JPS6232725B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6232725B2 JPS6232725B2 JP9298780A JP9298780A JPS6232725B2 JP S6232725 B2 JPS6232725 B2 JP S6232725B2 JP 9298780 A JP9298780 A JP 9298780A JP 9298780 A JP9298780 A JP 9298780A JP S6232725 B2 JPS6232725 B2 JP S6232725B2
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- Japan
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- trapidil
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- nephritis
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- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は７−ジエチルアミノ−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジン（一般
名トラピジル）を有効成分とする腎疾患治療剤に
関する。従来、腎炎には根本的な治療法がなくネ
フローゼ症候群の治療にはステロイド剤、免疫抑
制剤、非ステロイド性抗炎症剤等が使用されてい
るが、これらの薬剤は多くの欠点を有している。
たとえばステロイド剤は軽度の副作用として満月
様顔貌、アクネ、一過性血圧上昇、ステロイド糖
尿などがみられ、重大な副作用として消化管潰
瘍、出血、感染症、精神変調、下垂体副腎皮質機
能抑制などがあげられる。免疫抑制剤については
骨髄造血機能障害、消化器障害、生殖機能抑制、
悪性腫瘍誘発、易感染性、皮膚発疹、脱毛等の副
作用があげられる。又、非ステロイド性抗炎症剤
については消化器障害、頭痛、貧血等の副作用が
あげられる。 以上の状況に鑑み、本発明者らは各種検討を進
めた結果、式： の構造を有する７−ジエチルアミノ−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジン
（トラピジル）が尿蛋白減少作用を有することを
新たに見出し、この新知見に基づいて本発明を完
成した。 トラピジルは有機溶媒に溶け易く、苦味を有す
る白色〜微黄色の結晶性粉末であり、冠血管拡張
作用を有するため、虚血性心疾患治療剤として既
に使用されている〔橋本虎六他、応用薬理、８、
33（1974）参照〕。しかしながら、トラピジルが
尿蛋白減少作用を有することは、従来知られてお
らず、本発明者等によつて初めて明らかにされた
事実である。 次にトラピジルの腎炎に対する作用を実験例に
よつてさらに詳しく説明する。 実験例 １ アミノヌクレオシド腎炎に対する効果 ケー・キムラらの方法〔ケー・キムラら：ジヤ
ーナル オブ トキシコロジカル サイエンス
（K.Kimura etal.、J.Toxicol.Sci.）４、１
（1978）〕により、ラツトにアミノヌクレオシド80
mg／Kgを皮下注射して実験的腎炎を生ぜしめた。
トラピジルはアミノヌクレオシド投与30分前に投
与し、以後、10日間に亘つて毎日経口投与した。 検査は、尿については隔日に、血清については
10日目に行なつた。結果を第１図、第２図及び第
１表に示した。 トラピジル投与により、尿蛋白及び尿アルブミ
ンとも減少し、特に30mg／Kg投与により、その効
果は著明であつた。血清においては、総蛋白、ア
ルブミン及びコレステロールについて有意の効果
を示し、特に30mg／Kg投与群の効果は著明であつ
た。
−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジン（一般
名トラピジル）を有効成分とする腎疾患治療剤に
関する。従来、腎炎には根本的な治療法がなくネ
フローゼ症候群の治療にはステロイド剤、免疫抑
制剤、非ステロイド性抗炎症剤等が使用されてい
るが、これらの薬剤は多くの欠点を有している。
たとえばステロイド剤は軽度の副作用として満月
様顔貌、アクネ、一過性血圧上昇、ステロイド糖
尿などがみられ、重大な副作用として消化管潰
瘍、出血、感染症、精神変調、下垂体副腎皮質機
能抑制などがあげられる。免疫抑制剤については
骨髄造血機能障害、消化器障害、生殖機能抑制、
悪性腫瘍誘発、易感染性、皮膚発疹、脱毛等の副
作用があげられる。又、非ステロイド性抗炎症剤
については消化器障害、頭痛、貧血等の副作用が
あげられる。 以上の状況に鑑み、本発明者らは各種検討を進
めた結果、式： の構造を有する７−ジエチルアミノ−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジン
（トラピジル）が尿蛋白減少作用を有することを
新たに見出し、この新知見に基づいて本発明を完
成した。 トラピジルは有機溶媒に溶け易く、苦味を有す
る白色〜微黄色の結晶性粉末であり、冠血管拡張
作用を有するため、虚血性心疾患治療剤として既
に使用されている〔橋本虎六他、応用薬理、８、
33（1974）参照〕。しかしながら、トラピジルが
尿蛋白減少作用を有することは、従来知られてお
らず、本発明者等によつて初めて明らかにされた
事実である。 次にトラピジルの腎炎に対する作用を実験例に
よつてさらに詳しく説明する。 実験例 １ アミノヌクレオシド腎炎に対する効果 ケー・キムラらの方法〔ケー・キムラら：ジヤ
ーナル オブ トキシコロジカル サイエンス
（K.Kimura etal.、J.Toxicol.Sci.）４、１
（1978）〕により、ラツトにアミノヌクレオシド80
mg／Kgを皮下注射して実験的腎炎を生ぜしめた。
トラピジルはアミノヌクレオシド投与30分前に投
与し、以後、10日間に亘つて毎日経口投与した。 検査は、尿については隔日に、血清については
10日目に行なつた。結果を第１図、第２図及び第
１表に示した。 トラピジル投与により、尿蛋白及び尿アルブミ
ンとも減少し、特に30mg／Kg投与により、その効
果は著明であつた。血清においては、総蛋白、ア
ルブミン及びコレステロールについて有意の効果
を示し、特に30mg／Kg投与群の効果は著明であつ
た。
【表】
実験例 ２
馬杉腎炎に対する効果
常法によりウサギ抗ラツト腎血清20ml／Kgをラ
ツトに静脈内投与して馬杉腎炎を生ぜしめた。ト
ラピジルは血清投与２日前から投与後20日目まで
毎日経口投与した。尿についての検査は投与前お
よび投与後21日目迄経日的に、血清についての検
査は21日目に行ない、結果を第３図、第４図及び
第２表に示した。これらの結果から明らかなとお
り、トラピジルの投与により尿蛋白、アルブミン
は減少傾向を示した。又、血清検査においても総
蛋白、アルブミンの減少抑制、総コレステロール
の増加抑制等腎炎治療効果を示した。 更に、21日目に腎の光学顕微鏡および電子顕微
鏡用標本を採取し、病理組織学的検査を行なつ
た。 光学顕微鏡による観察においては対照の腎に糸
球体係蹄の肥厚および尿細管の尿円柱の出現が、
電子顕微鏡による観察においては糸球体基底膜の
部分的肥厚および足突起の融合消失が認められた
が、トラピジル投与により、これらの変化は抑制
された。
ツトに静脈内投与して馬杉腎炎を生ぜしめた。ト
ラピジルは血清投与２日前から投与後20日目まで
毎日経口投与した。尿についての検査は投与前お
よび投与後21日目迄経日的に、血清についての検
査は21日目に行ない、結果を第３図、第４図及び
第２表に示した。これらの結果から明らかなとお
り、トラピジルの投与により尿蛋白、アルブミン
は減少傾向を示した。又、血清検査においても総
蛋白、アルブミンの減少抑制、総コレステロール
の増加抑制等腎炎治療効果を示した。 更に、21日目に腎の光学顕微鏡および電子顕微
鏡用標本を採取し、病理組織学的検査を行なつ
た。 光学顕微鏡による観察においては対照の腎に糸
球体係蹄の肥厚および尿細管の尿円柱の出現が、
電子顕微鏡による観察においては糸球体基底膜の
部分的肥厚および足突起の融合消失が認められた
が、トラピジル投与により、これらの変化は抑制
された。
【表】
【表】
実験例 ３
慢性腎炎患者を対照に、トラピジルを１日300
mgづつ経口投与し、投与による治癒状況を蛋白尿
および血尿の程度に基づいて観察した。蛋白尿は
試験紙法で測定し、血尿は、尿一定量中の赤血球
数を遠心分離して集め、顕微鏡観察して測定し
た。 結果を第３表に示した。第３表から明らかなと
おり、トラピジル投与により蛋白尿および血尿の
症状は顕著に改善され、トラピジルは実際のヒト
腎炎に対しても明らかな治療効果を示した。
mgづつ経口投与し、投与による治癒状況を蛋白尿
および血尿の程度に基づいて観察した。蛋白尿は
試験紙法で測定し、血尿は、尿一定量中の赤血球
数を遠心分離して集め、顕微鏡観察して測定し
た。 結果を第３表に示した。第３表から明らかなと
おり、トラピジル投与により蛋白尿および血尿の
症状は顕著に改善され、トラピジルは実際のヒト
腎炎に対しても明らかな治療効果を示した。
【表】
実験例 ４
急性毒性実験
マウス及びラツトをそれぞれ10匹を１群として
各群に固形飼料と水道水とを自由に摂取させて飼
育するとともに、トラピジルを経口、静脈注射お
よび皮下注射によつて投与して、急性毒性を調べ
た。 LD50の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射および皮下注射の場合
は投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフ
イールド・ウイルコツクソン（Litchfield
Wilcoxon）法によつて求めた。 結果を第４表に示した。
各群に固形飼料と水道水とを自由に摂取させて飼
育するとともに、トラピジルを経口、静脈注射お
よび皮下注射によつて投与して、急性毒性を調べ
た。 LD50の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射および皮下注射の場合
は投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフ
イールド・ウイルコツクソン（Litchfield
Wilcoxon）法によつて求めた。 結果を第４表に示した。
【表】
以上の実験例から明らかなように、トラピジル
は腎疾患に有効であり、副作用もみられないこと
から、腎疾患治療剤として有用な医薬である。 トラピジルを人体に投与する場合は、通常、１
日量100〜500mgを経口的に服用するが病状等に応
じて適宜増減してさしつかえない。剤形としては
常法に従い、錠剤又はカプセル剤又はカプセル剤
とするのが有利である。即ち、乳糖、澱粉、マン
ニツト等の賦形剤、カルボキシメチルセルロー
ス、馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、馬鈴薯澱粉、アラビ
アゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、シリカ等の滑沢剤を用いて錠剤またはカ
プセル剤を製造することができる。又、錠剤には
必要に応じて糖衣を施してもよい。 以下に錠剤を実施例として示すが、製剤はこれ
のみに限定されるものではない。 実施例 １ 錠剤 (i) トラピジル 50ｇ (ii) 乳糖 適量 (iii) 結晶セルロース 60ｇ (iv) 馬鈴薯澱粉 54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め別けておい
た(iv)の一部を10％の糊として添加して顆粒を製造
し、乾燥する。次いで、これに(v)を添加して混合
して、１錠200mgの錠剤とする。前記錠剤は必要
に応じて常法により糖衣を施してもよい。 実施例 ２ カプセル剤 (i) トラピジル 50ｇ (ii) リン酸水素カルシウム 50ｇ (iii) 結ケイ酸アルミニウム 適量 (iv) 結晶セルロース 60ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の(i)〜(v)を混合し、更にふるいを通してよ
く混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカ
プセル剤とする。 実施例 ３ 注射剤 トラピジルの結晶100ｇをとり、これを２の
注射用蒸留水に溶解した後、常法によつて１アン
プル当り100mg／２mlの注射剤とする。
は腎疾患に有効であり、副作用もみられないこと
から、腎疾患治療剤として有用な医薬である。 トラピジルを人体に投与する場合は、通常、１
日量100〜500mgを経口的に服用するが病状等に応
じて適宜増減してさしつかえない。剤形としては
常法に従い、錠剤又はカプセル剤又はカプセル剤
とするのが有利である。即ち、乳糖、澱粉、マン
ニツト等の賦形剤、カルボキシメチルセルロー
ス、馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、馬鈴薯澱粉、アラビ
アゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、シリカ等の滑沢剤を用いて錠剤またはカ
プセル剤を製造することができる。又、錠剤には
必要に応じて糖衣を施してもよい。 以下に錠剤を実施例として示すが、製剤はこれ
のみに限定されるものではない。 実施例 １ 錠剤 (i) トラピジル 50ｇ (ii) 乳糖 適量 (iii) 結晶セルロース 60ｇ (iv) 馬鈴薯澱粉 54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め別けておい
た(iv)の一部を10％の糊として添加して顆粒を製造
し、乾燥する。次いで、これに(v)を添加して混合
して、１錠200mgの錠剤とする。前記錠剤は必要
に応じて常法により糖衣を施してもよい。 実施例 ２ カプセル剤 (i) トラピジル 50ｇ (ii) リン酸水素カルシウム 50ｇ (iii) 結ケイ酸アルミニウム 適量 (iv) 結晶セルロース 60ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の(i)〜(v)を混合し、更にふるいを通してよ
く混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカ
プセル剤とする。 実施例 ３ 注射剤 トラピジルの結晶100ｇをとり、これを２の
注射用蒸留水に溶解した後、常法によつて１アン
プル当り100mg／２mlの注射剤とする。
第１図及び第２図は実験例１の結果を示すグラ
フ、第３図及び第４図は実験例２の結果を示すグ
ラフである。
フ、第３図及び第４図は実験例２の結果を示すグ
ラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ７−ジエチルアミノ−５−メチル−ｓ−トリ
アゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジンを有効成分と
する腎疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9298780A JPS5718616A (en) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | Remedy for nephropathy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9298780A JPS5718616A (en) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | Remedy for nephropathy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5718616A JPS5718616A (en) | 1982-01-30 |
| JPS6232725B2 true JPS6232725B2 (ja) | 1987-07-16 |
Family
ID=14069717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9298780A Granted JPS5718616A (en) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | Remedy for nephropathy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5718616A (ja) |
-
1980
- 1980-07-08 JP JP9298780A patent/JPS5718616A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5718616A (en) | 1982-01-30 |
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