JPH0686455B2 - ギンコライド誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はギンコライド（Ginkgolide）誘導体、その製造
方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明はギンコライドA,B,C,J及びＭの１−アルコキシ
誘導体及び10−アルコキシ誘導体を提供するものであ
り、好ましいアルコキシ基はメトキシ及びエトキシ基で
ある。

本発明はまたギンコライドA,B,C,J又はＭを過剰量のジ
アゾアルカンと溶液中で反応させ、得られる１−アルコ
キシ−ギンコライドと10−アルコキシ−ギンコライドと
の混合物を分離することから成る、ギンコライドA,B,C,
J及びＭの１−アルコキシ誘導体と10−アルコキシ誘導
体との製造方法を提供するものである。

好ましい実施法においては、選択したギンコライドを適
当には1g/100m1の濃度でジオキサンに溶解させ、選択し
たジアゾアルカンをジエチルエーテルに溶解させる。ジ
アゾアルカン含有溶液をギンコライド含有溶液に徐々に
添加してギンコライドの１当量当り10当量のジアゾアル
カンを与える。混合した溶液を室温で３〜８時間放置し
て、１−アルコキシ−ギンコライドと10−アルコキシ−
ギンコライドとの混合物を生成する。残留している未反
応のギンコライドから２つの生成物を分離するには、溶
剤を蒸発させた残差を溶離液として1:1容量の酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムに通して溶離す
ることにより適当に達成できる。得られる溶液を蒸発さ
せクロロホルムで処理するとクロロホルムはギンコライ
ドの10−アルコキシ誘導体を溶解させた。この10−アル
コキシ誘導体をクロロホルム溶液から回収し残留溶液を
ジエチルエーテルで処理して１−アルコキシ誘導体を得
た。

本発明のアルコキシ−ギンコライドはPAF−アセテール
（Acether）で誘発される疾病の処置に有用性を有し、
従つて本発明は製薬上許容し得る希釈剤又は担体と混合
してギンコライドA,B,C,J又はＭの１−アルコキシ誘導
体又は10−アルコキシ誘導体又は１−アルコキシ及び／
又は10−アルコキシ誘導体の２つ又はそれ以上の混合物
を含有してなる医薬組成物を提供するものである。

本発明を次の実施例により説明する。

実施例１ １−メトキシ−ギンコライドＢ及び 10−メトキシ−ギンコダイドＢ ジオキサン中のギンコライドＢの溶液（10g/l）に、ジ
エチルエーテルに溶かしたジアゾメタンの溶液10当量を
徐々に添加した。該混合物を室温で４時間放置し、次い
で前記したと如き好ましい分離法に従つて分離した。１
−メトキシ−ギンコライドＢの構造はHPLCにより確認さ
れ、該生成物は66.1％の収率で得られ、10−メトキシ−
ギンコライドＢは24.4％の収率で得られた。

ギンコライドＡ及びＣを用いる以外は前記の如く処理し
て生成物を次の収率で得た。

実施例２ １−エトキシ−メトキシ−ギンコライドＢ及び 10−エトキシ−ギンコライドＢ ジアゾメタンの代りにジアゾエタンを用いる以外は実施
例１に記載した方法（期間:6時間）に従つて、１−エト
キシ−ギンコライドＢを63.2％の収率で得、10−エトキ
シ−ギンコライドＢを25.7％の収率で得た。

キンコライドＡ及びＣを用いる以外は前記の如く処理し
て次の生成物を得た。

毒性試験 本発明の化合物の毒性は経口方式によりマイスについて
測定され、マイスに対する最大投薬量でも死亡は認めら
れなかった。

薬理試験 本発明の化合物が薬理的に有利であることを証明するの
に次の薬理実験で確認した。

１）ニユージーランドラビツトにおける血小板凝集の抑
制 実験はニユージーランドラビツトの血漿内の血小板につ
いて実施し、血液試料は心房動脈から採取し、クエン酸
塩緩衝液（3.8％:pH7.4）に入れ、血液を15分間1200回
転／分で更に遠心分離した。供試試料をDMSO中に調製
し、血小板富化血漿に１分間そゝぎ、次いで2.5nMの投
薬量のPAFを添加した。

測定はクロノログ コウルトロニクス（Cronolog Coult
ronics）装置で行ない、該装置は解離（desaggregatio
n）前の最大高さに対応する透過率（％）を測定するも
のである。

透過率に関して血小板凝集抑制の変化度を算出する（対
照：純粋なDMSO）。この方法はLABORATORY INVESTIGATI
ONS、第41巻、第３号、275頁（1979）「血小板賦活化因
子（Platelet−Activating Factor）によるラビツト血
小板の凝集は解放反応及びアラキドネート経路とは無関
係であり、膜活性薬剤によつて抑制される」に詳細に記
載されている。

結果が証明する所によれば本発明の化合物は2.5nMのPAF
によつて誘発される凝集を抑制した。５種のラビツトに
ついて行なつた５回の試験では、線形回帰試験を用いて
種々の化合物のIC₅₀を算出できた。

血小板についてIC₅₀値は次の如く見出された： ２）受動感作したモルモツトの過敏性気管支収縮受動異
種感作処置（Passive heterolog sensitizing） 雄のハートレイ（Hartley）種モルモツト（400〜500g）
は抗オバルブミン免疫血清ラビツトの静脈注射（IV）に
よつて感作された（CooperのBiomedical,米国）。満足
な過敏性応答をえるためには、24時間後に次の使用条件
を固定した：希釈した血清をペニスに注射した（半分の
濃度まで、0.05m1/100g）。

気管支収縮の測定 モルモツトをウレタンで麻酔し（2g/kgIP）次いで気管
切開し、呼吸ポンプ（UGO BASILE）により通気した：摶
出量1m1/100g,60行程／分）。気胸は自発呼吸を停止さ
せるのに行なつた。最初の抵抗はKonzett及びＲ″ossle
rの方法により10cmの水圧で一定に保持し、過剰の空気
量はUGO BASILE記録計「ジエミニ」（Gemini）に接続し
た気管支痙れん変換器（UGO BASILE）で測定した。静脈
注射のため痙静脈にカテーテル挿入した。過敏性シヨツ
クは異種受動性の卵アルブミン（オバルブミン）の0.75
mg/kgを静脈注射することにより誘発された。本発明の
生成物は、ゴム状水懸濁物の形で抗原性刺激の１時間前
に25mg/kgの投薬量で経口投与により与えた。

試験結果 オパルブミンで誘発された気管支収縮は気管のつかみに
より与えられた最大気管支収縮率（％）で表わした結果
を次の表に示した。

薬量 人間の治療では、経口投与による通常の投薬量は１ケ月
につき錠剤又はゼラチンカプセルで１日につき0.5〜1g
である。

静脈内投与では、１ケ月につき等張溶液に入れた0.05〜
0.2gを毎週３回注射するのが推奨される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１−アルコキシ又は10−アルコキシ置換ギ
   ンコライド又はこれらの混合物。
2. 【請求項２】過剰量のジアゾアルカンのジエチルエーテ
   ル溶液に対して室温で１〜10時間選択したギンコライド
   のジオキサン溶液を反応させることから成る、請求項１
   記載のギンコライド誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】適当な希釈剤又は担体と一緒に有効成分と
   して請求項１記載の化合物を十分な量で含有してなる、
   PAF−アセテールで誘発される疾病の処置用医薬組成
   物。