JPH08175992A

JPH08175992A - 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物

Info

Publication number: JPH08175992A
Application number: JP6318174A
Authority: JP
Inventors: Takeo Kobori; 武夫小堀; Kikuo Sugimoto; 貴久男杉本; Tomoko Tsuji; 智子辻; Koji Yamaguchi; 宏二山口; Akenori Sasano; 朱里笹野; Sei Kondo; 聖近藤
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1994-12-21
Publication date: 1996-07-09

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】神経成長因子産生促進作用を有する縮環型オ
キサゾール化合物を提供する。【構成】一般式（１）または（２）〔式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、また
はアリール基を表わし（但し、式（２）においてはＨ，
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルに限定される）、環Ａは置換されて
いてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、またはカルバ
ゾール環を表わしＲ²，Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子ま
たはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わし、Ｒ⁴は水素原子ま
たはＣ₁〜Ｃ₆の（置換）アルキル基を表わす。〕で表わ
される縮環型オキサゾール化合物、およびその神経成長
因子産生促進剤としての用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は神経成長因子（以下、Ｎ
ＧＦと表わす）産生促進作用を有する縮環型オキサゾー
ル化合物及びその用途に関する。

【０００２】

【従来技術】ＮＧＦは試験管内で神経細胞を分化させて
神経突起の生成を促したり、神経細胞を維持するほか、
動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると、記憶ある
いは学習能力が高まり、また、脳虚血によってニューロ
ンが死滅するのを防ぐ効果が知られている（J. Neurosc
i., 6, 2155 (1986). Brain Res., 293, 305(1985),Sc
ience, 235,214(1986), Proc. Natl. USA, 63, 9231
(1986). Annals ofNeurology, 120 275(1986).）。

【０００３】また、アルツハイマー型老年性痴呆症にお
いて、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核の
コリン作動性ニューロンの多くが死滅し失われることが
多数の症例で確認されているが、この神経細胞の生存や
分化に、ＮＧＦが必須であることが多くの研究者等によ
って明らかにされている（ファルマシア，22, 147(198
6). 老年精神医学，3, 751(1986).）。実際に、ランス
−オルソン等の報告（1991 年アルツハイマー病治療の
シンポジュウム）では、アルツハイマー病で痴呆症状の
出ている患者の脳にネズミから取ったＮＧＦを直接注入
したところ、症状が改善されたことが確認されている。
また、ハンチントン舞踏症患者の脳の線条体では、ＧＡ
ＢＡ作動性神経細胞の脱落とともにコリン作動性神経細
胞の脱落が著しく、ＮＧＦが線条体の内因性コリン作動
性神経細胞にも作用することが知られている（Science,
234, 1341 (1986).）。

【０００４】さらに、ＮＧＦは中枢神経のみならず末梢
の知覚、交感神経系の栄養因子として働き、神経の再生
に必須の因子である。すなわち、脊髄損傷、末梢神経損
傷、糖尿病性神経障害および筋萎縮性側索硬化症などの
治療に用いることができると考えられている。

【０００５】しかしながら、ＮＧＦは分子量１０，００
０を超える蛋白質でありＮＧＦそのものを治療剤として
用いるには薬理的および薬剤学上の制約が大きい。これ
らの観点から、ＮＧＦの実質的、かつ効果的補充療法と
して、ＮＧＦの特定組織における産生、分泌能を誘発す
る能力を有する低分子化合物の探索は重要な意味を持
つ。このような作用を有する化合物としては、例えばカ
テコール誘導体（Ｆｕｒｕｋａｗａ．Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２６１，６０３９．特開昭
６３−８３０２０、特開昭６３−１５６７５１、特開平
２−５３７６７、特開平２−１０４５６８、特開平２−
１４９５６１、特開平３−９９０４６、特開平３−８３
９２１、特開平３−８６８５３、特開平５−３２６４
６）、キノン類（特開平３−８１２１８、特開平４−３
３００１０）等が知られているが、その作用は十分なも
のでなく、より高い活性を有する化合物が望まれてい
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内で有用なＮＧＦ産生促進作用を有する物質を提供する
ことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、ある種の縮環型オキサゾール化合物が生体内で
優れたＮＧＦ産生促進作用を有することを見い出し、本
発明を完成した。

【０００８】すなわち本発明は、下記一般式（１）

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアル
キル基、またはアリール基を表わし、環Ａは置換されて
いてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、またはカルバ
ゾール環を表わす。）で表わされる縮環型オキサゾール
化合物を有効成分とする神経成長因子産生促進剤を提供
するものである。

【００１１】また本発明は、下記一般式（２）

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆の
アルキル基を表わし、Ｒ²、Ｒ³は各々同一又は異なって
いてもよく、水素原子、ハロゲン原子またはＣ₁〜Ｃ₆の
アルキル基を表わし、Ｒ⁴は水素原子または置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）で表わさ
れる縮環型オキサゾール化合物を提供するものである。

【００１４】上記一般式（１）において、環Ａは置換さ
れていてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、またはカ
ルバゾール環を表わすが、その置換基としては、ハロゲ
ン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基またはＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基を挙げることができる。また、カルバゾール環の
窒素原子は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、（ＣＨ₂）_nＣＯＮ
（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵、（Ｃ
Ｈ₂）_nＯＣＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂、（ｎは１〜
４を表わし、Ｒ⁵は各々同一又は異なっていてもよい水
素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）を表わ
す。）で置換されていてもよい。

【００１５】Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基、ヘキシル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げるこ
とができる。その置換基としては、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、Ｃ
Ｏ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＯＣＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂（Ｒ⁵は各々同
一又は異なっていてもよい水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のア
ルキル基を表わす。）等を挙げることができる。アリー
ル基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基
等が挙げられる。

【００１６】またハロゲン原子としては塩素、臭素、フ
ッ素等の原子を挙げることができる。さらに、Ｃ₁〜Ｃ₆
のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ
る。

【００１７】本発明に係る一般式（１）で表わされる化
合物は、一部市販されており、あるいは、対応するｏ−
キノン化合物に一般式：Ｈ₂ＮＣ（Ｒ¹）ＨＣＯ₂Ｈで表
わされるアミノ酸を反応させることにより製造できる。
原料となるｏ−キノン化合物は、以下に示す方法によっ
て製造することができる。

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前述と同じ
意味を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子等の
ハロゲン原子を表わす。）

【００２０】すなわち、上記一般式（ａ）で表わされる
カルバゾール化合物と、塩基の存在下、ハロゲン化合物
（Ｒ²Ｘ）を反応させて得られる一般式（ｂ）で表わさ
れる化合物をニトロ化剤で処理し、ニトロ化体（ｃ）と
し、次いで、還元してアミノ体（ｄ）に変換した後、直
接酸化することによりｏ−キノン化合物（ｅ）が製造で
きる。

【００２１】上記スキーム中で、原料となるカルバゾー
ル化合物は、一部市販されており、あるいは文献（J. C
hem, Soc., 530 (1945); Phytochem., 773 (1965); J.
Chem. Soc., 4831 (1965); Aust. J. Chem., 2053 (196
8)）記載の方法により製造しうる。

【００２２】本発明の縮環型オキサゾール化合物の製造
法において、縮合反応を４級アンモニウム塩の存在下で
行うことが目的物を効率良く製造する上で好ましい。４
級アンモニウム塩としては臭化セチルトリメチルアンモ
ニウム、臭化セチルトリエチルアンモニウム、塩化セチ
ルトリエチルアンモニウム等が挙げられる。用いる溶媒
としては、水、またはメタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール類、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、
酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、エチルメチルケ
トン等のケトン類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等のほ
か、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。反応
温度は約−７８〜２００℃が好ましい。

【００２３】本発明に係るＮＧＦ産生促進剤は、経口ま
たは非経口的に投与することができる。その投与剤形と
しては、例えば、散剤、顆粒剤、カプセル剤錠剤、丸
剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤などを例示することが
できる。これらは、患者の症状、年齢、および治療の目
的に応じて常用の賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、結
晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無
水ケイ酸、マンニトール等）、結合剤（例えばヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、コーテン
グ剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）、矯味
剤、溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、
生理食塩水、プロピレングリコール、アルコール、脂肪
酸エステル類等）、懸濁剤（例えばポリソルベート８０
等の界面活性剤）、ｐＨ調整剤（例えば、有機酸または
その金属塩等）、粘着剤（例えば、カルボキシビニルポ
リマー、多糖類等）、乳化剤（例えば界面活性剤等）、
安定化剤等を用い、通常の製造法（例えば、第１２改正
日本薬局方に規定する方法）を用いて製造することがで
きる。さらに、公知の技術により持続性製剤とすること
も可能である。本発明に係る化合物のＮＧＦ産生促進剤
としての投与量は、成人を治療する場合で１〜１０００
mgであり、これを１日２〜３回に分けて投与することが
好ましい。この投与量は、患者の年齢、体重および症状
によって増減することができる。

【００２４】以下、本発明を参考例、合成例、試験例に
よりさらに詳しく説明する。ただし、本発明はそれらに
限定されるものではない。

【００２５】

【実施例】

参考例１

【００２６】

【化６】

【００２７】３−アミノ−９−エチルカルバゾール
（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍ
ｌ）溶液にニトロソジスルホン酸カリウム（０．９０
ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の１／６Ｍのリン酸二カリウム
（１９ｍｌ）溶液を加えた後、５分間攪拌した。反応液
に食塩水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出、水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−エ
チルカルバゾール−３，４−ジオン（０．０６ｇ）を得
た。¹ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．５１（ｔ，１Ｈ），
４．２８（ｑ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ
＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５（Ｍ⁺）．

【００２８】合成例１

【００２９】

【化７】

【００３０】９−エチルカルバゾール−３，４−ジオン
（０．１４５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）とグリシン（１．
２４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍ
ｌ）溶液に臭化セチルトリメチルアンモニウム（１．６
４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を１／６Ｍのリン酸二ナトリウ
ム（７５ｍｌ）に溶かした水溶液（３６０ｍｌ）を加
え、室温で２４時間攪拌した。反応液は酢酸エチルで抽
出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製
し、６−エチル−１，３−オキサゾロ−［４，５−c］
カルバゾール（０．０２１ｇ）を得た。¹ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４８（ｔ，３Ｈ），
４．４７（ｑ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４
５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５６
（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６（Ｍ⁺）

【００３１】試験例１. ラット顎下腺に対するＮＧＦ
産生促進活性ウィスター雄性ラット（８〜１０週齢、２００〜２５０
ｇ）に被験化合物を１〜２回（１回／日）腹腔内投与
し、最終投与の２４時間後に顎下腺を摘出した。顎下腺
を秤量した後、２０倍量のリン酸緩衝液（NaCl ８ｇ
／Ｌ、KCl ０.２ｇ／Ｌ、 Na₂HPO₄ １.１５ｇ／
Ｌ、KH₂PO₄ ０.２ｇ／Ｌ）を加え、超音波破砕機（BR
ANSON社製、CELL DISRUPTOR 185）でホモジナイズし、
ついで遠心分離（10,000×G、３０分）して上清液を得
た。この上清液のＮＧＦ含有量を以下に示す酵素免疫測
定法によって測定した。

【００３２】［ＮＧＦの測定法］ポリスチレン製の９６
穴プレート（住友ベークライト社製ＭＳ−３４９６Ｆ）
に抗マウスベータＮＧＦポリクローナル抗体（マウス顎
下腺より調製したベータＮＧＦを抗原として発明者らが
常法に従い作成したもの、［S. Furukawa, I. Kamo, Y.
Furukawa, S. Akazawa, E. Satoyoshi, K. Itoh and
K. Hayashi, J. Neurochem., 40, 734-744 (1983)］）
の溶液（ｐＨ８.３）を各穴に５０マイクロリットルづ
つ分注し３７℃で４時間放置した。マイクロプレートに
吸着されなかった抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗
浄した。標準ベータＮＧＦ（東洋紡製）溶液あるいは、
上記の遠心上清液４０マイクロリットルを各穴に分注
し、４℃で１８時間放置した後、標準溶液あるいは、試
料溶液を除去した。さらに各穴を３回づつ洗浄した。ベ
ータガラクトシダーゼ標識抗ベータＮＧＦモノクローナ
ル抗体（ベーリンガーマンハイム社製）溶液（４０ｍＵ
／ｍＬ、ｐＨ７.６）を各穴に５０マイクロリットルづ
つ分注し、３７℃で４時間放置した後、酵素標識抗体を
除去し、上記と同様にして各穴を３回づつ洗浄した。４
−メチルウンベリフェリル−ベータ−D−ガラクトシド
（シグマ社製）溶液（２０マイクログラム／ｍＬ、ｐＨ
７.６）を各穴に１００マイクロリットルづつ分注し、
室温で１.５時間反応させた後、０.２Ｎグリシン−水酸
化ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０.３）を各穴に１００マ
イクロリットルづつ分注して反応を停止し、生成した４
−メチルウンベリフェロンの蛍光強度をプレートリーダ
ーで測定し、標準曲線よりＮＧＦ量を算出した。

【００３３】結果は無投薬時の顎下腺ＮＧＦ含有量に対
する被験化合物投与時の顎下腺ＮＧＦ含有量の倍率で表
わした。結果を表１に示す。

【００３４】

【表１】表１ ─────────────────────────────────── 化合物投与量×投与回数ＮＧＦ産生促進倍率 ───────────────────────────────────ヘ゛ンソ゛オキサソ゛ール 1mg/kg×2回 5.2 2-フェニルヘ゛ンソ゛オキサソ゛ール 1mg/kg×2回 3.0 2,5-シ゛メチルヘ゛ンソ゛オキサソ゛ール 0.2mg/kg×2回 2.0 2-メチルナフトキサソ゛ール 1mg/kg×1回 3.4 合成例１の化合物 0.15mg/kg×2回 6.0 ───────────────────────────────────

【００３５】表１に示した化合物はいずれも低用量でラ
ット顎下腺のＮＧＦ含有量を増加させる活性を示した。

【００３６】

【発明の効果】本発明に係る縮環型オキサゾール化合物
は、優れた神経成長因子産生促進作用を有し、神経成長
因子産生促進剤として有用である。また、一部の縮環型
オキサゾール化合物は新規化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 263/60 (Ｃ０７Ｄ 498/04 209:88 263:32） (72)発明者近藤聖神奈川県大和市中央林間５−16−４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、また
はアリール基を表わし、環Ａは置換されていてもよい、
ベンゼン環、ナフタレン環、またはカルバゾール環を表
わす。）で表わされる縮環型オキサゾール化合物を有効
成分とする神経成長因子産生促進剤。
【請求項２】一般式（２）【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を
表わし、Ｒ²、Ｒ³は各々同一又は異なっていてもよく、
水素原子、ハロゲン原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を
表わし、Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよいＣ₁
〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）で表わされる縮環型オ
キサゾール化合物。