JPH0676324B2 - 糖ラクタムを含有する抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は，糖ラクタム誘導体;D−グルコ−δ−ラクタム
並びにＤ−グルカロ−δ−ラクタムを有効成分とする抗
炎症剤に関するものである。

［従来の技術，発明が解決しようとする問題点］ 現在使用されている抗炎症剤はステロイド系抗炎症剤及
び非ステロイド系抗炎症剤の２つに大別されるが，これ
らは抗炎症作用が強い一方で副作用も強く，ステロイド
系抗炎症剤は副腎皮質機能不全，糖尿，タンパク質代謝
亢進による組織の萎縮，感染に対する抵抗力の低下，ま
た非ステロイド系抗炎症剤も消化管障害，肝障害，腎障
害等が問題となっている。炎症は生体組織に有害刺激が
加わった時に生体が示す防御反応であり，傷害に対する
生体の修復反応である。したがって炎症の症状を完全に
抑制する薬物は必ずしも好ましいとは言えず，むしろ自
己治癒力を阻害しない程度に症状をコントロールし病状
の進行を抑制する薬物が理想的な抗炎症薬と言えよう。
本発明の化合物は従来の薬物と系統を異にするものであ
り，その素材は天然物由来の化学変換体である糖ラクタ
ム誘導体であり，本発明はこれら化合物を具体的に提供
するものである。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は式（Ｉ） 〔式中Ｙは−CH₂OH基；−COOH基又はその薬理上許容さ
れる塩を表す〕 で示されるＤ−グルコ−δ−ラクタム,D−グルカロ−δ
−ラクタム又はＤ−グルカロ−δ−ラクタム アルキル
エステルを有効成分とする抗炎症剤に関する。

当該化合物は公知であり,D−グルコ−δ−ラクタムに関
してはグルコシダーゼ阻害活性（特公昭53-106928,Agr.
Biol.Chem.34,966-968,1970年）に関する知見はある
が，今回新たにこれら糖ラクタム化合物が抗炎症作用を
有することを見出した。本発明は当該発明者にとっても
思わぬ発見に基づいて成されたものである。

Ｄ−グルコ−δ−ラクタム,D−グルカロ−δ−ラクタム
の糖ラクタム化合物の製造に関しては本発明者らにより
放線菌の生産する抗生物質ノジリマイシン（５−アミノ
−５−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース，）（Tetrahed
ron 23,2125,1968年）の化学的乃至酵素的酸化により達
成されている。

すなわち,D−グルコ−δ−ラクタム（Ia）はノジリマイ
シン（II）の化学的酸化もしくはグルコースオキシダー
ゼによる酵素酸化により調製され,D−グルカロ−δ−ラ
クタム（Ib）はＤ−グルコ−δ−ラクタム（Ia）をさら
に接触空気酸化に付すことにより合成される（明治製菓
研究年報 13,80-84,1973年）。

本発明の化合物はその化学構造より非ステロイド抗炎症
剤の範疇に属するが，これら糖ラクタム化合物が抗炎症
作用を発揮する知見は今回はじめて明らかにされる事実
である。

非ステロイド系抗炎症剤はステロイド系抗炎症剤に比べ
重篤な副作用はないが，消化器系に対する障害は特に問
題視されている。

本発明の糖ラクタム化合物;D−グルコ−δ−ラクタム,D
−グルカロ−δ−ラクタムはラットを用いた実験で，胃
に対する刺激性はほとんど観察されない。また，マウス
を用いた急性毒性試験の結果は静注，経口共に5g/kg以
上であり，公知のいわゆる非ステロイド系抗炎症剤と比
べはるかに低毒性である。

炎症は生体が示す一種の防御反応であり，したがってこ
れに対応する抗炎症薬は生体の自己治癒力を阻害しない
程度に症状をコントロールし，病状の進行を抑制し，し
かも生体に対し副作用の少ない薬物が理想的であり，本
発明の化合物は正にこの要件を満たすものと言える。

本発明の化合物の炎症に起因する疾患の治療及び予防の
ための有効な投与方法は経口投与であるが静注等の非経
口投与も可能である。投与量は１日量100〜1500mgを１
日１回又は数回に分けて投与する。しかしながら正確な
投与量は患者の年令，体重，症状，投与経路，及び投与
回数により決められる。薬剤の投与剤型としてはカプセ
ル剤，錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤等があげられる。こ
れらの製剤には賦形剤としてデンプン，乳糖，マンニッ
ト，結晶セルロース等が配合され，滑沢剤としてステア
リン酸マグネシウム乃至はステアリン酸カルシウムを添
加する。結合剤としてはゼラチン，アラビアゴム，セル
ロースエステル，ポリビニルピロリドン等が添加され製
剤される。

非経口投与のための剤型としては無菌の水性又は非水性
溶液剤，懸濁剤又は乳濁剤等がある。非水性の溶剤又は
懸濁剤の基剤としては，例えばプロピレングリコール，
ポリエチレングリコール，オリーブ油，オレイン酸エチ
ル等があげられる。

［発明の効果］ 本発明の抗炎症剤は糖ラクタム化合物;D−グルコ−δ−
ラクタム，又はＤ−グルカロ−δ−ラクタム及びそのア
ルキルエステル体を有効成分としてなるものである。

本発明の化合物の抗炎症剤としての有用性を示すために
発明化合物（Ｉ）の中の代表的なものにつきカラゲニン
足浮腫試験の結果を以下に示す。

〈試験法〉 体重150g前後のドンリュウ系雄性ラットを一群５匹とし
て用い右側後肢足の足容積を測定後,1％カラゲニン生理
食塩水溶液を0.05ml皮下注射し起炎する。

被験薬は起炎30分前に0.5％CMC溶液に溶解あるいは懸濁
して経口投与し（100mg/kg），効果の判定は起炎４時間
後における足容積を測定し，起炎剤注射前の値より浮腫
率を求め，コントロールとの比較より抑制率を算出し
た。

［実施例］ 以下に本発明化合物の実施例を示すが本発明はこの具体
例に限定されるものではない。

実施例１ ノジリマイシン（５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グル
コピラノース）9gを水300mlに溶解し，安息香酸バリウ
ム30gを添加後，氷冷下臭素3mlを滴下する。室温にて30
時間反応後,5N硫酸にて中和後生成する沈澱をろ去す
る。ろ液はクロロホルムにて洗浄後，炭酸銀22gを加え
攪拌する。生成する沈澱をろ別し，ろ液をアンバーライ
トIR-120（Ｈ型100ml）のカラムを通す。通過液及び洗
液を合わせ濃縮後，水−メタノールより結晶化し,D−グ
ルコ−δ−ラクタム6.5gを得た。

実施例２ Ｄ−グルコ−δ−ラクタム9gを蒸留水400mlに溶解し，
水添処理した酸化白金3gを添加し,2N苛性ソーダにてpH8
〜９に維持しながら60〜65℃にて攪拌下酸素ガスを通じ
3.5時間反応する。反応液は触媒をろ去し，炭末にて脱
色後，濃縮乾固し,D−グルカロ−δ−ラクタムのナトリ
ウム塩9.2gを得た。

実施例３ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

実施例２の化合物 100mg 乳糖 280mg ジャガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 実施例２の化合物，乳糖及びジャガイモデンプンを混合
し，これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液
で均一に湿潤させ,20mmメッシュのフルイを通し,45℃に
て乾燥させ,15mmのメッシュのフルイを通した。こうし
て得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し，錠剤
に圧縮した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 瀬崎 正次 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 西尾 元宏 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献 特開 昭63−216867（ＪＰ，Ａ) 米国特許3956337（ＵＳ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中Ｙは−CH₂OH；−COOH基又はその薬理上許容され
   る塩を表す）で示されるＤ−グルコ−δ−ラクタム又は
   Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムを有効成分とする抗炎症
   剤。