JPH0678309B2 - ５‐アリールジヒドロピリジン類 - Google Patents

５‐アリールジヒドロピリジン類

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JPH0678309B2
JPH0678309B2 JP61009064A JP906486A JPH0678309B2 JP H0678309 B2 JPH0678309 B2 JP H0678309B2 JP 61009064 A JP61009064 A JP 61009064A JP 906486 A JP906486 A JP 906486A JP H0678309 B2 JPH0678309 B2 JP H0678309B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−アリール−1,4−ジヒドロピリジン類、そ
の製造方法及び薬剤、殊に循環器系（circulation）に
作用を有する薬剤におけるその用途に関する。
或る種の1,4−ジヒドロピリジン類が興味ある薬理学的
特性を有することはすでに開示されている〔エフ・ボツ
セルト（F.Bossert）、ダブリユ・フアター（W.Vate
r）、「デイー・ナツールビツセンシヤフテン」（“Die
Naturwissenschaften"）58、578（1971）〕。一般
に、既知の活性化合物は1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸のエステルである。
本発明は一般式Ｉ 式中、Ｒはシクロアルキル（炭素原子４〜７個）、チエ
ニル、ピリジル、フリル、ベンゾキサジアゾリルまたは
フェニルを表わし、該フェニル基は随時３個までの同一
もしくは相異なる置換基、即ちフッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキ
シカルボニル、シアノ、アセチル、アセチルオキシ、ベ
ンゾイル、ベンゾイルオキシによって、またはC1〜C6−
アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ
もしくはC1〜C6−アルキルスルホニルによつて置換され
ていてもよく、後者の４個の基は各々随時１個またはそ
れ以上のフッ素原子によって置換されていてもよく、ま
た該フェニル基は随時メチル、エチル、メトキシ、フッ
素、塩素もしくはニトロで置換されていてもよいフェニ
ルで置換されていてもよく、或いは該フェニル基は随時
基−Ｚ−CH2−R4で置換されていてもよく、 ここに Ｚは酸素または硫黄を表わし、そして R4はC4〜C7−シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリ
ジルまたはフェニルを表わし、該フェニル基はフッ素、
塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキ
シル、C1〜C4−アルコキシカルボニルによって、または
C1〜C6−アルキルもしくはC1〜C6−アルコキシによって
置換されていてもよく、該アルキル及びアルコキシは各
々随時１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されてい
てもよく、 R1及びR2は同一もしくは相異なるものであり、直鎖状ま
たは分枝鎖状C1〜C5−アルキルを表わし、該アルキル基
は随時フェニル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカ
ルボニルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、 R3はニトロ、シアノまたは基 を表わし、ここに Ａは酸素を表わし、 R5は水素、C4〜C7−シクロアルキルまたは炭素原子１〜
10個を有する炭化水素基を表わし、 Ｘ及びＹは同一もしくは相異なるものであり、水素、C1
〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシもしくはC1〜C4−
アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、ニトロ、カルボキシル、シアノまたはトリフルオ
ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わす、 の５−アリール−1,4−ジヒドロピリジン類及びその生
理学的に許容し得る塩に関する。
一般式Ｉの好ましい化合物は、 ＲがC4〜C7−シクロアルキル、チエニル、ピリジル、フ
リルまたはフェニルを表わし、該フェニル基は１〜２個
の同一もしくは相異なる置換基、即ちフッ素、塩素、ニ
トロ、カルボキシル、シアノ、C1〜C2−アルコキシカル
ボニル、フェニルによって、またはC1〜C2−アルキル、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオもしくはC1
〜C4−アルキルスルホニルによって置換されていてもよ
く、後者の４個の基は各々随時１個またはそれ以上のフ
ッ素原子によって置換されていてもよく、また該フェニ
ル基は随時メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素も
しくはニトロで置換されていてもよいフェニルで置換さ
れていてもよく、或いは該フェニル基は随時基−Ｚ−CH
2−R4で置換されていてもよく、ここに Ｚは酸素または硫黄を表わし、そして R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、フリ
ルもしくはピリジルまたはフェニルを表わし、該フェニ
ルは随時フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、C1〜C2−アルコキシカルボニルによ
って、またはC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルコ
キシによって置換されていてもよく、該アルキル及びア
ルコキシは各々随時１個またはそれ以上のフッ素原子で
置換されていてもよく、R1及びR2が同一もしくは相異な
るものであり、直鎖状または分枝鎖状C1〜C4−アルキル
を表わし、該アルキル基はフェニル、カルボキシルまた
はC1〜C3−アルコキシカルボニルで置換されていてもよ
く、 R3がニトロまたは基 を表わし、 ここに Ａは酸素を表わし、 R5はシクロペンチル、シクロヘキシルまたは８個までの
炭素原子を有する炭化水素基を表わし、 Ｘ及びＹは同一もしくは相異なるものであり、水素、C1
〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシもしくはC1〜C2−
アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、またはトリフルオロメチルもしくはト
リフルオロメトキシを表わす 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。
殊に好ましい化合物は、 Ｒがシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、チエニ
ル、フリルもしくはピリジルまたはフェニルを表わし、
該フェニル基は随時１〜２個の同一もしくは相異なる置
換基、即ちフッ素、塩素、ニトロ、カルボキシル、C1〜
C2−アルコキシカルボニル、シアノ、フェニルによっ
て、またはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルチオもしくはC1〜C4−アルキルスルホニ
ルによって置換されていてもよく、後者の４個の基は各
々随時１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されてい
てもよく、或いは該フェニル基は随時基−Ｚ−CH2−R4
で置換されていてもよく、ここに Ｚは酸素または硫黄を表わし、そして R4はシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、チエニ
ル、フリルもしくはピリジルまたはフェニルを表わし、
該フェニルは随時フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、ヒド
ロキシル、カルボキシル、C1〜C2−アルコキシカルボニ
ルによって、またはC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−
アルコキシによって置換されていてもよく、該アルキル
及びアルキルオキシは各々随時１個またはそれ以上のフ
ッ素原子で置換されていてもよく、 R1及びR2が同一もしくは相異なるものであり、直鎖状ま
たは分枝鎖状C1〜C4−アルキルを表わし、該アルキル基
は随時フェニル、カルボキシルまたはC1〜C3−アルコキ
シカルボニルで置換されていてもよく、 R3がニトロまたは基 を表わし、 ここに Ａは酸素を表わし、 R5はシクロペンチル、シクロヘキシルまたは炭化水素基
（炭素原子８個まで）を表わし、 Ｘ及びＹは同一もしくは相異なるものであり、水素、フ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシまたはC1〜C2−アル
キル、C1〜C2−アルコキシ、C1〜C3−アルコキシカルボ
ニルを表わす 一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容し得る塩であ
る。
生理学的に許容し得る可能な塩は、、無機酸及び有機酸
または塩基と本発明における化合物との塩である。挙げ
得る例は次のものである：ハロゲン化水素酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、酒石
酸、乳酸、安息香酸の如き酸との塩並びに塩基例えばア
ンモニア、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物
または有機アミンとの塩。
本発明における化合物は新規なものであり、そして価値
ある薬理学的特性を有している。本化合物は心臓の収縮
性（contractility）に影響を及ばし、かくして、心臓
血管障害（cardiovascular disorders）を抑制するた
めに用いることができる。かくして、新規なる５−アリ
ール−1,4−ジヒドロピリジン類は製薬学の分野におい
て価値あるものである。
本発明による、R1〜R6、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺが上記の意味
を有する一般式Ｉの物質は、 （Ａ） 一般式II 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒド及び一般式III 式中、R2及びR3は上記の意味を有する、のケト化合物を
適当ならば水または不活性有機溶媒の存在下において一
般式IV 式中、R1、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のケト化合物と反応させるか、 （Ｂ） 一般式IIのアルデヒドを適当ならば水または不
活性有機溶媒の存在下において一般式IIIのケト化合物
及び適当ならばその場で製造した一般式Ｖ 式中、R1、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 エナミンと反応させるか、 （Ｃ） 一般式IIのアルデヒドを適当ならば水または不
活性有機溶媒の存在下において一般式IVのケト化合物及
び一般式VI 式中、R2及びR3は上記の意味を有する、エナミンと反応
させるか、 （Ｄ） 一般式VII 式中、Ｒ、R2及びR3は上記の意味を有する、 のイリデン化合物を適当ならば水または不活性有機溶媒
の存在下において一般式IVのケト化合物及びアンモニア
または適当なアンモニウム塩と反応させるか、 （Ｅ）一般式IIIのケト化合物を適当ならば水または不
活性有機溶媒の存在下において一般式VIII 式中、Ｒ、R1、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のイリデン化合物及びアンモニアまたは適当なアンモニ
ウム塩と反応させるか、 （Ｆ） 一般式VIIのイリデン化合物を適当ならば水ま
たは不活性有機溶媒の存在下において一般式Ｖのエナミ
ンと反応させるか、或いは （Ｇ） 一般式VIのエナミンを適当ならば水または不活
性有機溶媒の存在下において一般式VIIIのイリデン化合
物と反応させる場合に得られる。
用いる出発物質の性質に応じて、反応を次の反応式によ
つて表わすことができる： 出発物質の選択に応じて、本発明における化合物は立体
異性体型で存在することができ、これは像及び鏡像とし
ての関係であるか（エナンチオマー）、或いは像及び鏡
像としての関係ではない（ジアステレオマー）。本発明
は体掌対及びラセミ体型の双方並びにジアステレオマー
の混合物に関する。ラセミ型を、ジアステレオマーと同
様に、公知の方法において立体化学的に均一な成分に分
割することができる〔例えばイー・エル・エリール（E.
L.Eliel）、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry
of Carbon Compounds）、マクグローヒル（McGraw H
ill）、1962、参照〕。
用いるアルデヒド（II）は公知のものであるか、または
文献により公知の方法によつて製造することができる
〔テイー・デイー・ハリス（T.D.Harris）及びジー・ピ
ー・ロス（G.P.Roth）、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.org.Chem.）H2004、146（197
9）；ドイツ国特許出願公開明細書第2,401,665号；ミジ
ヤノ（Mijano）等、ケミカル・アブストラクト（Chem.A
bstr.）59（1963）、13929c;イー・アドラー（E.Adle
r）及びエイツ・デイー・ベツカー（H.−D.Becker）、
アクタ・ケミカ・スカンジナビア（Acta Chem.Scan
d.）15、849（1961）；イー・ピー・パパドポウロス
（E.P.Papadopoulos）、エイチ・エイ・ジヤラル（H.A.
Jarrar）及びシー・イシドリデス（C.Issidorides）、
J.Org.Chem.31、615（1966）参照〕。
式（III）のケト化合物の或るものは公知のものである
か、或いはこれらのものは公知の方法によつて製造する
ことができる〔エヌ・レビイ（N.Levy）及びシー・ダブ
リユ・スケイフ（C.W.Scaife）、ジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテイJ.Chem.Soc.（London）（1946）110
3;シー・デイー・ハード（C.D.Hurd）及びエム−．イー
・ニルソン（M.E.Nilson）J.Org.Chem.20、927（195
5）；〔ホーベン−ウエイル（Houben−Weyl）、メトー
デン・デル・オルガニツシエン・ヘミイ（Methoden de
r organischen Chemie）、第VII/4巻、230頁（1963）
中のデイー・ボルマン（D.Borrmann）による「アルコー
ル、フエノール及びメルカプタンとジケテンとの反応」
（“Umsetzung von Diketen mit Alkoholen,Phenol
en und Mercaptanen）；及びワイ・オイカワ（Y.Oika
wa），ケイ・スガノ（K.Sugano），オー・ヨネミツ（O.
Yonemitsu）、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリー（J.org.Chem.43、2087（1978）参照〕。
式IVのケト化合物は公知のものであるか、または公知の
方法によつて製造することができる〔エイチ・ジー・ウ
オーカー（H.G.Walker）、シー・アール・ハウザー（C.
R.Hauser）、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）68、1368、（1946）；
ジー・ジー・スミス（G.G.Smith）、J.Am.Chem.Soc.7
5、1134（1953）参照。
式Ｖのエナミンは公知のものであるか、または公知の方
法によつて製造することができる〔エイチ・アルブレツ
チ（H.Ahlbrecht）、ジー・ロツシユウオルベ（G.Rauch
schwalbe）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters51、4897−4900（1971）参照〕。
式VIのエナミンは公知のものであるか、または公知の方
法によつて製造することができる〔エス・エイ・グリツ
クマン（S.A.Glickmann）、エイ・シー・コープ（A.C.C
ope）、J.Am.Chem.Soc.67、1017（1945）；エイチ・ベ
ーメ（H.Bhme）、ケイ・エイチ・バイゼル（K.−H.We
isel）、アルチ・フアルム（Arch.Pharm.）310、30（19
77）参照〕。
式VIIのイリデン化合物は公知のものであるか、または
公知の方法によつて製造することができる〔オーガニツ
ク・リアクシヨン（Organic Reactions）、第XV巻、24
0頁（1967）参照〕。
式VIIIのイリデン化合物は公知のものであるか、または
公知の方法によつて製造することができる〔ジエイ・エ
フ・コーデイングトン（J.F.Codington）、イー・モゼ
ツテイヒ（E.Mosettig）、J.Org.Chem.17、1023（195
2）；ダブル・デイルセイ（W.Dilthey）、ビー・ストー
ルマン（B.Stallmann）、ヘミシエ・ベリヒテ（Chem.Be
r.62、1603（1929）参照〕。
適当なアンモニウム塩は無機酸または有機酸によるアン
モニアの塩である。例として次のものを挙げることがで
きる：ハライド、スルフエート、ハイドロジエンスルフ
エート、ハイドロジエンホスフエート、アセテート、カ
ルボネート及びハイドロジエンカルボネート。
全ての方法Ａ〜Ｇに対する適当な希釈剤は水または全て
の不活性有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくは
アルコール類、例えばエタノール、メタノール及びイソ
プロパノール、テーテル類、例えばジオキサン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノメチ
ルエーテル及びグリコールジメチルエーテル、または氷
酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメチルリン酸トリ
アミドが含まれる。本方法は好ましくは氷酢酸を添加し
て行われる。
反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一
般に反応は０乃至200℃間、殊に10乃至150℃間、しかし
好ましくは特定の溶媒の沸点で行われる。
反応を大気圧下で、しかしまた加圧下でも行うことがで
きる。一般に反応は大気圧下で行われる。
上記の製造方法は単に説明のために示したものであり、
式（Ｉ）の化合物の製造方法はこれらの方法に限定され
るものではなく、これらの方法のあらゆる変更を本発明
における化合物の製造に対して同様に用いることができ
る。
反応成分の量の相互の比は任意であるが、しかし一般に
等モル量を用いる。しかしながら、方法Ｅにおいては、
一般式IIIのケト化合物及びアンモニア成分を、そして
方法Ｇにおいては、一般式VIのエナミンを10倍モル過剰
量まで用いることが有利であることがわかつた。
本発明における化合物は予期できなかつた薬理学的作用
の価値あるスペクトルを示す。本化合物は心臓の収縮性
及び平滑筋の緊張に影響を及ばす。加えて、本化合物は
リポキシゲナーゼ（Lipoxygenase）に対して阻害作用を
有している。従つて、本化合物は心臓血管障害の処理、
例えば高血圧症、冠状動脈性心臓病（coronar heart
disease）、心臓機能不全（cardiac insufficiency）
及び低血圧症（hypotension）の処置に対する薬剤とし
て用いることができる。更に、本化合物は心不整脈（ca
rdiac arrhythmias）の処理、血糖を減少させるため、
粘膜の腫張（mucosal swelling）を減退させるため、
並びに塩及び体液バランスに影響を及ぼすために用いる
ことができる。
心臓血管作用は単離し潅流したモルモツトの心臓におい
て見出された。この目的のために、体重250〜350gのア
ルビノ、モルモツトの心臓を用いた。動物を頭に強打し
て殺し、腕を開き、金属カニユーレを露出した大動脈中
に結びつけ、左心房を開く。肺と共に心臓を胸から切開
し、潅流を進行させながら、大動脈カニユーレを介して
潅流装置につなぐ。
肺を肺の根で切断する。用いた潅流媒質はクレブスーヘ
ンセライト（Krebs−Henseleit）溶液（118.5mmol/
NaCl、4.75mol/KCl、1.19mmol/KH2PO4、119mmol/
MgSO4、25mmol/NaHCO3、0.013mmol/ NaEDTA）であ
り、CaCl2を必要に応じて変えるが、しかし一般に1.2mm
ol/である。エネルギー供給物質として10mmol/のグ
ルコースを加える。この溶液を潅流前に過して粒子を
除去する。カルボゲン（carbogen）（95％O2、５％C
O2）を溶液中に通してpH値7.4を保持した。ペリスター
ポンプを用いて、32℃にて一定流量（10ml/分）で心臓
を潅流させる。
心機能を測定するために、液体カラムを介して圧力セン
サーに連結されている流体を満したラテツクス気球を左
心房を通して左心室中に導入し、等溶積測定収縮（isov
olumetric contractions）を速いペン記録計で記録す
る〔オピー（Opie、L.）、ジエイ・フイジオル（J.Phys
iol.）180、529〜541（1965）〕。心臓の潅流系の上流
に連結された圧力センサーを用いて、潅流圧を記録す
る。この条件下で、潅流圧の減少は冠状脈拡張を示し、
左心室圧振幅の増加は心臓の収縮性の増加を示す。本発
明における化合物を適当に希釈して潅流系中の、単離し
た心臓の少し離れた上流に潅流させる。
該新規な活性化合物は既知の方法において普通の調製
物、例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤ま
たは溶媒を用いて、錠剤、カプセル剤、被覆された錠
剤、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロツプ、乳剤、懸濁剤
及び溶液に転化することができる。各々の場合に、治療
的に活性な化合物が全混合物の約0.5〜90重量％の濃
度、即ち、指示した投薬量範囲にするために十分な量で
存在すべきである。
調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び／
または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによつて製造され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒を
用いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチヨーク）、合成岩石粉末（例えば
高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えばス
クロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例え
ばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート
及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビ
ニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナ
トリウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませる
ことができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びタルクを共に用いることができる。経口投与を目
的とする水性懸濁及び／またはエリキシルの場合、上記
の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味一改善剤ま
たは染料と混合することができる。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、適当な液体賦
形剤を用いて使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を達成するため
に、約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/k
g体重の量を投与することが有利であることがわかり、
一方、経口投与の場合、投薬量は約0.01〜20mg/kg体
重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。
しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特
質、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々
の反応または薬剤調製物の性質並びに投与する時期また
は間隔に依存する。かくして、ある場合には、上記の最
少量より少なく用いて十分であり、一方他の場合には、
上記の上限を越えなければならないことがある。多量を
投与する場合、これを１日に数回に分けて投与すること
が考えられる。人間の医薬としての投与に対して、同一
の投薬量範囲が考えられる。その場合、上記の一般的な
意味が適用される。
製造実施例 実施例１ ４−（２−ベンジルオキシフエニル）−1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−３−ニトロ−５−フエニルピリジン エタノール15ml中の２−ベンジルオキシベンジリデンニ
トロアセトン3g（10ミリモル）をフエニルアセトン1.34
g（10ミリモル）及び酢酸アンモニウム770mg（10ミリモ
ル）と共に還流下で1.5時間加熱した。混合物を冷却
し、そして濃縮した。蒸発による残渣を酢酸エチルに採
り入れ、この溶液を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し
た。蒸発により生じた残渣を固定相シリカゲル及び移動
相トルエン／酢酸エチル10:1の容量150mlのカラムを通
して精製した。純粋なフラクシヨンを合液し、濃縮し、
エーテルを用いて結晶させた。融点189℃の黄色結晶0.2
gが得られた。
実施例２ ４−（３−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−５−フエニルピリジン−３−カルボン酸メチル エタノール80ml中の１−（３−クロロフエニル）−２−
フエニル−３−オキソ−１−ブテン12.82g（50ミリモ
ル）をβ−アミノクロトン酸メチル11.5g（100ミリモ
ル）及び酢酸6ml（100ミリモル）と共に還流下で一夜加
熱した。更にβ−アミノクロトン酸メチル11.5g及び酢
酸6mlを加え、この混合物を還流下で24時間加熱した。
冷却した際に結晶を生じ、これを吸引別し、エタノー
ルで洗浄した。完全に精製するために、このものをトル
エン／酢酸エチル20:1を用いてシリカゲルカラムに通し
た。融点191℃の無色の物質5.3gが得られた。
実施例３ ４−（３−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−３−ニトロ−５−フエニルピリジン エタノール75ml中の１−（３−クロロフエニル）−２−
フエニル−３−オキソ−１−ブテン12.82g（50ミリモ
ル）をニトロアセトン5.15g（50ミリモル）及び酢酸ア
ンモニウム3.85g（50ミリモル）と共に還流下で16時間
加熱した。更にニトロアセトン5.15g及び酢酸アンモニ
ウム3.85gを加え、この混合物を24時間沸騰させた。こ
のものを冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り入
れ、この溶液を水と共に２回振盪して抽出し、乾燥し、
そして濃縮した。
トルエン／酢酸エチル10:1を用いてシリカゲルカラムで
精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、濃縮し、残渣
をエーテルと共に撹拌し、生成物を吸引別し、エーテ
ルで洗浄した。融点157〜160℃の橙色結晶5.2gが得られ
た。
実施例４ ４−（２−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−３−ニトロ−５−フエニルピリジン ２−クロロベンズアルデヒド1.5g（10ミリモル）をエタ
ノール20ml中のニトロアセトン1.03g（10ミリモル）、
フエニルアセトン2.7g（20ミリモル）及び酢酸アンモニ
ウム0.7g（10ミリモル）と共に一夜沸騰させた。この混
合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り入れ、この溶液
を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。蒸発による残
渣を、トルエン／酢酸エチル10:1を用いて、シリカゲル
カラムで精製した。生成物を含むフラクシヨンを捕集
し、そして濃縮した。この物質をエーテルを用いて結晶
させた。この結晶を吸引別し、エーテルで洗浄した。
融点232℃の橙色結晶200mgが得られた。
実施例１〜４に示した方法と同様にして、次の物質が得
られた： 実施例５ ４−（２−ベンジルオキシフエニル）−５−（４−シア
ノフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニ
トロ−５−ニトロピリジン 融点126℃。
実施例６ ４−（３−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−５−
（４−メトキシフエニル）−2,6−ジメチルピリジン−
５−カルボン酸メチル 融点:173℃。
実施例７ ６−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−
1,4−ジヒドロ−２−メチル−３−ニトロ−５−フエニ
ルピリジン 融点:173℃。
実施例８ 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−4,5−ジ
フエニルピリジン 融点:187℃。
実施例９ ６−ベンジル−４−（２−クロロフエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−ニトロ−５−フエニルピリジ
ン 融点:177℃。
実施例10 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ニトロフエニル）−５−フエニルピリジン 融点:166−170℃。
実施例11 ６−ベンジル−1,4−ジヒドロ−２−メチル−３−ニト
ロ−4,5−ジフエニルピリジン 融点:218℃。
実施例12 ４−（２−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−５−フエニルピリジン−３−カルボン酸メチル 融点:130℃。
実施例13 ４−（２−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−５−フエニルピリジン−３−カルボン酸メチル 融点:108℃。
実施例14 ４−（２−フルオロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−５−フエニル−３−ニトロピリジン 融点:206℃。
実施例15 ４−（２−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−２−メ
トキシカルボニルメチル−６−メチル−５−フエニルピ
リジン−３−カルボン酸メチル 融点:163℃。
実施例16 ６−ベンジル−1,4−ジヒドロ−２−メチル−4,5−ジフ
エニルピリジン−３−カルボン酸メチル 融点:184℃。
実施例17 ４−（２−クロロフエニル）−６−エチル−1,4−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−ニトロ−５−フエニルピリジン 融点:195℃。
実施例18 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−５−フエ
ニル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）ピリジ
ン 融点:206℃。
実施例19 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（３
−ニトロフエニル）−５−フエニルピリジン 融点:157℃。
実施例20 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−５−フエニル−３−カルボン酸メチル 融点:152℃。
実施例21 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−５−フエニルピリジン−３−カルボン酸メチル 融点:180℃。
実施例22 ４−（３−クロロフエニル）−２−エトキシカルボニル
メチル−1,4−ジヒドロ−６−メチル−５−フエニルピ
リジン−３−カルボン酸エチル 融点:129−132℃。
実施例23 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−５−フエ
ニル−４−（３−トリフルオロフエニル）ピリジン 融点:162℃。
実施例24 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−５−フエ
ニル−４−（４−トリフルオロメチルメルカプトフエニ
ル）ピリジン 融点:162℃。
実施例25 ４−シクロヘキシル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
３−ニトロ−５−フエニルピリジン 融点:195−197℃。
実施例26 4,5−ビス（４−クロロフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−３−ニトロピリジン 融点:115−116℃。
実施例27 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−５−フエ
ニル−４−（チエニル−２−ピリジン 融点:157−158℃ 実施例28 1,4−ジヒドロ−４−（４−メトキシフエニル）−2,6−
ジメチル−５−ニトロ−３−フエニルピリジン 融点:181℃。
実施例29 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−フエニル−４−
（２−トリフルオロメチルフエニル）ピリジン−３−カ
ルボン酸メチル Rf0.51 メルク（Merck）TLCアルミニウムロール、移動相、4:1
容量比におけるトルエン／酢酸エチル 融点:143℃。
実施例30 ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−フエニル−３−ニト
ロピリジン Rf値:0.1 融点:227℃。
実施例31 ４−（４−ヒドロキシフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−３−ニトロ−５−フエニルピリジン Rf値:0.095 融点:240℃。
実施例32 1,4−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシフエニル）−2,6
−ジメチル−５−フエニルピリジン−３−カルボン酸メ
チル Rf値:0.66、移動相、1:1容量比におけるトルエン／酢酸
エチル。
実施例33 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロフ
エニル）−５−（４−メトキシフエニル）−３−ニトロ
ピリジン 融点:297℃で開始。
実施例34 ４−（２−クロロフエニル）−５−（４−シアノフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン 融点:213℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 7602−4Ｃ 409/04 ２１１ 7602−4Ｃ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ 413/04 ２１１ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＰ 7431−4Ｃ (72)発明者 ギユンター・トーマス イタリー国ミラノ・20024ガルバニヤー テ・ビアデレグロアネ 126 バイエル・ イタリア・ソチエタ・ペル・アチオニ・レ パルトフアルマコロジア内 (72)発明者 ミヒヤエル・カイザー ドイツ連邦共和国デー5800ハーゲン・フラ イヤーシユトラーセ 231 (72)発明者 ベルント・ペルスター ドイツ連邦共和国デー5205ザンクトアウグ ステイン１・プライスウーフアー ６アー (56)参考文献 特開 昭58−26872（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 式中、 ＲはC4〜C7−シクロアルキル、チエニル、ピリジル、フ
    リル、ベンゾキサジアゾリルまたはフェニルを表わし、
    該フェニル基は３個までの同一もしくは相異なる置換
    基、即ちフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、
    カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、シア
    ノ、アセチル、アセチルオキシ、ベンゾイル、ベンゾイ
    ルオキシによって、またはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−
    アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオもしくはC1〜C6−ア
    ルキルスルホニルによって置換されていてもよく、後者
    の４個の基は各々１個またはそれ以上のフッ素原子によ
    って置換されていてもよく、また該フェニル基はメチ
    ル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素もしくはニトロで
    置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよ
    く、或いは該フェニル基は基−Ｚ−CH2−R4で置換され
    ていてもよく、ここに Ｚは酸素または硫黄を表わし、そして R4はC4〜C7−シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリ
    ジルまたはフェニルを表わし、 該フェニル基はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、
    ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカル
    ボニルによって、またはC1〜C6−アルキルもしくはC1〜
    C6−アルコキシによって置換されていてもよく、 該アルキル及びアルコキシは各々１個またはそれ以上の
    フッ素原子で置換されていてもよく、R1及びR2は同一も
    しくは相異なるものであり、直鎖状または分枝鎖状C1〜
    C5−アルキルを表わし、該アルキル基はフェニル、カル
    ボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロ
    キシルで置換されていてもよく、 R3はニトロ、シアノまたは基 を表わし、ここに Ａは酸素を表わし、 R5は水素、C1〜C7−シクロアルキルまたは炭素原子１〜
    10個を有する炭化水素基を表わし、 Ｘ及びＹは同一もしくは相異なるものであり、水素、C1
    〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシもしくはC1〜C4−
    アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
    シル、ニトロ、カルボキシル、シアノまたはトリフルオ
    ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わす、 の５−アリール−1,4−ジヒドロピリジン類及びその生
    理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】Ｒがシクロペンチル、シクロへキシル、チ
    エニル、ピリジル、フリルまたはフェニルを表わし、該
    フェニル基は１〜２個の同一もしくは相異なる置換基、
    即ちフッ素、塩素、ニトロ、カルボキシル、シアノ、C1
    〜C2−アルコキシカルボニルによって、またはC1〜C4−
    アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ
    もしくはC1〜C4−アルキルスルホニルによって置換され
    ていてもよく、後者の４個の基は各々１個またはそれ以
    上のフッ素原子によって置換されていてもよく、また該
    フェニル基はメチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素
    もしくはニトロで置換されていてもよいフェニルで置換
    されていてもよく、或いは該フェニル基は基−Ｚ−CH2
    −R4で置換されていてもよく、ここに Ｚは酸素または硫黄を表わし、そして R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、フリ
    ルもしくはピリジルまたはフェニルを表わし、該フェニ
    ルはフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カ
    ルボキシル、C1〜C2−アルコキシカルボニルによって、
    またはC1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルコキシに
    よって置換されていてもよく、該アルキル及びアルコキ
    シは各々１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されて
    いてもよく、R1及びR2が同一もしくは相異なるものであ
    り、直鎖状または分枝鎖状C1〜C4−アルキルを表わし、
    該アルキル基はフェニル、カルボキシル、またはC1〜C3
    −アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、 R3がニトロまたは基 ここに Ａは酸素を表わし、 R5はシクロペンチル、シクロヘキシルまたは８個までの
    炭素原子を有する炭化水素基を表わし、 Ｘ及びＹは同一もしくは相異なるものであり、水素、C1
    〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシもしくはC1〜C2−
    アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、
    ニトロ、シアノ、またはトリフルオロメチルもしくはト
    リフルオロメトキシを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式Ｉによる５−アリール−
    1,4−ジヒドロピリジン類及びその生理学的に許容し得
    る塩。
  3. 【請求項３】一般式Ｉ 式中、 ＲはC4〜C7−シクロアルキル、チエニル、ピリジル、フ
    リル、ベンゾキサジアゾリルまたはフェニルを表わし、
    該フェニル基は３個までの同一もしくは相異なる置換
    基、即ちフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、
    カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、シア
    ノ、アセチル、アセチルオキシ、ベンゾイル、ベンゾイ
    ルオキシによって、またはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−
    アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオもしくはC1〜C6−ア
    ルキルスルホニルによって置換されていてもよく、後者
    の４個の基は各々１個またはそれ以上のフッ素原子によ
    って置換されていてもよく、また該フェニル基はメチ
    ル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素もしくはニトロで
    置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよ
    く、或いは該フェニル基は基−Ｚ−CH2−R4で置換され
    ていてもよく、ここに Ｚは酸素または硫黄を表わし、そして R4はC4〜C7−シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリ
    ジルまたはフェニルを表わし、 該フェニル基はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、
    ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカル
    ボニルによって、またはC1〜C6−アルキルもしくはC1〜
    C6−アルコキシによって置換されていてもよく、該アル
    キル及びアルコキシは各々１個またはそれ以上のフッ素
    原子で置換されていてもよく、R1及びR2は同一もしくは
    相異なるものであり、直鎖状または分枝鎖状C1〜C5−ア
    ルキルを表わし、該アルキル基はフェニル、カルボキシ
    ル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル
    で置換されていてもよく、 R3はニトロ、シアノまたは基 を表わし、ここに Ａは酸素を表わし、 R5は水素、C4〜C7−シクロアルキルまたは炭素原子１〜
    10個を有する炭化水素基を表わし、 Ｘ及びＹは同一もしくは相異なるものであり、水素、C1
    〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシもしくはC1〜C4−
    アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
    シル、ニトロ、カルボキシル、シアノまたはトリフルオ
    ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わす、 の５−アリール−1,4−ジヒドロピリジン類を製造する
    にあたり、 （Ａ） 一般式II 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒド及び一般式III 式中、R2及びR3は上記の意味を有する、 のケト化合物を適当ならば水または不活性有機溶媒の存
    在下において一般式IV 式中、R1、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のケト化合物及びアンモニアまたは適当なアンモニウム
    塩と反応させるか、 （Ｂ） 一般式IIのアルデヒドを適当ならば水または不
    活性有機溶媒の存在下において一般式IIIのケト化合物
    及び適当ならばその場で製造した一般式Ｖ 式中、R1、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 （Ｃ） 一般式IIのアルデヒドを適当ならば水または不
    活性有機溶媒の存在下において一般式IVのケト化合物及
    び一般式VI 式中、R2及びR3は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 （Ｄ） 一般式VII 式中、Ｒ、R2及びR3は上記の意味を有する、 のイリデン化合物を適当ならば水または不活性有機溶媒
    の存在下において一般式IVのケト化合物及びアンモニア
    または適当なアンモニウム塩と反応させるか、 （Ｅ） 一般式IIIのケト化合物を適当ならば水または
    不活性有機溶媒の存在下において一般式VIII 式中、Ｒ、R1、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のイリデン化合物及びアンモニアまたは適当なアンモニ
    ウム塩と反応させるか、 （Ｆ） 一般式VIIのイリデン化合物を適当ならば水ま
    たは不活性有機溶媒の存在下において一般式Ｖのエナミ
    ンと反応させるか、或いは （Ｇ） 一般式VIのエナミンを適当ならば水または不活
    性有機溶媒の存在下において一般式VIIIのイリデン化合
    物と反応させる ことを特徴とする前記の一般式Ｉの５−アリール−1,4
    −ジヒドロピリジン類の製造方法。
  4. 【請求項４】反応を０〜200℃で行うことを特徴とする
    特許請求の範囲第３項記載の方法。
JP61009064A 1985-01-22 1986-01-21 ５‐アリールジヒドロピリジン類 Expired - Lifetime JPH0678309B2 (ja)

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DE3501855.0 1985-01-22

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