JPH0676435B2 - アスパルテ−ムの製法 - Google Patents
アスパルテ−ムの製法Info
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- JPH0676435B2 JPH0676435B2 JP59165030A JP16503084A JPH0676435B2 JP H0676435 B2 JPH0676435 B2 JP H0676435B2 JP 59165030 A JP59165030 A JP 59165030A JP 16503084 A JP16503084 A JP 16503084A JP H0676435 B2 JPH0676435 B2 JP H0676435B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はアスパルテームすなわちＬ−α−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニン メチル エステルの新規合成
法に関する。アスパルテームはサトウキビやテンサイ糖
のような甘味性を有し、米国特許第3,492,131号明細書
に記載のように食物および飲物のための甘味剤として使
用される。
−Ｌ−フエニルアラニン メチル エステルの新規合成
法に関する。アスパルテームはサトウキビやテンサイ糖
のような甘味性を有し、米国特許第3,492,131号明細書
に記載のように食物および飲物のための甘味剤として使
用される。
アスパルテームはジペプチドであり、それ自体では１つ
のアミノ酸の活性化カルボキシル基と別のアミノ酸のア
ミノ基との間に１個のアミド結合をもつて生成されてい
る。この縮合の速度および収率を増加させるには活性化
が必要である。所望の純粋なペプチドを得るにはペプチ
ド結合生成に関係のないすべての他の官能基を保護する
必要がある。最後にそれら保護基は除去される。
のアミノ酸の活性化カルボキシル基と別のアミノ酸のア
ミノ基との間に１個のアミド結合をもつて生成されてい
る。この縮合の速度および収率を増加させるには活性化
が必要である。所望の純粋なペプチドを得るにはペプチ
ド結合生成に関係のないすべての他の官能基を保護する
必要がある。最後にそれら保護基は除去される。
アスパルテームはＮ−保護された−Ｌ−アスパルチン酸
無水物とＬ−フエニルアラニン メチル エステルとの
反応により製造されうる。ここではＬ−α−アスパルチ
ル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エステルおよびＬ
−β−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステルの混合物が得られ、これら異性体の分離が必要
とされる。使用されるＮ−保護基はたとえばベンジルオ
キシカルボニル基およびホルミル基のようなペプチド化
学における普通のＮ−保護基である。Ｎ−脱保護は従来
強酸の存在下で（米国特許第4071511号明細書）または
ヒドロキシルアミンの存在下で（米国特許第4021418号
明細書）実施される。これら既知の脱ホルミル化法には
たとえば低収率、高価な試薬、β−カルボキシ基のエス
テル化およびエステルまたはペプチドの結合の加水分解
のような工業上における不利点が若干存在する。さら
に、α−異性体とβ−異性体（β−異性体には甘味性は
ない）を分離させるためにさらに別の工程を必要とし、
これがコスト増加をもたらすことになる。
無水物とＬ−フエニルアラニン メチル エステルとの
反応により製造されうる。ここではＬ−α−アスパルチ
ル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エステルおよびＬ
−β−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステルの混合物が得られ、これら異性体の分離が必要
とされる。使用されるＮ−保護基はたとえばベンジルオ
キシカルボニル基およびホルミル基のようなペプチド化
学における普通のＮ−保護基である。Ｎ−脱保護は従来
強酸の存在下で（米国特許第4071511号明細書）または
ヒドロキシルアミンの存在下で（米国特許第4021418号
明細書）実施される。これら既知の脱ホルミル化法には
たとえば低収率、高価な試薬、β−カルボキシ基のエス
テル化およびエステルまたはペプチドの結合の加水分解
のような工業上における不利点が若干存在する。さら
に、α−異性体とβ−異性体（β−異性体には甘味性は
ない）を分離させるためにさらに別の工程を必要とし、
これがコスト増加をもたらすことになる。
本発明はＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニン メチル エステルおよびＮ−ホルミル
−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチ
ル エステルを含有する反応混合物に過酸化水素及び有
機酸および場合により鉱酸を加えることからなる上記反
応混合物からのアスパルテームの単離法を提供する。
エニルアラニン メチル エステルおよびＮ−ホルミル
−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチ
ル エステルを含有する反応混合物に過酸化水素及び有
機酸および場合により鉱酸を加えることからなる上記反
応混合物からのアスパルテームの単離法を提供する。
本発明による脱ホルミル化から生成される所望のＬ−α
−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エス
テルは一旦、反応が完了すれば常套手段で容易に分離さ
れうる。Ｎ−ホルミル アスパルテームを含有する反応
混合物に10〜90％過酸化水素水溶液、有機酸及び好まし
くは鉱酸水溶液を加えるならば脱ホルミル化たとえばエ
ステルまたはペプチドの結合の加水分解のような副反応
を伴わずに選択的になされる。
−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エス
テルは一旦、反応が完了すれば常套手段で容易に分離さ
れうる。Ｎ−ホルミル アスパルテームを含有する反応
混合物に10〜90％過酸化水素水溶液、有機酸及び好まし
くは鉱酸水溶液を加えるならば脱ホルミル化たとえばエ
ステルまたはペプチドの結合の加水分解のような副反応
を伴わずに選択的になされる。
用いることのできる有機酸の例としては式Ｒ−COOH（式
中、Ｒは水素原子、C1〜C3アルキル基、フエニル基また
は置換フエニル基である）のカルボン酸があげられる。
好ましい酸はぎ酸及びｍ−クロロ安息香酸である。
中、Ｒは水素原子、C1〜C3アルキル基、フエニル基また
は置換フエニル基である）のカルボン酸があげられる。
好ましい酸はぎ酸及びｍ−クロロ安息香酸である。
適当な鉱酸は25℃で1.5×10-2より小さくない第１解離
定数を有する。かかる酸の例としては以下に限定される
わけではないが、たとえばりん酸、塩酸および硫酸のよ
うな慣例上の鉱酸があげられる。
定数を有する。かかる酸の例としては以下に限定される
わけではないが、たとえばりん酸、塩酸および硫酸のよ
うな慣例上の鉱酸があげられる。
過酸化水素は通常ホルミル基のモル当たり１〜６モルの
量で使用される。有機酸および鉱酸は反応混合物中Ｎ−
ホルミル−アスパルテームのモル当たり0.5〜10モルの
量で使用されるのが望ましい。反応温度は10℃から混合
物の沸点までであり、そして反応は２〜40時間であるの
がよい。
量で使用される。有機酸および鉱酸は反応混合物中Ｎ−
ホルミル−アスパルテームのモル当たり0.5〜10モルの
量で使用されるのが望ましい。反応温度は10℃から混合
物の沸点までであり、そして反応は２〜40時間であるの
がよい。
脱ホルミル化剤の添加される縮合混合物はたとえば酢酸
エチル、ジクロロエタン、メチルエチルケトンおよび酢
酸のような溶媒を含有する。
エチル、ジクロロエタン、メチルエチルケトンおよび酢
酸のような溶媒を含有する。
所望のアスパルテームを分離させるためには反応混合物
を冷却後に水で希釈し、そしてその水性相を分離しつい
でたとえば炭酸ナリトウムまたは炭酸水素ナトリウムの
ような弱アルカリあるいは水酸化アンモニウムまたは水
酸化ナトリウムの添加によりpH4.5〜５に調整するのが
よい。
を冷却後に水で希釈し、そしてその水性相を分離しつい
でたとえば炭酸ナリトウムまたは炭酸水素ナトリウムの
ような弱アルカリあるいは水酸化アンモニウムまたは水
酸化ナトリウムの添加によりpH4.5〜５に調整するのが
よい。
沈殿するアスパルテームは過により集めることができ
る。
る。
本発明による方法はいくつかの利点を提供する。
脱ホルミル化前に製造されるＮ−ホルミル−Ｌ−α−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エステル
およびＮ−ホルミル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニン メチル エステルをその反応混合物から
単離させる必要はない。両異性体の分離は、アスパルテ
ームのみが沈殿し、β−異性体が沈殿しないので上記脱
ホルミル化と同じ工程で達成される。特定の反応条件の
故にペプチド結合の分裂、β−カルボニル基のエステル
化、エステル化メチル基の脱離または望ましくない副生
成物ジケトピペラジンの生成が避けられる。良好な単離
収量が得られる。
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エステル
およびＮ−ホルミル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニン メチル エステルをその反応混合物から
単離させる必要はない。両異性体の分離は、アスパルテ
ームのみが沈殿し、β−異性体が沈殿しないので上記脱
ホルミル化と同じ工程で達成される。特定の反応条件の
故にペプチド結合の分裂、β−カルボニル基のエステル
化、エステル化メチル基の脱離または望ましくない副生
成物ジケトピペラジンの生成が避けられる。良好な単離
収量が得られる。
実施例１ 160mlのジクロロエタンおよび40mlの酢酸中における100
gの、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニン メチル エステルおよびＮ−ホルミル−
β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステル（α：βの異性体比8:2）の溶液に室温で40m
lの40％過酸化水素水溶液、20mlのぎ酸および40mlの37
％塩酸水溶液を加えた。この混合物を８時間45℃で加熱
しついで冷却した。反応混合物の内容物をHPLC（高圧液
体クロマトグラフイー）により分析したところ以下の結
果が得られた。
gの、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニン メチル エステルおよびＮ−ホルミル−
β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステル（α：βの異性体比8:2）の溶液に室温で40m
lの40％過酸化水素水溶液、20mlのぎ酸および40mlの37
％塩酸水溶液を加えた。この混合物を８時間45℃で加熱
しついで冷却した。反応混合物の内容物をHPLC（高圧液
体クロマトグラフイー）により分析したところ以下の結
果が得られた。
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステル（α APM）231mg/ml β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステル（β APM）56.6mg/ml Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニン メチル エステル（α FAPM）18mg/ml Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニン メチル エステル（β FAPM）4.6mg/ml 分析条件は以下のとおりであつた。
エステル（α APM）231mg/ml β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステル（β APM）56.6mg/ml Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニン メチル エステル（α FAPM）18mg/ml Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニン メチル エステル（β FAPM）4.6mg/ml 分析条件は以下のとおりであつた。
カラム：リクロソルブ（Lichrosorb）RP1.8（メルク社
製）５μｍ（クナウエル社により販売） 長さ＝250mm 内径＝4.6mm 溶離剤：ホスフエート バツフアー（pH3.0±0.1）およ
びアセトニトリルの混合物（87:13 v/v）、 流量:1.5ml／分 カラム温度:35℃ バツフアーの組成:1の水に溶解されかつH3PO4で上記p
Hに調整された3.4gのKH2PO4。α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フエニルアラニン メチル エステルの保持時間は
約800秒であつた。
製）５μｍ（クナウエル社により販売） 長さ＝250mm 内径＝4.6mm 溶離剤：ホスフエート バツフアー（pH3.0±0.1）およ
びアセトニトリルの混合物（87:13 v/v）、 流量:1.5ml／分 カラム温度:35℃ バツフアーの組成:1の水に溶解されかつH3PO4で上記p
Hに調整された3.4gのKH2PO4。α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フエニルアラニン メチル エステルの保持時間は
約800秒であつた。
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステルの収量（収率）は68g（93％）であつた。こ
の反応混合物を500mlの水で希釈し、その水性相を分離
し、そのpHを20％水酸化ナトリウム水溶液を加えること
により4.5に調整し、その混合物を室温で１時間撹拌し
ついで冷却した。遊離アスパルテームが沈殿し、これを
過により集めた。45.5gの純粋な化合物が70％収率、
融点233〜235℃（分解を伴う）で得られた。
エステルの収量（収率）は68g（93％）であつた。こ
の反応混合物を500mlの水で希釈し、その水性相を分離
し、そのpHを20％水酸化ナトリウム水溶液を加えること
により4.5に調整し、その混合物を室温で１時間撹拌し
ついで冷却した。遊離アスパルテームが沈殿し、これを
過により集めた。45.5gの純粋な化合物が70％収率、
融点233〜235℃（分解を伴う）で得られた。
▲〔α〕22 D▼＝＋33.2（Ｃ＝1,酢酸） タイタ−HPLC＞99％ 実施例２ 300mlの酢酸エチルおよび40mlの酢酸中における100g
の、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニン メチル エステル及びＮ−ホルミル−β−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エ
ステル（α：βの異性体比8:2）の溶液に10℃で80mlの4
0％過酸化水素水溶液、60mlのぎ酸および20mlの96％硫
酸を加えた。10℃で24時間経過後に反応混合物の内容物
をHPLC分析したところ結果は以下のとおりであつた。
の、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニン メチル エステル及びＮ−ホルミル−β−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル エ
ステル（α：βの異性体比8:2）の溶液に10℃で80mlの4
0％過酸化水素水溶液、60mlのぎ酸および20mlの96％硫
酸を加えた。10℃で24時間経過後に反応混合物の内容物
をHPLC分析したところ結果は以下のとおりであつた。
α APM 126.9mg/ml β APM 31.5mg/ml α FAPM 20.6mg/ml β FAPM 5.2mg/ml α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステルの収量は63.5g（86.9％）であつた。実施例
１のように後処理した後に純粋なアスパルテームが65％
収率で得られた。
エステルの収量は63.5g（86.9％）であつた。実施例
１のように後処理した後に純粋なアスパルテームが65％
収率で得られた。
実施例３ ぎ酸の代わりに40mlの酢酸を使用する以外は実施例１の
ように操作して（60℃で８時間）純粋なアスパルテーム
を68％収率で得た。
ように操作して（60℃で８時間）純粋なアスパルテーム
を68％収率で得た。
実施例４ 37％塩酸水溶液の代わりに30mlの85％りん酸水溶液を使
用する以外は実施例１のように操作して（45℃で８時
間）純粋なアスパルテームを72％収率で得た。
用する以外は実施例１のように操作して（45℃で８時
間）純粋なアスパルテームを72％収率で得た。
実施例５ 40mlの過酸化水素水溶液の代わりに60mlの40％過酸化水
素水溶液を使用する以外は実施例４のように操作して
（25℃で20時間）純粋なアスパルテームを70％収率で得
た。
素水溶液を使用する以外は実施例４のように操作して
（25℃で20時間）純粋なアスパルテームを70％収率で得
た。
実施例６ 160mlのジクロロエタンおよび40mlの酢酸中における100
gの、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニン メチル エステル及びＮ−ホルミル−β
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステル（α：β異性体比8:2）の溶液に20℃で40mlの6
0％過酸化水素水溶液および73gの３−クロロ−安息香酸
を加えた。反応混合物を20℃で24時間撹拌した。実施例
１のように後処理した後に純粋なアスパルテームを64％
収率で得た。
gの、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニン メチル エステル及びＮ−ホルミル−β
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン メチル
エステル（α：β異性体比8:2）の溶液に20℃で40mlの6
0％過酸化水素水溶液および73gの３−クロロ−安息香酸
を加えた。反応混合物を20℃で24時間撹拌した。実施例
１のように後処理した後に純粋なアスパルテームを64％
収率で得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エルネスト・オピーチ イタリア国20136ミラノ．ヴイアヴアルト ルタ６ (56)参考文献 特開 昭57−131746（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−71642（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フエニルアラニン メチル エステルおよびＮ−ホル
ミル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチル エステルの混合物を過酸化水素および有機酸と
混合することにより脱ホルミル化および分離を行うこと
を特徴とするＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニン メチル エステルの製法。 - 【請求項２】有機酸が式 Ｒ−COOH （式中ＲはＨ、低級アルキル、フエニルまたは置換フエ
ニルからなる群より選択される）を有する前記第１項に
記載の製法。 - 【請求項３】過酸化水素がホルミル基のモル当たり１〜
６モルの量で存在する前記第１項に記載の製法。 - 【請求項４】混合物がさらに25℃で1.5×10-2よりも小
さくない第１解離定数を有する鉱酸とも混合される前記
第１項に記載の製法。 - 【請求項５】鉱酸及び有機酸の総計がＮ−ホルミル−ア
スパルテームのモル当たり0.5〜10モルの量で存在する
前記第４項に記載の製法。 - 【請求項６】反応時間が10℃からその混合物の沸点まで
の温度において２〜40時間である前記第１項に記載の製
法。 - 【請求項７】脱ホルミル化反応後にその反応混合物を水
で希釈し、それより水性相を分離し、そのpHを僅かに酸
性状態に調整しついでそれより沈殿したアスパルテーム
を集めることによりα−異性体が分離される前記第１項
に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8321802 | 1983-08-12 | ||
| GB838321802A GB8321802D0 (en) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | Aspartame synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067497A JPS6067497A (ja) | 1985-04-17 |
| JPH0676435B2 true JPH0676435B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=10547240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0676435B2 (ja) |
| AT (1) | AT387025B (ja) |
| AU (1) | AU561635B2 (ja) |
| BE (1) | BE900317A (ja) |
| CA (1) | CA1243668A (ja) |
| CH (1) | CH660013A5 (ja) |
| DE (1) | DE3428979A1 (ja) |
| DK (1) | DK163929C (ja) |
| FI (1) | FI81364C (ja) |
| FR (1) | FR2550538B1 (ja) |
| GB (2) | GB8321802D0 (ja) |
| GR (1) | GR80045B (ja) |
| IL (1) | IL72621A (ja) |
| IT (1) | IT1209577B (ja) |
| NL (1) | NL8402480A (ja) |
| SE (1) | SE466258B (ja) |
| SU (1) | SU1299515A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3635582A1 (de) * | 1986-10-20 | 1988-04-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur reinigung von n-acyl-aspartam |
| US4992272A (en) * | 1987-03-09 | 1991-02-12 | Diamond Scientific | Canine distemper virus vaccine |
| NL8701035A (nl) * | 1987-05-01 | 1988-12-01 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van aspartylfenylalaninemethylester uit n-formylaspartylfenylalaninemethylester. |
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
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| JP2979761B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB1309605A (en) * | 1970-01-31 | 1973-03-14 | Ajinomoto Kk | Process for producing alpha-dipeptide esters of l-aspartic acid |
| DE2107411A1 (de) * | 1970-02-21 | 1971-08-26 | Beecham Group Ltd , Brentford, Middlesex (Großbritannien) | Verfahren zur Herstellung von alpha Asparagmylrest enthaltenden Dipeptiden |
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| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS57131746A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Ajinomoto Co Inc | Removal of n-formyl group |
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-
1983
- 1983-08-12 GB GB838321802A patent/GB8321802D0/en active Pending
-
1984
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