JPH0678230B2 - 好中球によるエラスターゼの遊離の阻害剤としてのテニダップ - Google Patents
好中球によるエラスターゼの遊離の阻害剤としてのテニダップInfo
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- JPH0678230B2 JPH0678230B2 JP3130751A JP13075191A JPH0678230B2 JP H0678230 B2 JPH0678230 B2 JP H0678230B2 JP 3130751 A JP3130751 A JP 3130751A JP 13075191 A JP13075191 A JP 13075191A JP H0678230 B2 JPH0678230 B2 JP H0678230B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物における好中
球によるエステラーゼの遊離を阻害するための、テニダ
ップ及びその医薬として許容される塩基塩の用法に関す
る。
球によるエステラーゼの遊離を阻害するための、テニダ
ップ及びその医薬として許容される塩基塩の用法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】テニダップ及びその塩は哺乳動物におけ
る好中球によるエラスターゼの遊離を阻害するのに、す
なわち哺乳動物におけるエラスターゼ媒介疾患及び機能
障害の治療に有効である。このようなエラスターゼ媒介
疾患及び機能障害には、動脈炎、蛋白尿及び肺気腫が含
まれるが、これらに限定されるものではない。テニダッ
プ及びテニダップの塩は、その有効量を哺乳動物に投与
することによって用いられる。
る好中球によるエラスターゼの遊離を阻害するのに、す
なわち哺乳動物におけるエラスターゼ媒介疾患及び機能
障害の治療に有効である。このようなエラスターゼ媒介
疾患及び機能障害には、動脈炎、蛋白尿及び肺気腫が含
まれるが、これらに限定されるものではない。テニダッ
プ及びテニダップの塩は、その有効量を哺乳動物に投与
することによって用いられる。
【０００３】テニダップ、５−クロロ−２、３−ジヒド
ロ−２−オクソ−３−（２−チエニル−カルボニル）−
インドール−１−カルボキシアミドの構造式は以下のよ
うである：
ロ−２−オクソ−３−（２−チエニル−カルボニル）−
インドール−１−カルボキシアミドの構造式は以下のよ
うである：
【化１】 テニダップは他の３−置換−２−オキシンドール−１−
カルボキシアミドの１つとして開示されており、米国特
許第４５５６６７２号（本願の出願人に譲渡されてい
る）明細書の請求範囲に記載されている。前記特許では
これらの化合物が坑炎症剤及び鎮痛剤として有効である
だけでなく、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）及びリポキ
シゲナーゼ（ＬＯ）の両方の阻害剤であることが記載さ
れている。前記特許のこの開示事項は参考として本願に
引用するものである。
カルボキシアミドの１つとして開示されており、米国特
許第４５５６６７２号（本願の出願人に譲渡されてい
る）明細書の請求範囲に記載されている。前記特許では
これらの化合物が坑炎症剤及び鎮痛剤として有効である
だけでなく、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）及びリポキ
シゲナーゼ（ＬＯ）の両方の阻害剤であることが記載さ
れている。前記特許のこの開示事項は参考として本願に
引用するものである。
【０００４】米国特許第４８６１７９４号（本願の出願
人に譲渡されている）明細書には、テニダップ及びその
医薬として許容される塩基塩の用法が、他の一定の３−
置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミドの１
つとして、哺乳動物のインターロイキン−１の生合成の
阻害及びインターロイキン−１媒介疾患及び機能障害の
治療が記載されている。
人に譲渡されている）明細書には、テニダップ及びその
医薬として許容される塩基塩の用法が、他の一定の３−
置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミドの１
つとして、哺乳動物のインターロイキン−１の生合成の
阻害及びインターロイキン−１媒介疾患及び機能障害の
治療が記載されている。
【０００５】米国特許第４８５３４０９号（本願の出願
人に譲渡されている）明細書にはテニダップ及びその医
薬として許容される塩基塩の用法として、他の一定の３
−置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミドの
１つとして、哺乳動物のＴ細胞の機能の抑制と、全身性
あるいは特定器官のＴ細胞媒介自己免疫疾患の治療が記
載されている。
人に譲渡されている）明細書にはテニダップ及びその医
薬として許容される塩基塩の用法として、他の一定の３
−置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミドの
１つとして、哺乳動物のＴ細胞の機能の抑制と、全身性
あるいは特定器官のＴ細胞媒介自己免疫疾患の治療が記
載されている。
【０００６】またヨーロッパ特許出願第２７７７３８号
（出願人は本願の出願人と同一）明細書には、テニダッ
プのナトリウム塩の無水結晶が記載されている。
（出願人は本願の出願人と同一）明細書には、テニダッ
プのナトリウム塩の無水結晶が記載されている。
【０００７】エラスターゼは哺乳動物の好中球によって
遊離されるプロテアーゼであり、一定の疾患及び機能障
害を媒介する［ジャノフ、エー．（Ｊａｎｏｆｆ、
Ａ．）、アメリカン ジャーナル オブ パソロジー
（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ） ６８：５７９−５９１（１９７２）］。
このようなエラスターゼ媒介疾患及び機能障害には、動
脈炎、蛋白尿及び肺気腫が含まれるが、これに限定され
るものではない［ジャノフ、エー（Ｊａｎｏｆｆ、
Ａ．）．、Ｏｐ．ｃｉｔ．及びジョンソン、アール．ジ
ェイ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｒ．Ｊ．）ら、Ｊ．Ｅｘｐ．
Ｍｅｄ．１６８：１１６９−１１７４（１９８８）］。
遊離されるプロテアーゼであり、一定の疾患及び機能障
害を媒介する［ジャノフ、エー．（Ｊａｎｏｆｆ、
Ａ．）、アメリカン ジャーナル オブ パソロジー
（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ） ６８：５７９−５９１（１９７２）］。
このようなエラスターゼ媒介疾患及び機能障害には、動
脈炎、蛋白尿及び肺気腫が含まれるが、これに限定され
るものではない［ジャノフ、エー（Ｊａｎｏｆｆ、
Ａ．）．、Ｏｐ．ｃｉｔ．及びジョンソン、アール．ジ
ェイ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｒ．Ｊ．）ら、Ｊ．Ｅｘｐ．
Ｍｅｄ．１６８：１１６９−１１７４（１９８８）］。
【０００８】前記の従来技術では、テニダップあるいは
テニダップの塩を哺乳動物における好中球によるエラス
ターゼの遊離を阻害しエラスターゼ媒介疾患及び機能障
害を治療する用法も、このような治療における前記化合
物の機能評価も記載されていない。
テニダップの塩を哺乳動物における好中球によるエラス
ターゼの遊離を阻害しエラスターゼ媒介疾患及び機能障
害を治療する用法も、このような治療における前記化合
物の機能評価も記載されていない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】テニダップ及びその医薬
として許容される塩は好中球によるエラスターゼの遊離
を阻害し、それによってエラスターゼ媒介疾患及び機能
障害を治療するのに有効であることが見いだされた。こ
のようなエラスターゼ媒介疾患及び機能障害には、動脈
炎、蛋白尿及び肺気腫が含まれるがこれらに限定される
ものではない。
として許容される塩は好中球によるエラスターゼの遊離
を阻害し、それによってエラスターゼ媒介疾患及び機能
障害を治療するのに有効であることが見いだされた。こ
のようなエラスターゼ媒介疾患及び機能障害には、動脈
炎、蛋白尿及び肺気腫が含まれるがこれらに限定される
ものではない。
【００１０】テニダップ及びその医薬として許容される
塩基塩の用法では、その有効量が哺乳動物に投与され
る。投与は、以下に限定されるような経口的あるいは非
経口的な方法で哺乳動物に対して行われる。
塩基塩の用法では、その有効量が哺乳動物に投与され
る。投与は、以下に限定されるような経口的あるいは非
経口的な方法で哺乳動物に対して行われる。
【００１１】米国特許第４５５６６７２号明細書には、
下記の横造式のテニダップ及びその医薬として許容され
る塩基塩と、その製法が記載されているので、参考文献
として本願に引用する：
下記の横造式のテニダップ及びその医薬として許容され
る塩基塩と、その製法が記載されているので、参考文献
として本願に引用する：
【化２】 前記特許はテニダップとその塩の新しい用法に関するも
のであり、哺乳動物において好中球によるエラスターゼ
の遊離を必要ならば阻害するための方法が記載されてい
る。また哺乳動物におけるエラスターゼ媒介疾患及び機
能障害を治療するための方法も本願の技術範囲に含まれ
る。この疾患には動脈炎、蛋白尿、及び肺気腫が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。
のであり、哺乳動物において好中球によるエラスターゼ
の遊離を必要ならば阻害するための方法が記載されてい
る。また哺乳動物におけるエラスターゼ媒介疾患及び機
能障害を治療するための方法も本願の技術範囲に含まれ
る。この疾患には動脈炎、蛋白尿、及び肺気腫が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。
【００１２】米国特許第４５５６６７２号明細書に記載
されているように、テニダップは酸性であり塩基塩を形
成する。このような塩基塩はすべて本願の技術範囲に含
まれ、本願で記載された方法に従って生成することがで
きる。本願の技術範囲に含まれるこのような適切な塩に
は有機のものも無機のものも含まれ、アンモニア、有機
アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属バイカーボネート、アルカリ金属ハイドリ
ド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水酸
化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属ハイ
ドリド、及びアルカリ土類金属アルコキシドがあるが、
これらに限定されるものではない。このような塩基塩を
形成する塩基の例としては、アンモニア、ｎ−プロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシル
アミン、ベンジルアミン、ｐ−トルイジン、エタノール
アミン及びグルカミンのような一級アミン、ジエチルア
ミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ
−メチルアニリン、モルフイリン、ピロリジン及びピペ
リジンのような二級アミン、トリエチルアミン、トリエ
タノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン及びＮ−メチルモルフイリンのような三級
アミン、水酸化ナトリウムのような水酸化物、ナトリウ
ムエトキシド及びカリウムメトキシドのようなアルコキ
シド、カルシウムハイドリド及びナトリウムハイドリド
のようなハイドリド、及び炭酸カリウム及び炭酸ナトリ
ウムのような炭酸塩がある。望ましい塩としては、ナト
リウム、カリウム、アンモニウム、エタノールアミン、
ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンがある
が、特にナトリウム塩が望ましい。ヨーロッパ特許出願
第２７７７３８号明細書（本願と同一出願人によって出
願されている）では、このような塩が無水物の結晶とし
て記載されている。これは参考文献として本願に引用す
るものである
されているように、テニダップは酸性であり塩基塩を形
成する。このような塩基塩はすべて本願の技術範囲に含
まれ、本願で記載された方法に従って生成することがで
きる。本願の技術範囲に含まれるこのような適切な塩に
は有機のものも無機のものも含まれ、アンモニア、有機
アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属バイカーボネート、アルカリ金属ハイドリ
ド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水酸
化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属ハイ
ドリド、及びアルカリ土類金属アルコキシドがあるが、
これらに限定されるものではない。このような塩基塩を
形成する塩基の例としては、アンモニア、ｎ−プロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシル
アミン、ベンジルアミン、ｐ−トルイジン、エタノール
アミン及びグルカミンのような一級アミン、ジエチルア
ミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ
−メチルアニリン、モルフイリン、ピロリジン及びピペ
リジンのような二級アミン、トリエチルアミン、トリエ
タノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン及びＮ−メチルモルフイリンのような三級
アミン、水酸化ナトリウムのような水酸化物、ナトリウ
ムエトキシド及びカリウムメトキシドのようなアルコキ
シド、カルシウムハイドリド及びナトリウムハイドリド
のようなハイドリド、及び炭酸カリウム及び炭酸ナトリ
ウムのような炭酸塩がある。望ましい塩としては、ナト
リウム、カリウム、アンモニウム、エタノールアミン、
ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンがある
が、特にナトリウム塩が望ましい。ヨーロッパ特許出願
第２７７７３８号明細書（本願と同一出願人によって出
願されている）では、このような塩が無水物の結晶とし
て記載されている。これは参考文献として本願に引用す
るものである
【００１３】さらに本願の技術範囲には前記化合物のヘ
ミハイドレート及びモノハイドレートのような溶媒化合
物も含まれる。
ミハイドレート及びモノハイドレートのような溶媒化合
物も含まれる。
【００１４】本願ではテニダップ及びその医薬として許
容された塩を哺乳動物に投与する方法も記載されてい
る。投与方法としては単独でも可能であるが、標準的な
方法に従って医薬として許容されるキャリアあるいは薬
理的組成物の希釈液と組み合わせて投与するのが望まし
い。経口投与あるいは非経口投与のいずれも可能であ
る。本願で用いられる非経口投与には、静脈内投与、筋
肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与及び局部投
与があるが、口腔洗浄及び吸入投与に限定されるもので
はない。前記化合物及びその塩は一般的には経口投与さ
れるのが望ましいが、治療の対象となるエラスターゼ媒
介疾患あるいは機能障害によっては他の投与方法が望ま
しい場合もある。
容された塩を哺乳動物に投与する方法も記載されてい
る。投与方法としては単独でも可能であるが、標準的な
方法に従って医薬として許容されるキャリアあるいは薬
理的組成物の希釈液と組み合わせて投与するのが望まし
い。経口投与あるいは非経口投与のいずれも可能であ
る。本願で用いられる非経口投与には、静脈内投与、筋
肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与及び局部投
与があるが、口腔洗浄及び吸入投与に限定されるもので
はない。前記化合物及びその塩は一般的には経口投与さ
れるのが望ましいが、治療の対象となるエラスターゼ媒
介疾患あるいは機能障害によっては他の投与方法が望ま
しい場合もある。
【００１５】一般的にテニダップ及びその塩の投与量
は、治療の対象となる患者の体重によるが、経口投与の
場合は１日あたり約２０ｍｇないし２００ｍｇ、さらに
は４０ｍｇないし１２０ｍｇが望ましく、非経口投与の
場合は１日あたり約１ｍｇないし２００ｍｇが望まし
い。テニダップ及びその塩で哺乳動物における好中球に
よるエラスターゼの遊離阻害及びエラスターゼ媒介疾患
と機能障害を治療するのに適切な投与量は、このような
化合物の処方及び／あるいは投与の専門家であれば容易
に決められるであろう。しかし治療の対象となる哺乳動
物の種及びこの薬物に対する個別的な反応と共に、製剤
の種類の選択や薬物投与の期間及び間隔によっては変更
しても良い。また投与量を前記の下限よりも低いレベル
にする方が良い場合もあるし、１日の投与量をいくつか
少量に分けて投与するならば大量を与えても害となる副
作用を生じない場合もある。
は、治療の対象となる患者の体重によるが、経口投与の
場合は１日あたり約２０ｍｇないし２００ｍｇ、さらに
は４０ｍｇないし１２０ｍｇが望ましく、非経口投与の
場合は１日あたり約１ｍｇないし２００ｍｇが望まし
い。テニダップ及びその塩で哺乳動物における好中球に
よるエラスターゼの遊離阻害及びエラスターゼ媒介疾患
と機能障害を治療するのに適切な投与量は、このような
化合物の処方及び／あるいは投与の専門家であれば容易
に決められるであろう。しかし治療の対象となる哺乳動
物の種及びこの薬物に対する個別的な反応と共に、製剤
の種類の選択や薬物投与の期間及び間隔によっては変更
しても良い。また投与量を前記の下限よりも低いレベル
にする方が良い場合もあるし、１日の投与量をいくつか
少量に分けて投与するならば大量を与えても害となる副
作用を生じない場合もある。
【００１６】経口投与ではクエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸ジカルシウムのような賦形剤を含む錠
剤を、澱粉、特に望ましいのはジャガイモ澱粉あるいは
タピオカ澱粉、アルギン酸及び一定の錯体シリケートの
ようないろいろな崩壊剤、ポリビニルピロリドン、シュ
クロース、セラチン及びアラビアのような結合剤と共に
与えても良い。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びタルクのような、しかしこれら
に限定されない潤滑剤も錠剤化に非常に有効な場合が多
い。同様の型の固体組成物もまた軟弾性フイラー及び硬
質充填ゼラチンカプセルとして用いることもでき、この
場合の望ましい材料としては、例えばラクトースあるい
は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含ま
れる。経口投与で水性懸濁液及び／またはエリキシルが
望ましい場合は、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びこれらをいろいろ組み合わせたもの
と一緒に、いろいろな甘昧料あるいは芳香剤、着色料あ
るいは染料、また所望により乳化剤及び／または懸濁剤
に基本的な活性成分を混ぜても良い。
ルシウム、リン酸ジカルシウムのような賦形剤を含む錠
剤を、澱粉、特に望ましいのはジャガイモ澱粉あるいは
タピオカ澱粉、アルギン酸及び一定の錯体シリケートの
ようないろいろな崩壊剤、ポリビニルピロリドン、シュ
クロース、セラチン及びアラビアのような結合剤と共に
与えても良い。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びタルクのような、しかしこれら
に限定されない潤滑剤も錠剤化に非常に有効な場合が多
い。同様の型の固体組成物もまた軟弾性フイラー及び硬
質充填ゼラチンカプセルとして用いることもでき、この
場合の望ましい材料としては、例えばラクトースあるい
は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含ま
れる。経口投与で水性懸濁液及び／またはエリキシルが
望ましい場合は、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びこれらをいろいろ組み合わせたもの
と一緒に、いろいろな甘昧料あるいは芳香剤、着色料あ
るいは染料、また所望により乳化剤及び／または懸濁剤
に基本的な活性成分を混ぜても良い。
【００１７】テニダップあるいはその医薬として許容さ
れる塩基塩の投与形態として一般的に望ましいのは経口
投与であるが、非経口的に投与しても良い。特定のエラ
スターゼ媒介疾患あるいは機能障害の治療では非経口投
与が望ましい。
れる塩基塩の投与形態として一般的に望ましいのは経口
投与であるが、非経口的に投与しても良い。特定のエラ
スターゼ媒介疾患あるいは機能障害の治療では非経口投
与が望ましい。
【００１８】非経口投与の場合、すでに述べた水可溶性
塩基塩の無菌溶液と同様に、テニダップあるいはその塩
のゴマ油、ピーナッツ油、あるいは水性プロピレングリ
コール溶液を与えても良い。この水溶液は必要ならば緩
衝液としなければならないし、また十分な生理食塩ある
いはグルコースで液体を希釈して等張としなければなら
ない。このような水溶液は、特に静脈内、筋肉内及び皮
下注射に適切である。この場合に用いる無菌水性媒体
は、当該分野の専門家に良く知られた標準的な方法で容
易に得られる。例えば、通常は液体希釈液としては蒸留
水が用いられ、焼結ガラスフイルタ、ケイソウ土、ある
いは無釉の磁製フイルタのような適切なバクテリアフイ
ルタを通して最終的な調製が行われる。このようなフイ
ルタとしては、液体が吸入ポンプによって無菌容器に吸
入されるベルクフエルト、チャンバーランドとアスベス
トス デイスクメタルセイツフイルタ （Ｂｅｒｋｅｆ
ｅｌｄ、Ｃｈａｍｂｅｒｌａｎｄ ａｎｄ Ａｓｂｅｓ
ｔｏｎ Ｄｉｓｋ−ＭｅｔａｌＳｅｉｔｚ）が望まし
い。このような注射液を調製する際は、最終製品が無菌
状態で得られるように必要な処置をとるべきである。経
皮的な投与での前記化合物の投与形態には、例えば液
体、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座薬、徐放性
製剤及びこれらの装置が含まれる。これらの投与形態は
特定の化合物から成り、エタノール、水、透過促進剤、
及びゲル生成材料のような非活性キャリア、ミネラルオ
イル、乳化剤、ベンジルアルコール等が含まれる。ヨー
ロッパ特許出願第３３１３８２号（本願と同一出願人に
より出願されている）明細書では、特定の経皮的流量促
進組成物が記載されている（参考文献として本願に引用
した）。局部投与では、前記化合物の投与形態として、
例えば液体、ローション、軟膏、クリーム、ゲルが含ま
れるがこれらに限定されるものではない。さらに、当該
分野の専門家に良く知られた手段及び方法により、吸入
投与が可能である。このような手段にはネブライザある
いはアトマイザを用いるものがあり、テニダップあるい
はテニダップの塩溶液を霧状にして吸入するものであ
る。
塩基塩の無菌溶液と同様に、テニダップあるいはその塩
のゴマ油、ピーナッツ油、あるいは水性プロピレングリ
コール溶液を与えても良い。この水溶液は必要ならば緩
衝液としなければならないし、また十分な生理食塩ある
いはグルコースで液体を希釈して等張としなければなら
ない。このような水溶液は、特に静脈内、筋肉内及び皮
下注射に適切である。この場合に用いる無菌水性媒体
は、当該分野の専門家に良く知られた標準的な方法で容
易に得られる。例えば、通常は液体希釈液としては蒸留
水が用いられ、焼結ガラスフイルタ、ケイソウ土、ある
いは無釉の磁製フイルタのような適切なバクテリアフイ
ルタを通して最終的な調製が行われる。このようなフイ
ルタとしては、液体が吸入ポンプによって無菌容器に吸
入されるベルクフエルト、チャンバーランドとアスベス
トス デイスクメタルセイツフイルタ （Ｂｅｒｋｅｆ
ｅｌｄ、Ｃｈａｍｂｅｒｌａｎｄ ａｎｄ Ａｓｂｅｓ
ｔｏｎ Ｄｉｓｋ−ＭｅｔａｌＳｅｉｔｚ）が望まし
い。このような注射液を調製する際は、最終製品が無菌
状態で得られるように必要な処置をとるべきである。経
皮的な投与での前記化合物の投与形態には、例えば液
体、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座薬、徐放性
製剤及びこれらの装置が含まれる。これらの投与形態は
特定の化合物から成り、エタノール、水、透過促進剤、
及びゲル生成材料のような非活性キャリア、ミネラルオ
イル、乳化剤、ベンジルアルコール等が含まれる。ヨー
ロッパ特許出願第３３１３８２号（本願と同一出願人に
より出願されている）明細書では、特定の経皮的流量促
進組成物が記載されている（参考文献として本願に引用
した）。局部投与では、前記化合物の投与形態として、
例えば液体、ローション、軟膏、クリーム、ゲルが含ま
れるがこれらに限定されるものではない。さらに、当該
分野の専門家に良く知られた手段及び方法により、吸入
投与が可能である。このような手段にはネブライザある
いはアトマイザを用いるものがあり、テニダップあるい
はテニダップの塩溶液を霧状にして吸入するものであ
る。
【００１９】
【実施例】本発明の化合物は、ダン・テイー・エルらに
よる文献“分析生化学”（１５０：１８−２４、１９８
５年）及びこの文献に引用された参考文献に記載された
アセイによって、好中球によるエラスターゼの遊離を阻
害することが実証された。アセイに用いた好中球は以下
のようにして取得した。健康なボランテイアから採決し
たヒトの全血を静脈穿刺によってヘパリン化注射器に取
った。デキストラン沈澱により大部分の赤血球を取り除
き、ハイパックフイコールでの密度遠心分離により好中
球を分取した。好中球の豊冨な分画を洗浄し、残った赤
血球はブラックバーン、ダブリュ・デイー （Ｂｌａｃ
ｋｂｕｒｎ、Ｗ．Ｄ．）らによって“関節炎リューマチ
（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）”（３０：１
００６−１０１４、１９８７年）に記載された方法に従
って低張分解により取り除いた。このようにして調製し
た好中球を以下に記載するアセイで用い、細胞活性はト
リパンブルーを排除する能力を決定することにより保証
した。各アセイでの細胞活性は９５％を超えた。
よる文献“分析生化学”（１５０：１８−２４、１９８
５年）及びこの文献に引用された参考文献に記載された
アセイによって、好中球によるエラスターゼの遊離を阻
害することが実証された。アセイに用いた好中球は以下
のようにして取得した。健康なボランテイアから採決し
たヒトの全血を静脈穿刺によってヘパリン化注射器に取
った。デキストラン沈澱により大部分の赤血球を取り除
き、ハイパックフイコールでの密度遠心分離により好中
球を分取した。好中球の豊冨な分画を洗浄し、残った赤
血球はブラックバーン、ダブリュ・デイー （Ｂｌａｃ
ｋｂｕｒｎ、Ｗ．Ｄ．）らによって“関節炎リューマチ
（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）”（３０：１
００６−１０１４、１９８７年）に記載された方法に従
って低張分解により取り除いた。このようにして調製し
た好中球を以下に記載するアセイで用い、細胞活性はト
リパンブルーを排除する能力を決定することにより保証
した。各アセイでの細胞活性は９５％を超えた。
【００２０】アフイニテイ精製坑ヒト好中球エラスター
ゼ（坑ＨＮＥ）坑体を、マーチエロニスによってＪ．
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１１３（第２２９−３０５
頁、１９６９年）に記載されたラクトパーオキシダーゼ
法を変えてキャリアフリーの１２５Ｉ−Ｎａでラベル化
した。一般的に１０μｇの坑体を初期比活性２．２ｘ１
０−５ｍＣｉ／ｎｇにラベル化した。結合１２５Ｉから
はセフアデックスＧ−２５カラムクロマトグラフイーに
よって遊離ヨウ素を分離した。１２５Ｉラベル化坑ＨＮ
Ｅを分取し、使用時まで１カ月間−７０度で保存した。
ゼ（坑ＨＮＥ）坑体を、マーチエロニスによってＪ．
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１１３（第２２９−３０５
頁、１９６９年）に記載されたラクトパーオキシダーゼ
法を変えてキャリアフリーの１２５Ｉ−Ｎａでラベル化
した。一般的に１０μｇの坑体を初期比活性２．２ｘ１
０−５ｍＣｉ／ｎｇにラベル化した。結合１２５Ｉから
はセフアデックスＧ−２５カラムクロマトグラフイーに
よって遊離ヨウ素を分離した。１２５Ｉラベル化坑ＨＮ
Ｅを分取し、使用時まで１カ月間−７０度で保存した。
【００２１】上記のように調製した好中球細胞懸濁液
を、いろいろに濃度を変えたテニダップの存在下３７度
で１５−３０分インキュベートした。テニダップを水に
溶解させて希釈し、直接細胞に添加した。細胞がテニダ
ップの浮在下でインキュベートされた後、細胞懸濁液
（５ｘ１０６細胞／ｍｌ、１２５μｌ／ウエル）をマイ
クロタイタープレートのＩｇＧコートしウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）ブロッキングしたウエルに添加し、３７
度で４５分間インキュベートした。コントロールとして
ＩｇＧのない同様のインキユベーションを調製した。イ
ンキュベーションの後細胞懸濁液を４度で５分間遠心分
離（７５０ｘｇ）した。
を、いろいろに濃度を変えたテニダップの存在下３７度
で１５−３０分インキュベートした。テニダップを水に
溶解させて希釈し、直接細胞に添加した。細胞がテニダ
ップの浮在下でインキュベートされた後、細胞懸濁液
（５ｘ１０６細胞／ｍｌ、１２５μｌ／ウエル）をマイ
クロタイタープレートのＩｇＧコートしウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）ブロッキングしたウエルに添加し、３７
度で４５分間インキュベートした。コントロールとして
ＩｇＧのない同様のインキユベーションを調製した。イ
ンキュベーションの後細胞懸濁液を４度で５分間遠心分
離（７５０ｘｇ）した。
【００２２】ＰＢＳで１／１０００に希釈したＤＥ−５
２セルロース精製ＩｇＧ分画ヤギ坑ＨＮＥ（１０ｍｇ／
ｍｌ）を用いて、ビニルアセイウエル（１２５μｌ）を
２５度で４時間コーテイングした。次にウエルをＰＢＳ
−１％ＢＳＡ（１００μｌ）で２５度で１時間ブロッキ
ングすることによって非特異的結合を除去し、ＰＢＳで
３回洗浄し、前記のように得られた上清の内１００μｌ
のサンプルを各ウエルに添加して、２５度で１６時間イ
ンキユベートした。ＤＦＰ非活性酵素（５００μｇ／ｍ
ｌ）のＰＢＳ−１％ＢＳＡ連続希釈液で標準曲線を生成
した。ＰＢＳで３回洗浄した後、アフイニテイ生成
１２５Ｉラベル化坑ＨＮＥを各ウエルに添加した（１０
００００ｃｐｍ／１００μｌ）。そしてウエルを２５度
で１６時間インキュベートしてＰＢＳで３回洗浄し、各
ウエルをガンマカウンタで１分間カウントした。１ミリ
ミットルあたりナノクラムの単位でのタンパク質濃度に
対して１２５Ｉ−坑ＨＮＥ（ｃｐｍ結合）ｘ１０−３を
プロッテイングした。ＨＮＥの代わりに他の生成タンパ
ク質を用いた標準結合曲線を前記のように用いた。
２セルロース精製ＩｇＧ分画ヤギ坑ＨＮＥ（１０ｍｇ／
ｍｌ）を用いて、ビニルアセイウエル（１２５μｌ）を
２５度で４時間コーテイングした。次にウエルをＰＢＳ
−１％ＢＳＡ（１００μｌ）で２５度で１時間ブロッキ
ングすることによって非特異的結合を除去し、ＰＢＳで
３回洗浄し、前記のように得られた上清の内１００μｌ
のサンプルを各ウエルに添加して、２５度で１６時間イ
ンキユベートした。ＤＦＰ非活性酵素（５００μｇ／ｍ
ｌ）のＰＢＳ−１％ＢＳＡ連続希釈液で標準曲線を生成
した。ＰＢＳで３回洗浄した後、アフイニテイ生成
１２５Ｉラベル化坑ＨＮＥを各ウエルに添加した（１０
００００ｃｐｍ／１００μｌ）。そしてウエルを２５度
で１６時間インキュベートしてＰＢＳで３回洗浄し、各
ウエルをガンマカウンタで１分間カウントした。１ミリ
ミットルあたりナノクラムの単位でのタンパク質濃度に
対して１２５Ｉ−坑ＨＮＥ（ｃｐｍ結合）ｘ１０−３を
プロッテイングした。ＨＮＥの代わりに他の生成タンパ
ク質を用いた標準結合曲線を前記のように用いた。
Claims (8)
- 【請求項１】 テニダップあるいはその医薬として許容
される塩基塩を含有する、哺乳動物の好中球によるエラ
スターゼの遊離を阻害するための医薬組成物。 - 【請求項２】 哺乳動物のエラスターゼ媒介疾患あるい
は機能障害を治療するための医薬組成物であって、テニ
ダップあるいはその医薬として許容される塩基塩を含有
することを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項３】 エラスターゼ媒介疾患あるいは機能障害
が動脈炎であることを特徴とする請求項２に記載の医薬
組成物。 - 【請求項４】 エラスターゼ媒介疾患あるいは機能障害
が蛋白尿であることを特徴とする請求項２に記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】 エラスターゼ媒介疾患あるいは機能障害
が肺気腫であることを特徴とする請求項２に記載の医薬
組成物。 - 【請求項６】 前記組成物が経口投与に適切であること
を特徴とする請求項１ないし５の内いずれか１つに記載
の医薬組成物。 - 【請求項７】 前記組成物が非経口投与に適切であるこ
とを特徴とする請求項１ないし５の内いずれか１つに記
載の医薬組成物。 - 【請求項８】 前記組成物が吸入投与に適切であること
を特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US495888 | 1990-03-19 | ||
| US07/495,888 US5006547A (en) | 1990-03-19 | 1990-03-19 | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234814A JPH04234814A (ja) | 1992-08-24 |
| JPH0678230B2 true JPH0678230B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=23970396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3130751A Expired - Lifetime JPH0678230B2 (ja) | 1990-03-19 | 1991-03-19 | 好中球によるエラスターゼの遊離の阻害剤としてのテニダップ |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006547A (ja) |
| EP (1) | EP0448261B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678230B2 (ja) |
| KR (1) | KR960016511B1 (ja) |
| AT (1) | ATE133071T1 (ja) |
| AU (1) | AU629109B2 (ja) |
| CA (1) | CA2038410C (ja) |
| DE (1) | DE69116404T2 (ja) |
| DK (1) | DK0448261T3 (ja) |
| HU (1) | HU212492B (ja) |
| IE (1) | IE70732B1 (ja) |
| IL (1) | IL97520A (ja) |
| MY (1) | MY107227A (ja) |
| NZ (1) | NZ237450A (ja) |
| PH (1) | PH27229A (ja) |
| PT (1) | PT97062B (ja) |
| ZA (1) | ZA911980B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5122534A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides |
| US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| EP1390062A4 (en) * | 2001-05-02 | 2005-09-14 | Blood Res Center | MODULATORS OF ELASTASE INHIBITOR SECRETION |
| PT2026651E (pt) | 2006-03-08 | 2013-06-04 | Cortria Corp | Terapia combinada com inibidores cox não selectivos para prevenir lesões gástricas relacionadas com a cox |
| EP2886541A1 (en) * | 2013-12-19 | 2015-06-24 | Sanofi | Oxindole derivatives, preparation thereof and therapeutic use in the treatment of AMPK-related diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4678802A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-07 | Pfizer Inc. | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents |
| RO105052B1 (en) * | 1987-02-02 | 1994-12-01 | Pfizer | Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide |
| DE3852145T2 (de) * | 1987-02-18 | 1995-04-06 | Beecham Group Plc | Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
| DE3814504A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1990
- 1990-03-19 US US07/495,888 patent/US5006547A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-08 AT AT91301963T patent/ATE133071T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1991-03-18 KR KR1019910004237A patent/KR960016511B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 JP JP3130751A patent/JPH0678230B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| ATE133071T1 (de) | 1996-02-15 |
| NZ237450A (en) | 1997-02-24 |
| HU212492B (en) | 1996-07-29 |
| IL97520A0 (en) | 1992-06-21 |
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| PH27229A (en) | 1993-05-04 |
| IL97520A (en) | 1995-12-31 |
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| AU7358691A (en) | 1992-08-06 |
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| MY107227A (en) | 1995-10-31 |
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| PT97062A (pt) | 1991-10-31 |
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| DE69116404D1 (de) | 1996-02-29 |
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