JPH0678338B2 - ２′，３′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする抗レトロウイルス剤 - Google Patents
２′，３′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする抗レトロウイルス剤Info
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- JPH0678338B2 JPH0678338B2 JP22475488A JP22475488A JPH0678338B2 JP H0678338 B2 JPH0678338 B2 JP H0678338B2 JP 22475488 A JP22475488 A JP 22475488A JP 22475488 A JP22475488 A JP 22475488A JP H0678338 B2 JPH0678338 B2 JP H0678338B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は新規な２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含
有する抗レトロウイルス剤に関する。
エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含
有する抗レトロウイルス剤に関する。
更に詳しくは、生体内に投与された時に、生体内におい
て制御された速度で高レトロウイルス活性と高治療係数
を示す２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンを生
成する新規な２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エ
ン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有
する抗レトロウイルス剤に関する。
て制御された速度で高レトロウイルス活性と高治療係数
を示す２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンを生
成する新規な２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エ
ン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有
する抗レトロウイルス剤に関する。
＜従来の技術＞ ヒト後天性免疫不全症候群（aquired immunodeficiency
syndrome:AIDS）は1981年にはじめて報告されて以来、
患者数は年ごとに倍加しており、アメリカだけでもその
数は数万人を越しているといわれている。
syndrome:AIDS）は1981年にはじめて報告されて以来、
患者数は年ごとに倍加しており、アメリカだけでもその
数は数万人を越しているといわれている。
その原因については精力的に研究されたが、1983年にな
ってAIDSの原因ウイルスがレトロウイルスの一種である
ことが明らかにされ、この原因ウイルスは現在HIV（hum
an inmnodificiency virus）とよばれている。
ってAIDSの原因ウイルスがレトロウイルスの一種である
ことが明らかにされ、この原因ウイルスは現在HIV（hum
an inmnodificiency virus）とよばれている。
治療法についても盛んに研究されているが、その方法は
ワクチンとHIV感染治療薬の開発に大別される。しか
し、ワクチンの開発は現在のところ成功していない。一
方、HIV感染治療薬の開発は、部分的な成功をおさめつ
つある。すなわち、HIV感染治療薬として抗HIV剤と免疫
系増強剤の二方面から開発が進んでいるが、特に抗HIV
剤の内アジドチミジン（AZT），リバヴィリン（RVN）,
2′,3′−ジデオキシシチジン,2′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン等が有効であることが報告されてい
る（Tai-Shun Lin et al.,Biochem.Pharmacol,1987,36,
p.311-316など）。中でも２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エンは、高抗HIV活性と高い治療係数で他の
薬物より優れるといわれている（同誌）。
ワクチンとHIV感染治療薬の開発に大別される。しか
し、ワクチンの開発は現在のところ成功していない。一
方、HIV感染治療薬の開発は、部分的な成功をおさめつ
つある。すなわち、HIV感染治療薬として抗HIV剤と免疫
系増強剤の二方面から開発が進んでいるが、特に抗HIV
剤の内アジドチミジン（AZT），リバヴィリン（RVN）,
2′,3′−ジデオキシシチジン,2′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン等が有効であることが報告されてい
る（Tai-Shun Lin et al.,Biochem.Pharmacol,1987,36,
p.311-316など）。中でも２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エンは、高抗HIV活性と高い治療係数で他の
薬物より優れるといわれている（同誌）。
この２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンは逆転
写酵素の阻害によって抗レトロウイルス作用を示すので
あるが、その作用は時間依存的であるため、生体内にお
いてウイルス感染細胞と反時間接触させ、かつ細胞内に
吸収されることが望ましい。
写酵素の阻害によって抗レトロウイルス作用を示すので
あるが、その作用は時間依存的であるため、生体内にお
いてウイルス感染細胞と反時間接触させ、かつ細胞内に
吸収されることが望ましい。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンは
極性が高いので細胞膜透過性が十分であるとはいえな
い。従って、経口投与した場合の消化管からの吸収性、
あるいは感染局所における感染細胞への吸収性、更には
レトロウイルスへの吸収性が十分でなく、更にそれらの
吸収性が不十分な結果、感染部位での消失が速く、ウイ
ルスとの接触時間が十分ではない等、化合物の本来もっ
ている抗レトロウイルス活性が十分に発揮されていると
はいえない欠点を有していた。従って２′,3′−ジデオ
キシシチジン−２′−エンの抗レトロウイルス活性をよ
り増強することが望まれている。
極性が高いので細胞膜透過性が十分であるとはいえな
い。従って、経口投与した場合の消化管からの吸収性、
あるいは感染局所における感染細胞への吸収性、更には
レトロウイルスへの吸収性が十分でなく、更にそれらの
吸収性が不十分な結果、感染部位での消失が速く、ウイ
ルスとの接触時間が十分ではない等、化合物の本来もっ
ている抗レトロウイルス活性が十分に発揮されていると
はいえない欠点を有していた。従って２′,3′−ジデオ
キシシチジン−２′−エンの抗レトロウイルス活性をよ
り増強することが望まれている。
＜課題を解決するための手段＞ 本発明者らは、上記のような従来技術の問題点に鑑みて
鋭意検討の結果、２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エンのシトシン基の中のアミノ基をアシル化すること
により、脂溶性の高い２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンの誘導体を製造することができること、また
こうして製造した２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エン誘導体が生体内で徐々に２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エンを生成することを知見し、本発明を
完成するに至った。
鋭意検討の結果、２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エンのシトシン基の中のアミノ基をアシル化すること
により、脂溶性の高い２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンの誘導体を製造することができること、また
こうして製造した２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エン誘導体が生体内で徐々に２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エンを生成することを知見し、本発明を
完成するに至った。
すなわち、本発明は一般式［Ｉ］ （式中、Ｒは で表わされ、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基である
か又はフェニル基である。）で表わされる２′,3′−ジ
デオキシシチジン−２′−エン誘導体である。
か又はフェニル基である。）で表わされる２′,3′−ジ
デオキシシチジン−２′−エン誘導体である。
上記式［Ｉ］においてＲは で表わされ、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基である
か、又はフェニル基を示す。
か、又はフェニル基を示す。
本発明の化合物の具体例としては、例えば （１）N4−アセチル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン， （２）N4−プロピオニル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （３）N4−ブチリル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン， （４）N4−ヘキサノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （５）N4−オクタノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （６）N4−デカノイル−２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン， （７）N4−ドデカノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （８）N4−テトラデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （９）N4−ヘキサデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （10）N4−オクタデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （11）N4−イコサノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （12）N4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン， 等が挙げられる。
２′−エン， （２）N4−プロピオニル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （３）N4−ブチリル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン， （４）N4−ヘキサノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （５）N4−オクタノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （６）N4−デカノイル−２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン， （７）N4−ドデカノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （８）N4−テトラデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （９）N4−ヘキサデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （10）N4−オクタデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （11）N4−イコサノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （12）N4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン， 等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は、２′,3′
−ジデオキシシチジン−２′−エンと一般式［II］ （式中、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基であるか、
又はフェニル基である）で表わされる化合物の反応性誘
導体を適当量の水を含有する有機溶媒中で反応させるこ
とによって製造することができる。
−ジデオキシシチジン−２′−エンと一般式［II］ （式中、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基であるか、
又はフェニル基である）で表わされる化合物の反応性誘
導体を適当量の水を含有する有機溶媒中で反応させるこ
とによって製造することができる。
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンは、公知の
方法で製造することができる。（J.P.Horwitz et al.,
J.Org.Chem.,32,817（1967）） 一般式［II］で表わされる化合物の反応性誘導体として
は、対応する酸無水物，酸塩化物，酸臭化物などの酸ハ
ロゲン化物；混合酸無水物；活性エステル又は活性酸ア
ミド等が挙げられる。なかでも酸無水物及び酸塩化物，
酸臭化物などの酸ハロゲン化物が好ましい。
方法で製造することができる。（J.P.Horwitz et al.,
J.Org.Chem.,32,817（1967）） 一般式［II］で表わされる化合物の反応性誘導体として
は、対応する酸無水物，酸塩化物，酸臭化物などの酸ハ
ロゲン化物；混合酸無水物；活性エステル又は活性酸ア
ミド等が挙げられる。なかでも酸無水物及び酸塩化物，
酸臭化物などの酸ハロゲン化物が好ましい。
酸無水物あるいは酸ハロゲン化物は、いずれも公知の通
常の方法で製造することもできるし、多くは購入するこ
とができる（例えば各種の酸無水物については、Sigma
社カタログ1988年版,p.903参照）。本発明の化合物の合
成に使用されるこれらの酸無水物あるいは酸ハロゲン化
物の具体例としては、無水酢酸，無水プロピオン酸，無
水酪酸，無水カプロン酸，無水カプリル酸，無水カプリ
ン酸，無水ラウリン酸，無水ミリスチン酸，無水パルミ
チン酸，無水ステアリン酸，無水安息香酸，これらの酸
の酸ハロゲン化物、例えば塩化ミリストイル，塩化ラウ
リル，塩化パルミトイル等が挙げられる。
常の方法で製造することもできるし、多くは購入するこ
とができる（例えば各種の酸無水物については、Sigma
社カタログ1988年版,p.903参照）。本発明の化合物の合
成に使用されるこれらの酸無水物あるいは酸ハロゲン化
物の具体例としては、無水酢酸，無水プロピオン酸，無
水酪酸，無水カプロン酸，無水カプリル酸，無水カプリ
ン酸，無水ラウリン酸，無水ミリスチン酸，無水パルミ
チン酸，無水ステアリン酸，無水安息香酸，これらの酸
の酸ハロゲン化物、例えば塩化ミリストイル，塩化ラウ
リル，塩化パルミトイル等が挙げられる。
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンと一般式
［II］で表わされる化合物の反応性誘導体とは、適当量
の水を含有する有機溶媒中で好適に反応される。
［II］で表わされる化合物の反応性誘導体とは、適当量
の水を含有する有機溶媒中で好適に反応される。
有機溶媒中に含有せしめる水の量としては、通常２′,
3′−ジデオキシシチジン−２′−エンに対して等モル
以上の量が好適である。
3′−ジデオキシシチジン−２′−エンに対して等モル
以上の量が好適である。
このような有機溶媒の具体例としては、1,4−ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン（THF）等のエーテル類；アセ
トン，メチルエチルケトン等のケトン類；あるいはピリ
ジン等が挙げられる。中でも1,4−ジオキサンがより好
適である。
ン，テトラヒドロフラン（THF）等のエーテル類；アセ
トン，メチルエチルケトン等のケトン類；あるいはピリ
ジン等が挙げられる。中でも1,4−ジオキサンがより好
適である。
反応に使用する一般式［II］で表わされる化合物の反応
性誘導体の使用量は、通常２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エンに対して等モル以上の量が好適である。
性誘導体の使用量は、通常２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エンに対して等モル以上の量が好適である。
反応温度は室温〜70℃程度に保つのが好適である。反応
時間は反応する化合物の種類，量，反応温度によって異
るが通常１〜５時間程度である。
時間は反応する化合物の種類，量，反応温度によって異
るが通常１〜５時間程度である。
反応終了後目的物を単離精製するには通常の方法、例え
ば再結晶，カラムクロマトグラフィー，薄層クロマトグ
ラフィー（TLC），あるいは高速液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）等の方法によって行なうことができる。
ば再結晶，カラムクロマトグラフィー，薄層クロマトグ
ラフィー（TLC），あるいは高速液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）等の方法によって行なうことができる。
かくくして本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン誘導体が得られる。
２′−エン誘導体が得られる。
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示される化合物は、酵
素系としてラット血漿，ラット肝臓，ラット小腸を用い
たin vitroの系で、酵素反応によって徐々に２′,3′−
ジデオキシシチジン−２′−エンを放出することが示さ
れ、その放出速度が著しく緩慢で生体内半減期のきわめ
て短い２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンとウ
イルス感染細胞の接触時間を長くするという点ですぐれ
た性質を有することが明らかとなった。
素系としてラット血漿，ラット肝臓，ラット小腸を用い
たin vitroの系で、酵素反応によって徐々に２′,3′−
ジデオキシシチジン−２′−エンを放出することが示さ
れ、その放出速度が著しく緩慢で生体内半減期のきわめ
て短い２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンとウ
イルス感染細胞の接触時間を長くするという点ですぐれ
た性質を有することが明らかとなった。
本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘
導体は上述のとおり、優れた抗レトロウイルス効果を有
するものであり、従って本発明によれば、一般式［Ｉ］
で表わされる２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エ
ン誘導体を有効成分とする抗レトロウイルス剤が提供さ
れる。
導体は上述のとおり、優れた抗レトロウイルス効果を有
するものであり、従って本発明によれば、一般式［Ｉ］
で表わされる２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エ
ン誘導体を有効成分とする抗レトロウイルス剤が提供さ
れる。
こうして製造された本発明の２′,3′−ジデオキシシチ
ジン−２′−エン誘導体は、経口的にあるいは皮下，筋
肉内，静脈内，経皮，直腸内等の非経口内に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒
剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが挙げられ
る。
ジン−２′−エン誘導体は、経口的にあるいは皮下，筋
肉内，静脈内，経皮，直腸内等の非経口内に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒
剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが挙げられ
る。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプン，結晶セ
ルロース，ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形
剤；カルボキシメチルセルロース，メチルセルロース，
ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリ
ウム，炭酸水素ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウムな
どの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することが
できる。丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によって成形することができる。液
剤，懸濁剤は例えばトリカプリリン，トリアセチン，ト
リラウリンなどのグリセリンエステル類；ココナッツ
油，分画ココナッツ油などの値物油；エタノールなどの
アルコール類などを用いて通常の方法によって成形され
る。カプセル剤は顆粒剤，散剤などをハードゼラチンカ
プセルに充填することによって、あるいは液剤をソフト
ゼラチンカプセルに充填することによって成形される。
ルロース，ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形
剤；カルボキシメチルセルロース，メチルセルロース，
ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリ
ウム，炭酸水素ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウムな
どの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することが
できる。丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によって成形することができる。液
剤，懸濁剤は例えばトリカプリリン，トリアセチン，ト
リラウリンなどのグリセリンエステル類；ココナッツ
油，分画ココナッツ油などの値物油；エタノールなどの
アルコール類などを用いて通常の方法によって成形され
る。カプセル剤は顆粒剤，散剤などをハードゼラチンカ
プセルに充填することによって、あるいは液剤をソフト
ゼラチンカプセルに充填することによって成形される。
皮下，筋肉内，静脈内投与の剤型としては、水性あるい
は非水性溶液剤，乳剤，懸濁剤などの形態にある注射剤
がある。非水溶性溶液剤，懸濁剤は、例えばプロピレン
グリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油，オ
レイン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて
防腐剤，安定剤などが添加される。注射剤は通常バクテ
リア保留フィルターをとおす過，殺菌剤の配合などの
処理を適宜行なうことによって無菌化される。
は非水性溶液剤，乳剤，懸濁剤などの形態にある注射剤
がある。非水溶性溶液剤，懸濁剤は、例えばプロピレン
グリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油，オ
レイン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて
防腐剤，安定剤などが添加される。注射剤は通常バクテ
リア保留フィルターをとおす過，殺菌剤の配合などの
処理を適宜行なうことによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，クリーム剤な
どが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリーブ油などの脂
肪油、ワセリン等を用いて通常の方法により成形され、
クリーム剤は脂肪油あるいはジエチレングリコール，ソ
ルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通
常の方法によって成形される。
どが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリーブ油などの脂
肪油、ワセリン等を用いて通常の方法により成形され、
クリーム剤は脂肪油あるいはジエチレングリコール，ソ
ルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通
常の方法によって成形される。
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルあるいは
カカオ脂等を用いた坐剤などが用いられる。
カカオ脂等を用いた坐剤などが用いられる。
本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘
導体の投与量は、患者の年令，性別，疾患の程度，剤型
などによって異るが、通常0.001〜20mg/Kg/日である。
導体の投与量は、患者の年令，性別，疾患の程度，剤型
などによって異るが、通常0.001〜20mg/Kg/日である。
本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘
導体は２種以上を適宜選択して併用投与することもでき
る。
導体は２種以上を適宜選択して併用投与することもでき
る。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例１ N4−パルミトイル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を、1,4−ジオキサンと水（9:1）との混合溶媒1
0mlに溶解し、そこへ無水パルミチン酸100mg（0.20mmol
e）を加え、60℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下加熱
して留去した後、残渣をｎ−ヘプタンで洗浄して得られ
た粗生成物をジクロルメタン−ｎ−ヘプタン（1:3）混
合溶媒を用いて再結晶してN4−パルミトイル−２′,3′
−ジデオキシシチジン−２′−エンを得た。収率は60％
であった。
２′−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を、1,4−ジオキサンと水（9:1）との混合溶媒1
0mlに溶解し、そこへ無水パルミチン酸100mg（0.20mmol
e）を加え、60℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下加熱
して留去した後、残渣をｎ−ヘプタンで洗浄して得られ
た粗生成物をジクロルメタン−ｎ−ヘプタン（1:3）混
合溶媒を用いて再結晶してN4−パルミトイル−２′,3′
−ジデオキシシチジン−２′−エンを得た。収率は60％
であった。
UV:λmax （205.4）nm,（248.2）nm,（298.0）nm 0.85−1.05（m,3H）,1.2−1.4（m,24H）， 1.55−1.80（m,2H）,2.42（dd,J＝6Hz,14Hz,2H）， 3.86−3.97（m,2H）,5.0−5.1（m,1H）， 6.0−6.13（m,1H）,6.25−6.36（m,1H）， 7.0−7.1（m,1H）,7.44（d,J＝7.5Hz,1H）， 8.22（d,J＝7.5Hz,1H）． m.p.:112−113℃ 実施例２ N4−プロピオニル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を1,4−ジオキサンと水（2:1）との混合溶媒6ml
に溶解し、そこへ無水プロピオン酸100mg（0.77mmole）
を加え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下加熱して留去
した後、残渣をｎ−ヘプタンで洗浄して得られた粗生成
物をジクロルメタンに溶かしシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ジクロルメタン−エタノール（90:
1）溶出部分を集め濃縮して結晶のN4−プロピオニル−
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンを得た。収
率は45％であった。
２′−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を1,4−ジオキサンと水（2:1）との混合溶媒6ml
に溶解し、そこへ無水プロピオン酸100mg（0.77mmole）
を加え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下加熱して留去
した後、残渣をｎ−ヘプタンで洗浄して得られた粗生成
物をジクロルメタンに溶かしシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ジクロルメタン−エタノール（90:
1）溶出部分を集め濃縮して結晶のN4−プロピオニル−
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンを得た。収
率は45％であった。
1.20（t,J＝7.5Hz,3H）,2.41（q,J＝7.5Hz,2H）， 3.70−3.96（m,2H）,4.95−5.15（m,1H）， 5.96−6.16（m,1H）,6.23−6.40（m,1H）， 6.96−7.10（m,1H）,7.37（d,1H,J＝7.5）， 8.21（d,J＝7.5Hz,1H）． m.p.:135−136℃ 実施例３ N4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を1,4−ジオキサンと水（6:1）との混合溶媒7ml
に溶解し、そこへ無水安息香酸150mg（0.66mmole）を加
え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下加熱して留去した
後、残渣をｎ−ヘキサで洗浄して得られた粗生成物をジ
クロルメタンに溶かしシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロルメタン−エタノール（96:4）溶出
部分を集め濃縮してN4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオ
キシシチジン−２′−エンを得た。収率は11％であっ
た。
−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を1,4−ジオキサンと水（6:1）との混合溶媒7ml
に溶解し、そこへ無水安息香酸150mg（0.66mmole）を加
え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下加熱して留去した
後、残渣をｎ−ヘキサで洗浄して得られた粗生成物をジ
クロルメタンに溶かしシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロルメタン−エタノール（96:4）溶出
部分を集め濃縮してN4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオ
キシシチジン−２′−エンを得た。収率は11％であっ
た。
3.86−3.93（m,2H）,4.96−5.13（m,1H）， 5.96−6.10（m,1H）,6.26−6.36（m,1H）， 7.0−7.06（m,1H）,7.4−7.63（m,4H）， 7.86−7.96（m,2H）,8.32（d,J＝7.5Hz,1H）． m.p.:155−156℃ 実施例４ ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体の酵
素分解速度 本発明の化合物N4−パルミトイル−２′,3′−ジデオキ
シシチジン−２′−エン（実施例１）及びN4−ベンゾイ
ル−２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン（実施
例３）について、生体試料を用いて酵素的分解による親
薬物の放出速度を測定した。
素分解速度 本発明の化合物N4−パルミトイル−２′,3′−ジデオキ
シシチジン−２′−エン（実施例１）及びN4−ベンゾイ
ル−２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン（実施
例３）について、生体試料を用いて酵素的分解による親
薬物の放出速度を測定した。
生体試料としてはラット血漿，ラット肝臓，ラット小腸
の３種を用いた。
の３種を用いた。
上記薬物を有機溶媒に溶解し、その一部を0.025mMにな
るように等張りん酸緩衝液に溶解し、血漿及び臓器ホモ
ジュネートは２％〜20％となるように加えた後、経時的
にサンプル10μをHPLCカラムに注入して酵素反応によ
って放出された２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エンを測定した。
るように等張りん酸緩衝液に溶解し、血漿及び臓器ホモ
ジュネートは２％〜20％となるように加えた後、経時的
にサンプル10μをHPLCカラムに注入して酵素反応によ
って放出された２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エンを測定した。
各血漿及びホモジュネート濃度（酵素濃度）において、
加えた本発明の化合物の1/2量が親薬物に変換されるの
に要した時間（t1/2）を酵素による分解速度の指標とし
て示した。結果は第１表及び第２表の通りである。
加えた本発明の化合物の1/2量が親薬物に変換されるの
に要した時間（t1/2）を酵素による分解速度の指標とし
て示した。結果は第１表及び第２表の通りである。
第１表及び第２表から本発明の化合物は生体に投与後生
体内の酵素系で徐々に２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンを放出する性質を有することがわかる。
体内の酵素系で徐々に２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンを放出する性質を有することがわかる。
実施例５ 本発明の化合物N4−パルミトイル−２′,3′−ジデオキ
シシチジン−２′−エン（実施例１）を下記の処方で錠
剤とした。
シシチジン−２′−エン（実施例１）を下記の処方で錠
剤とした。
本発明の化合物（実施例１） 50mg 乳糖 50mg コーンスターチ 30mg エチルセルロース 10mg カルボキシメチルセルロース 57mg カルシウムステアリン酸マグネシウム 3mg 計 200mg 実施例６ 本発明の化合物N4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオキシ
シチジン−２′−エン（実施例３）を下記の処方で乳剤
性注射剤とした。
シチジン−２′−エン（実施例３）を下記の処方で乳剤
性注射剤とした。
本発明の化合物（実施例３） 0.5mg 精製大豆油 100mg 精製レシチン 12mg 濃グリセリン 25mg水 適量 計 1ml
Claims (3)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、Ｒは で表わされ、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基である
か又はフェニル基である。）で表わされる２′,3′−ジ
デオキシシチジン−２′−エン誘導体。 - 【請求項２】２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エ
ンと 下記一般式［II］ （式中、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基であるか又
はフェニル基である。）で表わされる化合物の反応性誘
導体を適当量の水を含有する有機溶媒中で反応させるこ
とを特徴とする請求項１記載の一般式［Ｉ］で表わされ
る２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体の
製造方法。 - 【請求項３】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表わされる
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体を有
効成分として含有する抗レトロウイルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22475488A JPH0678338B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | ２′，３′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする抗レトロウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22475488A JPH0678338B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | ２′，３′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする抗レトロウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0273097A JPH0273097A (ja) | 1990-03-13 |
| JPH0678338B2 true JPH0678338B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=16818715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22475488A Expired - Lifetime JPH0678338B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | ２′，３′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする抗レトロウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0678338B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI105556B (fi) * | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta |
-
1988
- 1988-09-09 JP JP22475488A patent/JPH0678338B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0273097A (ja) | 1990-03-13 |
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