時間かけて行うのが望ましい。
かくして得られる、低級アルコキシカルボニル
基で保護された水酸基を有するヒドロキシコレス
ト−５−エン類をアリル位ブロム化剤、次いて脱
臭化水素剤と反応せしめることによつて、目的と
するヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類が得
られる。
本発明においてアリル位ブロム化剤としては、
通常アリル位のブロム化に使用されるものであれ
ばよく、例えばＮ−ブロモサクシノイミド、１・
３−ジブロモ−５・５−ジメチルヒダントイン、
Ｎ−ブロモカプロラクタム等が好ましく用いられ
る。これらのアリル位ブロム化剤は、原料である
前記一般式〔〕のヒドロキシコレスト−５−エ
ン類に対して、好ましくは0.5〜２当量倍の割合
で通常使用される。
本発明における反応は、先ず一般式〔〕のヒ
ドロキシコレスト−５−エン類を、アリル位ブロ
ム化剤と不活性溶媒中で反応せしめるのである
が、その際反応は室温〜140℃の温度で行なうこ
とが適当である。
不活性有機溶媒としては、アリル位ブロム化剤
と反応しないものが用いられる。例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ブロムベンゼン、
クロルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭素、
１・２−ジクロルエタン、１・２−ジブロモエタ
ン等の炭化水素あるいはハロゲン化炭化水素が有
利に用いられる。
また、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メチルセロソルブ、フエニルセロソ
ルブ等のエーテル系溶媒等も用いられる。
これらの不活性有機溶媒は、単純でも混合物と
しても用いられる。
また、反応は上記の如き温度で進行するが、そ
の際赤外線〜紫外線の波長を有する活性光線を照
射せしめてもよい。この場合には、反応によつて
は室温より低い温度においても反応が進行する。
さらにアゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイル
パーオキシド、シクロヘキセニルハイドロパーオ
キシド等のラジカル発生剤を少量添加してもよ
い。
上記反応により得られたヒドロキシコレスト−
５−エン類のブロム体は、次いで、脱臭化水素剤
と反応せしめることにより上記式〔〕で表わさ
れるヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類に変
換される。
この反応には、反応溶媒の存在は必ずしも必要
ではない。なぜなら、脱臭化水素剤をそのまま反
応溶媒として作用せしめることもできるからであ
る。反応溶媒を用いる場合には、好適な反応溶媒
は先の臭素化反応の溶媒と必ずしも一致するもの
が少ないため、先の反応の反応溶媒を追い出した
のち、この反応に好適な反応溶媒を新たに加えて
反応を行う方法が通常採用される。
しかして、好適な反応溶媒の例としては、例え
ば、キシレン、ブロムベンゼン、クロルベンゼ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等があげられ
る。
また、脱臭化水素剤としては、例えば、トリメ
チルホスフアイト、Ｓ−コリジン、ジエチルアニ
リン等が特に好ましく用いられる。これらは、併
用して用いることも可能であり、理論的には先の
臭素化反応で生成したブロム体に対し等モルあれ
ば反応は充分に進行するが、反応速度あるいは反
応収率等を好ましいものとするため通常該ブロム
体に対し約２モル倍以上の割合で用いるのが好ま
しい。上記した通り、脱臭化水素剤は一方では反
応溶媒としても作用するものであるため使用量に
は特に上限はない。
反応は、通常、100〜180℃の温度で好適に進行
する。反応時間は、使用する脱臭化水素剤あるい
は反応溶媒等によつて変わるが、例えば、キシレ
ン−Ｓ−コリジン系で還流下に実施した好ましい
態様では約20分程度の短時間で反応は終了する。
反応終了後、反応生成物であるヒドロキシコレ
スタ−５・７−ジエン類の分離精製は、例えば反
応溶媒を追い出してのち、再結晶等をすることに
より容易に行われる。
本発明の如く、水酸基を低級アルコキシカルボ
ニル基で保護したヒドロキシコレスト−５−エン
類を用いて、ヒドロキシコレスタ−５・７−ジエ
ン類を製造する場合には、従来の方法に比較して
収率が高く、また副生成物として生じるヒドロキ
シコレスタ−４・６−ジエン類の生成割合が低
く、更に加えて、低級アルコキシカルボニル基の
保護基がその目的物の結晶性を高めるという効果
があるために、前述したアリル位ブロム化、脱臭
化水素反応後に目的物であるヒドロキシコレスタ
−５・７−ジエン類の単離精製を再結晶法という
極めて簡便な方法で高純度の目的物を単離し得る
利点を有している。
ここで再結晶を行うには、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、iso−プロパノール、
ｎ−ブタノール、メトキシエタノール、ｎ−ヘキ
サノール等の低級脂肪族アルコールと、ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１・
２−ジメトキシエタン等の低級脂肪族エーテルと
の混合溶媒を用いて、公知の方法で再結晶するの
が好ましい。
かくして得られる、水酸基が低級アルコキシカ
ルボニル基で保護されたヒドロキシコレスタ−
５・７−ジエン類は、１α−ヒドロキシコレカル
シフエロール、１α・24−ジヒドロキシコレカル
シフエロール等の活性型ビタミンD3の中間体と
なり得るものである。
以上に詳述した如く、水酸基を低級アルコキシ
カルボニル基という特定の保護基で保護したヒド
ロキシコレスト−５−エン類を用いて、これをア
リル位ブロム化、次いで脱臭化水素化を行つてヒ
ドロキシコレスタ−５・７−ジエン類を製造する
方法によれば、 (i) ヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類の生
成収率が高く、 (ii) 副生成物として生じるヒドロキシコレスタ−
４・６−ジエン類の生成割合が低く、 (iii) 低級アルコキシカルボニル基という保護基が
目的生成物の結晶性を高め、 (iv) 目的物であるヒドロキシコレスタ−５・７−
ジエン類の単離精製を容易にする、 という種々の優れた効果を生じ、それ故に本発明
のヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類の製造
法は、活性型ビタミンD3を製造する工業的な一
連の工程の１つを構成するものであり、その工業
的意味は大きい。
以下、実施例をあげ本発明を詳述する。
実施例 １ (1) １α・３β・24（Ｒ）−トリエトキシカルボ
ニルオキシコレスト−５−エンの合成； １α・３β・24（Ｒ）−トリヒドロキシコレ
スト−５−エン3.63gr.と４−ジメチルアミノ
ピリジン6.25gr.を、塩化メチレン40mlに加
え、窒素雰囲気下に撹拌して溶解し、次いで、
氷水冷却下にクロル炭酸エチル24.75mlを滴下
した。
滴下後、バス温60℃で加熱し27時間撹拌し
た。得られた反応混合物を氷水中に注ぎ塩化メ
チレンで抽出を行つた。塩化メチレン抽出液を
2N−塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、過、減圧濃縮を行い、4.98gr.
の残渣を得た。
この残渣をメタノール10ml中で再結晶を行
い、１α・３β・24（Ｒ）−トリエトキシカル
ボニルオキシコレスト−５−エンの結晶
3.64gr.を得た。
(2) １α・３β・24（Ｒ）−トリエトキシカルボ
ニルオキシコレスタ−５・７−ジエンの合成； １α・３β・24（Ｒ）−トリエトキシカルボ
ニルオキシコレスト−５−エン3.49gr.（5.5ｍ
mol）をｎ−ヘキサン（Na乾燥）58mlに加え、
95℃の油浴中で加熱し、撹拌下に１・３−ジブ
ロモ−５・５−ジメチルヒダントイン998mg
（3.3ｍmol）を加え赤外線照射下に15分間撹拌
した。室温に放冷した後、析出物を過し、ｎ
−ヘキサンで洗浄した。液および洗液を40℃
で減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。キシレン
（Na乾燥）19mlに溶解したＳ−コリジン14.5ml
を170℃の油浴中で加熱し、撹拌下に上記濃縮
残渣（粗ブロム体）をキシレンに溶解した溶液
を滴下し、（滴下に用いた滴下ロートを更にキ
シレンで洗浄した）20分間加熱還流を行つた。
室温に放冷後、析出物を別し、キシレンで洗
浄した。
液および洗液を40℃で減圧下に濃縮し、濃
縮残渣（主成分、ジエン体）を得た。
このものを酢酸エチル200mlに溶解し、1N−
塩酸100mlで３回洗浄した。酢酸エチル層を、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、過、
減圧濃縮し、粗濃縮残渣3.68gr.を得た。
(3) １α・３β・24（Ｒ）−トリエトキシカルボ
ニルオキシコレスタ−５・７−ジエンの単離； 上記(2)で得られた粗濃縮残渣の全量をメタノ
ール７mlとエーテル１mlの混合溶液中に溶解さ
せ冷暗所（５℃）に放置した。析出した結晶
（1.95gr.）を取し、更にメタノール13ml中、
70℃で30分間加熱還流し、溶解した。室温に放
冷30分後、冷暗所（５℃）に１時間半放置し
た。析出した針状晶を取し、−20℃の冷メタ
ノールで洗浄し、暗所で減圧乾燥し、無色針状
晶の下記性状を示す１α・３β・24（Ｒ）−ト
リエトキシカルボニルオキシコレスタ−５・７
−ジエン1.69gr.（48.5％）を得た。
融点：116〜７℃（メタノール） U.V.（エタノール、λmax）： 262（8110）、271（11410）、281（12130）、
293（7200） NMR（CDCl3、δ（ppm））： 0.62（3H、ｓ、Ｃ−18−CH3）、1.31（9H、
ｔ、Ｃ−１・３・２・４−エトキシカルボニ
ル基CH3×３）、4.18（6H、ｑ、Ｃ−１・
３・２・４−エトキシカルボニル基CH2×
３）、4.50（1H、bm、Ｃ−24−Ｈ）、4.80
（2H、bm、Ｃ−１・３−Ｈ×２）、5.35およ
び5.65（2H、bm、Ｃ−６−ＨおよびＣ−７
−Ｈ） 実施例 ２ (1) １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスト−５−エンの合成； １α−ヒドロキシコレステロール10gr.と４
−ジメチルアミノピリジン12gr.を塩化メチレ
ン100mlに加え、窒素雰囲気下に撹拌して溶解
し、次いで氷水冷却下にクロル炭酸エチル47.5
mlを滴下した。
滴下後、バス温60℃で加熱し2.8時間撹拌し
た。得られた反応混合物を氷水中に注ぎ塩化メ
チレンで抽出を行つた。塩化メチレン抽出液を
2N−塩酸次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、過、減圧濃縮を行い、13.34gr.
の残渣を得た。
この残渣をシリカゲル300gr.充填したカラム
クロマトグラフイー（溶媒ベンゼン−酢エチ
系）に付すことにより、１α・３β−ジエトキ
シカルボニルオキシコレスト−５−エン
12.6gr.（93％）を得た。
(2) １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスタ−５・７−ジエンの合成； １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスト−５−エン5.46gr.（10ｍmol）をｎ−ヘ
キサン（Na乾燥）100mlに加え、95℃の油浴中
で加熱し、撹拌下に１・３−ジブロモ−５・５
−ジメチルヒダントイン1.716gr.（６ｍmol）
を加え赤外線照射下に15分間撹拌した。
室温に放冷した後、析出物を過し、ｎ−ヘ
キサンで洗浄した。ｎ−ヘキサン液および洗
液を40℃で減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
キシレン（Na乾燥）33mlに溶解したＳ−コ
リジン25mlを170℃の油浴中で加熱し、撹拌下
に上記濃縮残渣（粗ブロム体）をキシレンに溶
解した溶液を滴下し、（滴下に用いた滴下ロー
トを更にキシレンで洗浄した）20分間加熱還流
を行つた。室温に放冷後、析出物を別しキシ
レンで洗浄した。
キシレン液および洗液を40℃で減圧下に濃
縮し、濃縮残渣（主成分ジエン体）を得た。
このものを酢酸エチル200mlに溶解し、1N塩
酸100mlで３回洗浄した。更に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、過、減圧濃縮し、粗
生成物6.68gr.を得た。
(3) １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスタ−５・７−ジエンの単離； 上記(2)で得られた粗生成物6.68gr.の全量を
メタノール170mlとエーテル16mlの混合溶液中
に、バス温80℃で加熱還流し溶解した。室温に
放冷２時間半後、冷暗所（５℃）に１晩放置し
た。析出した白色針状晶を取し、−20℃の冷
メタノールで洗浄し、暗所で減圧乾燥すること
により下記性状を示す１α・３β−ジエトキシ
カルボニルオキシコレスタ−５・７−ジエン
3.41gr.（62.5％）を得た。
融点（℃）：140.5〜142（エーテル−メタノー
ル再結） IR（KBr、cm-1）： 2950、2860、1740、1465、1370、 NMR（CDCl3、δ（ppm））： 0.62（3H、ｓ、Ｃ−18−CH3）、0.86（6H、
ｄ、Ｃ−26−27−CH3）、1.31（6H、ｔ、Ｃ
−１＆３−エトキシカルボニル基CH3×
２）、4.20（4H、ｑ、Ｃ−１＆３−エトキシ
カルボニル基CH2×２）、4.86（2H、ｂ、Ｃ
−１＆３−Ｈ×２）、5.37および5.67（2H、
ｂ、Ｃ−６＆７−Ｈ×２） Ｕ・Ｖ（エタノール、λmax、ｎｍ）： 293（ε＝6760）、281（ε＝11530）、271（ε
＝10800）、262（シヨルダーε＝7580） Ｕ・Ｖ（エーテル、λmax、ｎｍ）： 293（ε＝7710）、281（ε＝13010）、271（ε
＝12360）、262（シヨルダーε＝8910） 実施例 ３ (1) １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスタ−５・７−ジエンの合成； １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスト−５−エン273gr.（５ｍmol）をｎ−ヘ
キサン（Na乾燥）50mlに加え、95℃の油浴中
で加熱し撹拌下に１・３−ジブロモ−５・５−
ジメチルヒダントイン858mg（３ｍmol）を加
え赤外線照射下に15分間撹拌した。
室温に放冷した後、析出物を過しｎ−ヘキ
サンで洗浄した。ｎ−ヘキサン液および洗液
を40℃で減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
キシレン（Na乾燥）16.5mlに溶解したＳ−
コリジン125mlを170℃の油浴中で加熱し、撹拌
下に上記濃縮残渣（粗ブロム体）をキシレンに
溶解した溶液を滴下し、（滴下に用いた滴下ロ
ートを更にキシレンで洗浄した。）20分間加熱
還流を行つた。室温に放冷後析出物を別しキ
シレンで洗浄した。
キシレン液および洗浄を40℃で減圧下に濃
縮し、濃縮残渣（主成分ジエン体）を得た。
このものを酢酸エチル100mlに溶解し、1N塩
酸50mlで３回洗浄した。更に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、過、減圧濃縮し粗生成
物3.04gr.を得た。
(2) １α・３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスタ−５・７−ジエンの定量； 上記(1)で得られた粗生成物の全量を正確にエ
ーテル250に溶解した。分光光度計で得られ
たエーテル溶液の紫外線吸収スペクトルを測定
した（セル長１cm、測定波長340nｍ〜200n
ｍ）。
このスペクトルは吸収極大λmax（ｎｍ）
293、281、271、260（シヨルダー）、249.5（シ
ヨルダー）、241、232であつた。λmax281（ε
＝10250）より計算して得られる１α・３β−
ジエトキシカルボニルオキシコレスタ−５・７
−ジエンの反応収率は78.8％であつた。又λ
max281及びλmax240の吸光度比より計算して
得られる１α・３β−ジエトキシカルボニルオ
キシコレスタ−５・７−ジエンと１α・３β−
ジエトキシカルボニルオキシコレスタ−４・６
−ジエンの生成比は△5.7／△4.6≧5.25であつ
た。
比較例 １ (1) １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエンの合成； １α・３β−ジアセトキシコレスト−５−エ
ン243gr.（５ｍmol）をｎ−ヘキサン（Na乾
燥）50mlに加え、95℃の油浴中で加熱し撹拌下
に１・３−ジブロモ−５・５−ジメチルヒダン
トイン858mg（３ｍmol）を加え赤外線照射下
に15分間撹拌した。
室温に放冷した後、析出物を過し、ｎ−ヘ
キサンで洗浄した。ｎ−ヘキサン液および洗
液を40℃で減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
キシレン（Na乾燥）16.5mlに溶解したＳ−
コリジン12.5mlを170℃の油浴中で加熱し、撹
拌下に上記濃縮残渣（粗ブロム体）をキシレン
に溶解した溶液を滴下し、（滴下に用いた滴下
ロートを更にキシレンで洗浄した。）20分間加
熱還流を行つた。室温に放冷後析出物を別し
キシレンで洗浄した。
キシレン液および洗液を40℃で減圧下に濃
縮し、濃縮残渣（主成分ジエン体）を得た。
このものを酢酸エチル100mlに溶解し、1N塩
酸50mlで３回洗浄した。更に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、過、減圧濃縮し粗生成
物2.42gr.を得た。
(2) １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエンの定量； 上記(1)で得られた粗生成物の全量を正確にエ
ーテル250に溶解した。分光光度計で得られ
たエーテル溶液の紫外線吸収スペクトルを測定
した（セル長１cm、測定波長340nｍ〜200n
ｍ）。
このスペクトルは吸収極大λmax（ｎｍ）
293.5、281、271、260（シヨルダー）、249、
239、228であつた。
λmax281（ε＝8350）より計算して得られ
る１α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエンの反応収率は64.2％であつた。
又、λmax281及びλmax239の吸光度比より
計算して得られる、１α・３β−ジアセトキシ
コレスタ−５・７−ジエンと１α・３β−ジア
セトキシコレスタ−４・６−ジエンの生成比は
△5.7／△4.6≧3.25であつた。
比較例 ２ (1) １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエンの合成； １α・３β−ジアセトキシコレスト−５−エ
ン972mg（２ｍmol）を、15mlのｎ−ヘキサン
（Na乾燥）に溶解し、95℃（バス温）で撹拌下
に１・３−ジブロモ−５・５−ジメチルヒダン
トイン343mg（1.2ｍmol）を加え、赤外線照射
下に15分間撹拌した。
得られた反応混合物を室温に放冷後、析出物
を別し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。液およ
び洗浄液を一緒にし、40℃で減圧濃縮して残渣
（粗ブロム体）を得た。
キシレン６mlにｓ−コリジン５mlを溶解した
溶液を170℃（バス温）に加熱し、これに、撹
拌下に上記粗ブロム体をｎ−キシレン６mlに溶
解した溶液を滴下し（滴下ロートを更にキシレ
ン３mlで洗浄した）、20分間加熱還流した。室
温に放冷後、析出物別し、キシレンで洗浄
し、液および洗浄液を一緒にして40℃で減圧
濃縮し、残渣を得た。
この残渣を酢酸エチル30mlに溶解し、1N−
塩酸10mlで２回洗浄した。分離した酢酸エチル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
過、減圧濃縮し、濃縮残渣908mgを得た。
(2) １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエンの単離； 上記濃縮残渣（１α・３β−ジアセトキシコ
レスタ−５・７−ジエン：１α・３β−ジアセ
トキシコレスタ−４・６−ジエン≒２：１）
908mgを、エーテル−メタノール（１：10）に
加熱溶解し、室温に30分間放冷後、冷暗所（５
℃）に14時間放置した。析出したアメ状物質
（非晶物質）をデカントし、冷メタノールで洗
浄した。結晶として得ることはできなかつた。
また、このアメ状物質の内の５・７−ジエン対
４・６−ジエンの組成比はほぼ２：１であり、
再結前の組成とほとんど変わらなかつた。
参考例 １ (1) １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエンの合成； １α・３β−ジアセトキシコレスト−５−エ
ン221ｇ（45.5ｍmol）を、550mlのｎ−ヘキサ
ンに溶解し、95℃（バス温）で撹拌下に１・３
−ジブロモ−５・５−ジメチルヒダントイン
7.1ｇ（24.8ｍmol）を加え、赤外線照射下に20
分間撹拌した。
得られた反応混合物を室温に放冷後、析出物
を別しｎ−ヘキサンで洗浄した。液および
洗液を一緒にし、40℃で減圧濃縮して残渣（粗
ブロム体）を得た。
キシレン300mlにｓ−コリジン（114.4ml）を
溶解した溶液を170℃（バス温）に加熱し、こ
れに撹拌下に上記粗ブロム体をキシレン200ml
に溶解した溶液を滴下し（滴下ロートを更にキ
シレン50mlで洗浄した）25分間加熱還流した。
室温に放冷後、析出物を別することなしに60
℃で減圧濃縮した。
この残渣に150mlのジメチルホルムアミドを
加えて180℃（バス温）に加熱し、15分間撹拌
した。室温に放冷後、60℃で減圧濃縮した。残
渣にベンゼン500mlを加え析出物（主成分、ｓ
−コリジン・HBr塩）を別し、液を減圧濃
縮して、１α・３β−ジアセトキシコレスタ−
５・７−ジエン、１α・３β−ジアセトキシコ
レスタ−４・６−ジエン、１α・３β−ジアセ
トキシコレスト−５−エンおよび１α、−アセ
トキシコレスタ−２・４・６−トリエンを含む
残渣（５・７−ジエン体：４・６−ジエン体≒
20：１）を得た。
(2) １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエンの単離； 200ｇのシリカゲルを充填剤としたカラムを
調製し（充填溶媒、ベンゼン）、展開溶媒とし
てベンゼン−酢酸エチルを用い上記残渣をクロ
マトグラフイーにかけた。主成分として、１
α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７−ジ
エン、１α・３β−ジアセトキシコレスタ−
４・６−ジエンおよび１α・３β−ジアセトキ
シコレスト−５−エンを含む15.5ｇの取得物を
得た。
このものを、更に、エタノール100mlに50℃
（バス温）で加熱溶解し、冷暗所に24時間放置
した。
析出物を別後、冷エタノールで洗浄した。
融点113〜115℃（エタノール）を示す１α・３
β−ジアセトキシコレスタ−５・７−ジエン
7.6ｇが得られた。
比較例 ３ ３β・24（Ｓ）−ジベンゾイルオキシコレスタ
−５・７−ジエンの製法； ３β・24（Ｓ）−ジベンゾイルオキシコレスト
−５−エン800mgを四塩化炭素48ml中で、Ｎ−ブ
ロモサクシニイミド240mgと15分間加熱還流し
た。
冷却後過剰のＮ−ブロモサクシニイミドを過
して取り除き、液を濃縮し、残渣に17mlのキシ
レンを加えて溶液とした。この溶液を、トリメチ
ルホスフアイト0.8mlを含むキシレン16mlの還流
している溶液中に滴下し、更に90分間還流した。
その後、反応液を75℃以下の温度で濃縮し、残渣
をアセトンにより再結晶し、融点146〜147℃を示
す精製物165mg（収率20.7％）を得た。
このものは以下の性状を示した。
NMR（CDCl3、δ（ppm））： 5.8（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、Ｃ−６又はＣ−
７）、5.6（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、Ｃ−７又はＣ
−６）、4.7（2H、ｍ、Ｃ−３、Ｃ−24） UV（C2H5OH、λmax（ｎｍ））： 230、271、282、294 以上の性状から、３β・24（Ｓ）−ジベンゾイ
ルオキシコレスタ−５・７−ジエンと同定した。
参考例 ２ (1) １α・３β・24（Ｒ）−トリアセトキシコレ
スタ−５・７−ジエンの合成； １α・３β・24（Ｒ）−トリアセトキシコレ
スト−５−エン4.7gr（8.63ｍmol）を69mlのｎ
−ヘキサンに溶解し、95℃（バス温）で撹拌下
に１・３−ジブロモ−５・５−ジメチルヒダン
トイン1.36gr（4.74ｍmol）を加え、赤外線照
射下に15分間撹拌した。
得られた反応混合物を室温に放冷後、析出物
を別後ｎ−ヘキサンで洗浄した。液および
洗液を一緒にし、40℃で減圧濃縮して残渣（粗
ブロム体）を得た。
キシレン43mlにＳ−コリジン13mlを溶解した
溶液を170℃（バス温）に加熱し、これに撹拌
下に上記ブロム体をキシレン44mlに溶解した溶
液を滴下し（滴下ロートを更にキシレン５mlで
洗浄した。）25分間加熱還流した。室温に放冷
後、析出物を別することなしに60℃で減圧濃
縮した。
この残渣にジメチルホルムアミドを加えて
175℃（バス温）に加熱し、25分間撹拌した。
室温に放冷後、60℃で減圧濃縮し、１α・３
β・24（Ｒ）−トリアセトキシコレスタ−５・
７−ジエンを含む混合物を得た。
(2) １α・３β・24（Ｒ）−トリヒドロキシコレ
スタ−５・７−ジエンの合成； 上記(1)で得られた混合物をメタノール43mlと
ベンゼン43mlの混合溶液に溶解した。得られた
混合溶液に2N−水酸化カリウム−メタノール
溶液129.5ml加えて60℃（バス温）に加熱し、
１時間半撹拌した。反応終了後反応液に適量の
水を加え、酢酸エチル抽出した。酢酸エチル抽
出液を1N−塩酸、次いで水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、過し、濃縮すること
により、１α・３β・24（Ｒ）−トリヒドロキ
シコレスタ−５・７−ジエンおよび１α・３
β・24（Ｒ）−トリヒドロキシコレスタ−４・
６−ジエンを含む（５・７−ジエン体：４・６
−ジエン体≒3.3：１）混合物1.0grを得た。
(3) １α・３β・24（Ｒ）−トリヒドロキシコレ
スタ−５・７−ジエンの単離； シリカゲル薄層板（20cm×20cm×２mm）20枚
に、展開溶媒としてベンゼン−アセトンを用
い、上記(2)で得られた混合物をクロマトグラフ
イーにかけられた。主成分として１α・３β・
24（Ｒ）−トリヒドロキシコレスタ−５・７−
ジエン、１α・３β・24（Ｒ）−トリヒドロキ
シコレスタ−４・６−ジエンおよび１α・３
β・24（Ｒ）−トリヒドロキシコレスト−５−
エンを含む1.83grの取得物を得た。
このものを更に、２％硝酸銀・アセトニトリ
ル溶液で処理したシリカゲル薄層板（20cm×20
cm×0.5mm）76板に、展開溶媒として、クロロ
ホルム−メタノールを用いクロマトグラフイー
で精製することにより、１α・３β・24（Ｒ）
−トリヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン
1.1gr（30.6％）を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1、R2は低級アルコキシカルボニル基を
    表わし、R3、R4はそれぞれ独立に水素原子また
    は低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わ
    す。〕 で表わされるヒドロキシコレスト−５−エン類を
    アリル位ブロム化剤と反応せしめ、次いで脱臭化
    水素剤と反応せしめることを特徴とする下記式
    〔〕 〔式中、R1、R2は低級アルコキシカルボニル基を
    表わし、R3、R4はそれぞれ独立に水素原子また
    は低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わ
    す。〕 で表わされるヒドロキシコレスタ−５・７−ジエ
    ン類の製造法。 ２ 上記式〔〕で表わされるヒドロキシコレス
    ト−５−エン類におけるR1およびR2がエトキシ
    カルボニル基である特許請求の範囲第１項記載の
    ヒドロキシコレスタ−５・７−ジエン類の製造
    法。 ３ 上記式〔〕で表わされるヒドロキシコレス
    ト−５−エン類におけるR3、R4がそれぞれ独立
    に水素原子またはエトキシカルボニルオキシ基で
    ある特許請求の範囲第１項又は第２項記載のヒド
    ロキシコレスタ−５・７−ジエン類の製造法。
JP13587179A 1979-10-23 1979-10-23 Preparation of hydroxycholesta-5,7-diene Granted JPS5659737A (en)

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CA000362937A CA1160217A (en) 1979-10-23 1980-10-22 Process for the preparation of active-type vitamin d.sub.3 compounds
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