JPH0687883A - グリシン−抱合胆汁酸の製造法及び肝臓機能不全を処置するのに有用な相対的医薬組成物 - Google Patents
グリシン−抱合胆汁酸の製造法及び肝臓機能不全を処置するのに有用な相対的医薬組成物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 一般式(Ｉ)
Ｙ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ (Ｉ)
(式中、Ｙは、ウルソデオキシコール酸等の胆汁酸のア
シル基である)のグリシン−抱合胆汁酸の製造法及び上
記酸を活性成分として適当な賦形剤及び／又は希釈剤と
含む肝臓機能不全処置のための相対的組成物。 【構成】 式(ＩＶ) Ｙ−Ｏ−ＣＯＯＲ (ＩＶ) (式中、Ｙは上記と同意義である。ＲはＣ1−Ｃ5アルキ
ル、フェニル、ベンジルからなる群から選ばれる)の混
合酸無水物をフェノール類と反応させて 【化１】 (式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アシル及
びニトロ基から選ばれる)のフェノールエステルを得、
これを精製分離し、これをグリシン、そのアルカリ金属
塩又は第三アミンの水溶液で処理し、酸性にして沈殿さ
せ、結晶化させる。
シル基である)のグリシン−抱合胆汁酸の製造法及び上
記酸を活性成分として適当な賦形剤及び／又は希釈剤と
含む肝臓機能不全処置のための相対的組成物。 【構成】 式(ＩＶ) Ｙ−Ｏ−ＣＯＯＲ (ＩＶ) (式中、Ｙは上記と同意義である。ＲはＣ1−Ｃ5アルキ
ル、フェニル、ベンジルからなる群から選ばれる)の混
合酸無水物をフェノール類と反応させて 【化１】 (式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アシル及
びニトロ基から選ばれる)のフェノールエステルを得、
これを精製分離し、これをグリシン、そのアルカリ金属
塩又は第三アミンの水溶液で処理し、酸性にして沈殿さ
せ、結晶化させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はグリシン−抱合胆汁酸及
び／又はその製薬上許容しうる塩の製造法並びに活性成
分としてそれらを含む肝臓機能不全を処置するのに有用
な相対的治療組成物に関する。
び／又はその製薬上許容しうる塩の製造法並びに活性成
分としてそれらを含む肝臓機能不全を処置するのに有用
な相対的治療組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノ酸、グリシン及びタウリンのアミ
ノ作用で胆汁酸により形成されるアミドは抱合胆汁酸及
び相対的胆汁塩として知られている。
ノ作用で胆汁酸により形成されるアミドは抱合胆汁酸及
び相対的胆汁塩として知られている。
【０００３】肝臓によって分泌される胆汁酸はほとんど
全部抱合形である。例えばグリコウルソデオキシコール
酸はウルソデオキシコール酸継続投与後、胆汁に大量に
存在する主な代謝物である。
全部抱合形である。例えばグリコウルソデオキシコール
酸はウルソデオキシコール酸継続投与後、胆汁に大量に
存在する主な代謝物である。
【０００４】タウリン及びグリシンと抱合した胆汁酸の
合成はベルグストレン及びノーマンにより記載された
(エンサイクロペディア・デラ・キミカ(Ｅnciclopedia
dellachimica)、ＵＳＥＳ、フイレンゼ(Ｆirenge)。
４２１−４２６頁)。
合成はベルグストレン及びノーマンにより記載された
(エンサイクロペディア・デラ・キミカ(Ｅnciclopedia
dellachimica)、ＵＳＥＳ、フイレンゼ(Ｆirenge)。
４２１−４２６頁)。
【０００５】該方法により、胆汁酸塩とトリブチルアミ
ンをジオキサン中、低温度で、クロロ炭酸エチルで処理
することにより混合無水物を得た。得られた無水物は、
グリシン又はタウリンナトリウム塩水溶液と反応させて
抱合酸のナトリウム塩を生成させた。
ンをジオキサン中、低温度で、クロロ炭酸エチルで処理
することにより混合無水物を得た。得られた無水物は、
グリシン又はタウリンナトリウム塩水溶液と反応させて
抱合酸のナトリウム塩を生成させた。
【０００６】しかしながら、生成物収量及び特に前述の
方法により得られる純度は高くない。
方法により得られる純度は高くない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、一般
式(Ｉ) Ｙ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ (Ｉ) (式中、Ｙは、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシ
コール酸、リトコール酸、３α−７β−１２α−トリヒ
ドロキシコラン酸、３α−７β−ジヒドロキシ−１２−
ケトコラン酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸、
イオデオキシコール酸、イオコール酸からなる群、から
選ばれた胆汁酸のアシル基である。)のグリシン−抱合
胆汁酸の、又はそれらの製薬上許容しうる塩の物理化学
的及び生物学的性質が胆汁酸の又はタウリンと抱合した
ものよりすぐれていることが判明した。
式(Ｉ) Ｙ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ (Ｉ) (式中、Ｙは、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシ
コール酸、リトコール酸、３α−７β−１２α−トリヒ
ドロキシコラン酸、３α−７β−ジヒドロキシ−１２−
ケトコラン酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸、
イオデオキシコール酸、イオコール酸からなる群、から
選ばれた胆汁酸のアシル基である。)のグリシン−抱合
胆汁酸の、又はそれらの製薬上許容しうる塩の物理化学
的及び生物学的性質が胆汁酸の又はタウリンと抱合した
ものよりすぐれていることが判明した。
【０００８】簡単に云うと、それらは、以下の性質を示
す。 −腸生理pＨでの高い可溶性 −活性及び受動機構を通過する腸による改良された吸収 −胆汁酸自体のそれよりも明らかに高いすぐれた肝防御
活性
す。 −腸生理pＨでの高い可溶性 −活性及び受動機構を通過する腸による改良された吸収 −胆汁酸自体のそれよりも明らかに高いすぐれた肝防御
活性
【０００９】従って本発明は、活性成分として一般式
(Ｉ)の１又はそれ以上の誘導体を適当な賦形剤及び／又
は希釈剤と共に含む肝臓機能不全処置のための治療組成
物に関する。
(Ｉ)の１又はそれ以上の誘導体を適当な賦形剤及び／又
は希釈剤と共に含む肝臓機能不全処置のための治療組成
物に関する。
【００１０】本発明者らは又、驚くべきことに既知方法
に固有の不都合により不利に作用しない一般式(Ｉ)の抱
合胆汁酸の製造法を見出した。
に固有の不都合により不利に作用しない一般式(Ｉ)の抱
合胆汁酸の製造法を見出した。
【００１１】文献から知られる方法と同様、本発明の方
法は、 a) 式(ＩＩ) Ｙ−ＯＨ (ＩＩ) (式中、Ｙは上記と同意義である)の胆汁酸を、非プロト
ン性溶媒中、２０℃以下の温度で、アルキル又は複素芳
香族型の第三アミンで塩化する、 b) 前述の胆汁酸塩を含む(a)で得られた混合物又は予
め分離した塩を、非プロトン性溶媒の存在下、２０℃以
下の温度で、一般式(ＩＩＩ) Ｃl−ＣＯＯＲ (ＩＩＩ) (式中、ＲはＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジルか
らなる群から選ばれる)のクロロギ酸エステルと反応さ
せて式(ＩＶ) Ｙ−Ｏ−ＣＯＯＲ (式中、Ｙ及びＲは上記と同意義である)の対応混合酸無
水物を得る、ことを含む。
法は、 a) 式(ＩＩ) Ｙ−ＯＨ (ＩＩ) (式中、Ｙは上記と同意義である)の胆汁酸を、非プロト
ン性溶媒中、２０℃以下の温度で、アルキル又は複素芳
香族型の第三アミンで塩化する、 b) 前述の胆汁酸塩を含む(a)で得られた混合物又は予
め分離した塩を、非プロトン性溶媒の存在下、２０℃以
下の温度で、一般式(ＩＩＩ) Ｃl−ＣＯＯＲ (ＩＩＩ) (式中、ＲはＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジルか
らなる群から選ばれる)のクロロギ酸エステルと反応さ
せて式(ＩＶ) Ｙ−Ｏ−ＣＯＯＲ (式中、Ｙ及びＲは上記と同意義である)の対応混合酸無
水物を得る、ことを含む。
【００１２】
【課題を解決するための手段及び発明の効果】しかしな
がら文献から知られた方法と異なり、本発明の方法は以
下の段階を特徴とする。 c) 混合酸無水物を一般式(Ｖ)
がら文献から知られた方法と異なり、本発明の方法は以
下の段階を特徴とする。 c) 混合酸無水物を一般式(Ｖ)
【化３】 (式中、Ｒ1はＨ及びＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アシル
及びニトロ基から選ばれる)のフェノールと、非プロト
ン性溶媒の及び(a)の通りの第三アミンの存在下、６０
℃以下の温度で反応させて式(ＶＩ)
及びニトロ基から選ばれる)のフェノールと、非プロト
ン性溶媒の及び(a)の通りの第三アミンの存在下、６０
℃以下の温度で反応させて式(ＶＩ)
【化４】 (式中、Ｙ及びＲ1は上記と同意義である)の対応するフ
ェノールエステルを得る、 d) 水添加、溶媒中フェノールエステルの抽出、蒸発及
び結晶化、続く所望による再結晶により生成物を分離す
る、 e) フェノールエステルを、０℃から１００℃の温度
で、所望によりプロトン性溶媒の存在下、グリシン自体
の又はアルカリ金属塩の形で、或いはアルキル又は複素
芳香族型の第三アミンの水溶液で処理する(アンモノリ
シス)、 f) 所望により溶媒蒸発及び相対濾過後、(e)における
反応混合生成物pＨを１と４の間に酸性化することによ
り沈殿させ、生成物を分離する、 g) (f)において回収された生成物をプロトン性又は非
プロトン性極性溶媒中結晶化する。
ェノールエステルを得る、 d) 水添加、溶媒中フェノールエステルの抽出、蒸発及
び結晶化、続く所望による再結晶により生成物を分離す
る、 e) フェノールエステルを、０℃から１００℃の温度
で、所望によりプロトン性溶媒の存在下、グリシン自体
の又はアルカリ金属塩の形で、或いはアルキル又は複素
芳香族型の第三アミンの水溶液で処理する(アンモノリ
シス)、 f) 所望により溶媒蒸発及び相対濾過後、(e)における
反応混合生成物pＨを１と４の間に酸性化することによ
り沈殿させ、生成物を分離する、 g) (f)において回収された生成物をプロトン性又は非
プロトン性極性溶媒中結晶化する。
【００１３】本発明の方法−それは、中間体、即ちフェ
ノールエステル(ＶＩ)を生成し、結晶化により反応混合
物からこれを採取する主要な段階をもくろむ−は、所望
の生成物を高収率且つ高純度で得ることができる。
ノールエステル(ＶＩ)を生成し、結晶化により反応混合
物からこれを採取する主要な段階をもくろむ−は、所望
の生成物を高収率且つ高純度で得ることができる。
【００１４】本発明による特に好ましい治療組成物は、
pＨ＞６で、即ち、遠位の又は回腸部においてのみ、好
ましくは６及び８時間の間の時間範囲で徐放性の活性成
分を有する胃耐性のものである。
pＨ＞６で、即ち、遠位の又は回腸部においてのみ、好
ましくは６及び８時間の間の時間範囲で徐放性の活性成
分を有する胃耐性のものである。
【００１５】単一、１日投与を確保する目的で、該錠剤
は一般に約５００mgの式(Ｉ)の活性成分を含む。
は一般に約５００mgの式(Ｉ)の活性成分を含む。
【００１６】本発明の方法の段階(a)及び(b)で用いられ
る溶媒は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはアセト
ン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又
は非プロトン性双極子溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ドでありうる。
る溶媒は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはアセト
ン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又
は非プロトン性双極子溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ドでありうる。
【００１７】段階(a)及び(b)で得られた中間体は、分離
してもよいし、しなくてもよく、後者の場合は、段階
(a)で用いられる溶媒は(b)段階で用いられるものと同じ
である。
してもよいし、しなくてもよく、後者の場合は、段階
(a)で用いられる溶媒は(b)段階で用いられるものと同じ
である。
【００１８】胆汁酸塩及びフェノール塩を得るために段
階(a)及び(c)で用いられる第三アミンは、それぞれ、好
ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びピ
リジンから選ばれる。
階(a)及び(c)で用いられる第三アミンは、それぞれ、好
ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びピ
リジンから選ばれる。
【００１９】(b)において用いられるクロロギ酸Ｃ1−Ｃ
5アルキル(ＩＩＩ)は好ましくはメチル又はエチル体で
ある。
5アルキル(ＩＩＩ)は好ましくはメチル又はエチル体で
ある。
【００２０】(c)において用いられる非プロトン性溶媒
は、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランから選ばれる非プロトン性極性溶媒、又は非プロ
トン性双極子溶媒、即ちＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
でありうる。
は、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランから選ばれる非プロトン性極性溶媒、又は非プロ
トン性双極子溶媒、即ちＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
でありうる。
【００２１】本発明の方法の段階(d)で、フェノールエ
ステル(ＶＩ)を結晶化するのに用いられる溶媒は、プロ
トン性又は非プロトン性の極性溶媒、例えばＣ1ないし
Ｃ4アルコール又は非プロトン性極性溶媒、例えばアセ
トン及び酢酸とＣ1ないしＣ4アルコールのエステル、好
ましくはアセトニトリル単独又は前述のアルコールとの
混合物である。
ステル(ＶＩ)を結晶化するのに用いられる溶媒は、プロ
トン性又は非プロトン性の極性溶媒、例えばＣ1ないし
Ｃ4アルコール又は非プロトン性極性溶媒、例えばアセ
トン及び酢酸とＣ1ないしＣ4アルコールのエステル、好
ましくはアセトニトリル単独又は前述のアルコールとの
混合物である。
【００２２】本発明の方法の段階(e)においてグリシン
塩を得るのに用いられる塩基は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸又は炭酸水素カリ
ウム及びナトリウム及び胆汁酸製造のために段階(a)に
おいて好んで用いられる第三アルキルアミンから選ばれ
る。
塩を得るのに用いられる塩基は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸又は炭酸水素カリ
ウム及びナトリウム及び胆汁酸製造のために段階(a)に
おいて好んで用いられる第三アルキルアミンから選ばれ
る。
【００２３】前述のアンモノリシス−本発明の方法の段
階(e)−で用いられる溶媒は、極性溶媒、例えば水、又
はこれとＣ1ないしＣ4アルコールとの混合物である。
階(e)−で用いられる溶媒は、極性溶媒、例えば水、又
はこれとＣ1ないしＣ4アルコールとの混合物である。
【００２４】抱合粗製酸(Ｉ)の沈殿のための段階(f)で
用いられる酸は、鉱酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸、
又は有機酸、例えば酢酸である。
用いられる酸は、鉱酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸、
又は有機酸、例えば酢酸である。
【００２５】抱合胆汁酸(Ｉ)結晶化のための本発明の方
法の段階(g)で用いられる溶媒は、プロトン性極性溶
媒、例えばアルコール、好ましくはエタノール、イソプ
ロパノール、第二ブタノール、又は非プロトン性極性溶
媒、例えばアセトン又はＣ1−Ｃ4アルコール酢酸エステ
ル、好ましくは酢酸エチルである。
法の段階(g)で用いられる溶媒は、プロトン性極性溶
媒、例えばアルコール、好ましくはエタノール、イソプ
ロパノール、第二ブタノール、又は非プロトン性極性溶
媒、例えばアセトン又はＣ1−Ｃ4アルコール酢酸エステ
ル、好ましくは酢酸エチルである。
【００２６】以下の実施例は例示の目的のために記載す
るものであって、限定のためではない。
るものであって、限定のためではない。
【００２７】実施例１ ウルソデオキシコール酸(２５０g)を１０００mlのジオ
キサンに懸濁し、６６gのトリエチルアミンで処理し
た。混合物を室温で１時間攪拌した。１０℃に冷却後、
７０gのクロロギ酸エチルを、２０℃以下の温度に保っ
て滴下した。添加が完了したのち、混合物を１５℃−２
０℃で１時間攪拌し、５００mlの酢酸エチル及び１０１
gのトリエチルアミンに１５０mlのp−ヒドロキシプロピ
オフェノンを溶解することにより、そして得られた溶液
を３５℃−４０℃に加熱することにより個々に調製した
溶液に注いだ。そしてこの温度は、滴状添加の間及びさ
らに１又は２時間保持した。
キサンに懸濁し、６６gのトリエチルアミンで処理し
た。混合物を室温で１時間攪拌した。１０℃に冷却後、
７０gのクロロギ酸エチルを、２０℃以下の温度に保っ
て滴下した。添加が完了したのち、混合物を１５℃−２
０℃で１時間攪拌し、５００mlの酢酸エチル及び１０１
gのトリエチルアミンに１５０mlのp−ヒドロキシプロピ
オフェノンを溶解することにより、そして得られた溶液
を３５℃−４０℃に加熱することにより個々に調製した
溶液に注いだ。そしてこの温度は、滴状添加の間及びさ
らに１又は２時間保持した。
【００２８】脱イオン水(１０００ml)の添加より２相と
した。有機相を５００mlの脱イオン水で洗浄し、蒸発さ
せて濃厚な油とし、これを１５００mlのアセトニトリル
と共に加熱し、次いで１５℃に冷却することにより、結
晶化した。沈殿を濾過により分離し、アセトニトリルで
十分に洗浄した。
した。有機相を５００mlの脱イオン水で洗浄し、蒸発さ
せて濃厚な油とし、これを１５００mlのアセトニトリル
と共に加熱し、次いで１５℃に冷却することにより、結
晶化した。沈殿を濾過により分離し、アセトニトリルで
十分に洗浄した。
【００２９】乾燥することにより以下の特性を有するウ
ルソデオキシコール酸エステル３００gを得た。 結晶性白色粉末 融点＝８８−９２℃ [α]20 D＝＋４１.５゜ アンモノリシス:６５gのグリシンと３４gの水酸化ナト
リウムを脱イオン水に溶解した。溶液に２８０mlの第二
ブチルアルコール及び上記のようにして得た３００gの
フェノールエステルを加えた。溶液を５時間還流し、３
０℃に冷却した。次いでリン酸でpＨを２.５ないし３に
酸性化することにより生成物を沈殿させた。１５℃に冷
却し、濾過し、水及び第二ブタノールで洗浄したのち、
湿った生成物を第二ブタノールに温溶解し、次いで冷
却、濾過し、第二ブタノールで洗浄することにより結晶
化した。以下の特性を有する、２６０gのグリコウルソ
デオキシコール酸を得た。 結晶性白色粉末 融点＝２３０−２３３℃ [α]20 D＝＋５４.６゜(Ｃ:２％メタノール中) 力価＝９９.８２％
ルソデオキシコール酸エステル３００gを得た。 結晶性白色粉末 融点＝８８−９２℃ [α]20 D＝＋４１.５゜ アンモノリシス:６５gのグリシンと３４gの水酸化ナト
リウムを脱イオン水に溶解した。溶液に２８０mlの第二
ブチルアルコール及び上記のようにして得た３００gの
フェノールエステルを加えた。溶液を５時間還流し、３
０℃に冷却した。次いでリン酸でpＨを２.５ないし３に
酸性化することにより生成物を沈殿させた。１５℃に冷
却し、濾過し、水及び第二ブタノールで洗浄したのち、
湿った生成物を第二ブタノールに温溶解し、次いで冷
却、濾過し、第二ブタノールで洗浄することにより結晶
化した。以下の特性を有する、２６０gのグリコウルソ
デオキシコール酸を得た。 結晶性白色粉末 融点＝２３０−２３３℃ [α]20 D＝＋５４.６゜(Ｃ:２％メタノール中) 力価＝９９.８２％
【００３０】実施例２ 混合酸無水物製造のための反応溶媒としてジオキサンの
代りに酢酸エチルを用いる以外は実施例１と同様の方法
により、フェノールエステルを得た。以下の特性を有す
る３００gのフェノールエステルを得た。 融点＝８９−９２℃ [α]20 D＝＋４２.１゜ アンモノリシスは実施例１と同じ方法によって実施し
た。生成物は、酢酸エチル及び水によりグリコウルソデ
オキシコール酸を煮沸し、次いで冷却、濾過、水及び酢
酸エチルによる洗浄、並びに乾燥によって再結晶した。
代りに酢酸エチルを用いる以外は実施例１と同様の方法
により、フェノールエステルを得た。以下の特性を有す
る３００gのフェノールエステルを得た。 融点＝８９−９２℃ [α]20 D＝＋４２.１゜ アンモノリシスは実施例１と同じ方法によって実施し
た。生成物は、酢酸エチル及び水によりグリコウルソデ
オキシコール酸を煮沸し、次いで冷却、濾過、水及び酢
酸エチルによる洗浄、並びに乾燥によって再結晶した。
【００３１】以下の特性を有する２６５gのグリコウル
ソデオキシコール酸を得た。 結晶性白色粉末 融点＝２３１.５−２３２.５℃ [α]20 D＝＋５５゜(Ｃ:２％メタノール中) 力価＝９９.９％ 同様の基本的方法を用い、上に示した溶媒、塩基及びク
ロロギ酸エステルを用いることにより、以下のグリシン
−抱合胆汁酸を得た。グリコケノデオキシコール酸、グ
リコリトコール酸、グリコ−３α−７β−１２α−トリ
ヒドロキシコラン酸、グリコ−３α−７β−ジヒドロキ
シ−１２−ケトコラン酸、グリコデオキシコール酸、グ
リコデヒドロコール酸、グリコイオデオキシコール酸、
グリコイオコール酸。
ソデオキシコール酸を得た。 結晶性白色粉末 融点＝２３１.５−２３２.５℃ [α]20 D＝＋５５゜(Ｃ:２％メタノール中) 力価＝９９.９％ 同様の基本的方法を用い、上に示した溶媒、塩基及びク
ロロギ酸エステルを用いることにより、以下のグリシン
−抱合胆汁酸を得た。グリコケノデオキシコール酸、グ
リコリトコール酸、グリコ−３α−７β−１２α−トリ
ヒドロキシコラン酸、グリコ−３α−７β−ジヒドロキ
シ−１２−ケトコラン酸、グリコデオキシコール酸、グ
リコデヒドロコール酸、グリコイオデオキシコール酸、
グリコイオコール酸。
【００３２】グリコウルソデオキシコール酸(ＧＵＤＣ
Ａ)の物理化学的性質 ＧＵＤＣＡは興味ある物理化学的性質を示す。例えば Ａ) 緩和なデタージエント容量:ウルソデオキシコール
酸(ＵＤＣＡ)のそれと類似で、生理的胆汁酸のそれより
はるかに低い１２μＭの臨界ミセル濃度を有する。 Ｂ) すぐれたリポフィリア(lipophilia):非イオン拡散
による−受動機構を経由しても一腸内での吸収を伴う。
ＬogＰ＝２(プロトン化形)。 Ｃ) イオン化形の高溶解度及びプロトン化形可溶化に
必要とされる低pＨ(６.５対ＵＤＣＡの８.４) Ｄ) ３.９のpＫa、即ちＵＤＣＡのそれよりはるかに低
い。 前述の性質のために、分子は腸内容物のpＨで溶解で
き、二重機構、即ち、受動及び活性を経て吸収できる。
従って生物利用率は増加する。
Ａ)の物理化学的性質 ＧＵＤＣＡは興味ある物理化学的性質を示す。例えば Ａ) 緩和なデタージエント容量:ウルソデオキシコール
酸(ＵＤＣＡ)のそれと類似で、生理的胆汁酸のそれより
はるかに低い１２μＭの臨界ミセル濃度を有する。 Ｂ) すぐれたリポフィリア(lipophilia):非イオン拡散
による−受動機構を経由しても一腸内での吸収を伴う。
ＬogＰ＝２(プロトン化形)。 Ｃ) イオン化形の高溶解度及びプロトン化形可溶化に
必要とされる低pＨ(６.５対ＵＤＣＡの８.４) Ｄ) ３.９のpＫa、即ちＵＤＣＡのそれよりはるかに低
い。 前述の性質のために、分子は腸内容物のpＨで溶解で
き、二重機構、即ち、受動及び活性を経て吸収できる。
従って生物利用率は増加する。
【００３３】ＵＤＣＡ及びＴＵＤＣＡ(タウロウルソデ
オキシコール酸)以上にＧＵＤＣＡによって大きな利益
が得られる。 Ａ') ＵＤＣＡはＧＵＤＣＡよりもずっと溶けにくく、
腸内容物の高いpＨ値(8.５)でしか吸収しない。これ
は、ＵＤＣＡ生物利用率と一致する(投与された服用量
の５０％しか吸収されない)１００％吸収はＧＵＤＣＡ
に観察された。 Ｂ') ＴＵＤＣＡ、低いpＫa(約１)を有し、従って生理
的pＨにおいて常にイオン化形である胆汁酸に比べ、Ｇ
ＵＤＣＡは３.９のpＫaを有する。その結果、容易に陽
子が付加され、受動機構を経て吸収される。これは、も
しあれば回腸活性輸送の浸潤又は機能不全を埋め合せで
きる。
オキシコール酸)以上にＧＵＤＣＡによって大きな利益
が得られる。 Ａ') ＵＤＣＡはＧＵＤＣＡよりもずっと溶けにくく、
腸内容物の高いpＨ値(8.５)でしか吸収しない。これ
は、ＵＤＣＡ生物利用率と一致する(投与された服用量
の５０％しか吸収されない)１００％吸収はＧＵＤＣＡ
に観察された。 Ｂ') ＴＵＤＣＡ、低いpＫa(約１)を有し、従って生理
的pＨにおいて常にイオン化形である胆汁酸に比べ、Ｇ
ＵＤＣＡは３.９のpＫaを有する。その結果、容易に陽
子が付加され、受動機構を経て吸収される。これは、も
しあれば回腸活性輸送の浸潤又は機能不全を埋め合せで
きる。
【００３４】生物活性 ＧＵＤＣＡは二重機構、即ち活性及び受動を経て腸によ
りよく吸収され、門脈系により肝臓に輸送され、取り込
まれる。それは代謝されることなく、肝臓を速やかに通
過し、次いで高い輸送速度と効率で胆汁に分泌される。
前述の特徴は腸肝サイクルにおけるすぐれた蓄積及び貯
蔵を支持する。
りよく吸収され、門脈系により肝臓に輸送され、取り込
まれる。それは代謝されることなく、肝臓を速やかに通
過し、次いで高い輸送速度と効率で胆汁に分泌される。
前述の特徴は腸肝サイクルにおけるすぐれた蓄積及び貯
蔵を支持する。
【００３５】ＵＤＣＡ以上の利点 ＵＤＣＡは、受動機構を経てのみ吸収され、肝臓により
５０％取り込まれる(ＧＵＤＣＡ８０％)。肝臓におい
て、ＵＤＣＡはグリシン及びタウリンに連結し、ＧＵＤ
ＣＡ及びＴＵＤＣＡを形成し、この形でのみ、胆汁に分
泌される。これは、肝臓代謝方法(ＣoＡによるＵＤＣＡ
活性化)、チオエステル転移、基質、例えばグリシン及
びタウリンの必要、ＵＤＣＡ分泌速度の限定を要する。
５０％取り込まれる(ＧＵＤＣＡ８０％)。肝臓におい
て、ＵＤＣＡはグリシン及びタウリンに連結し、ＧＵＤ
ＣＡ及びＴＵＤＣＡを形成し、この形でのみ、胆汁に分
泌される。これは、肝臓代謝方法(ＣoＡによるＵＤＣＡ
活性化)、チオエステル転移、基質、例えばグリシン及
びタウリンの必要、ＵＤＣＡ分泌速度の限定を要する。
【００３８】肝防御活性 ０.８μmol／分／１００gＧＵＤＣＡを同じ投与量でＴ
ＵＤＣＡと共に投与することにより後者の胆汁酸の肝毒
性効果を防御できる。アルカリフォスファターゼ(ＡＬ
Ｐ)及び胆汁乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)並びに胆汁
流及びカルシウム分泌の正常値がそれにより得られる。
ＵＤＣＡははるかに有効でない。ＡＬＰ及びＬＤＨは、
前述の投与量でＵＤＣＡ投与により正常化されない。
ＵＤＣＡと共に投与することにより後者の胆汁酸の肝毒
性効果を防御できる。アルカリフォスファターゼ(ＡＬ
Ｐ)及び胆汁乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)並びに胆汁
流及びカルシウム分泌の正常値がそれにより得られる。
ＵＤＣＡははるかに有効でない。ＡＬＰ及びＬＤＨは、
前述の投与量でＵＤＣＡ投与により正常化されない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エジディオ・モリナーリ イタリア22030ロンゴーネ・アル・セグリ ーノ（コモ）、ビア・マンツォーニ12番 (72)発明者 アルド・ローダ イタリア40136ボローニャ、ビア・アラマ ンディーニ９／２番
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ) Ｙ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ (Ｉ) (式中、Ｙは、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシ
コール酸、リトコール酸、３α−７β−１２α−トリヒ
ドロキシコラン酸、デオキシコール酸、デヒドロコール
酸、イオデオキシコール酸、イオコール酸からなる群か
ら選ばれた胆汁酸のアシル基である)のグリシン−抱合
胆汁酸の製造法であって、以下を含む。 a) 式(ＩＩ) Ｙ−ＯＨ (ＩＩ) (式中、Ｙは上記と同意義である)の胆汁酸を、非プロト
ン性溶媒中、２０℃以下の温度で、アルキル又は複素芳
香族型の第三アミンで塩化すること、 b) 前述の胆汁酸塩を含む反応混合物又は予め分離した
塩を非プロトン性溶媒の存在下、２０℃以下の温度で一
般式(ＩＩＩ) Ｃl−ＣＯＯＲ (ＩＩＩ) (式中、ＲはＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジルか
らなる群から選択される)のクロロギ酸エステルで処理
し、式(ＩＶ) Ｙ−Ｏ−ＣＯＯＲ (ＩＶ) (式中、Ｙ及びＲは上記と同意義である)の対応する混合
酸無水物を得ること、 c) 混合酸無水物(ＩＶ)を一般式(Ｖ） 【化１】 （式中、Ｒ1は、Ｈ及びＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5ア
シル及びニトロ基から選ばれる)フェノールと、非プロ
トン性溶媒及び第三アミンの存在下、６０℃以下の温度
で反応させて式(ＶＩ) 【化２】 の対応するフェノールエステルを得ること、 d) 水添加、溶媒中フェノールエステルの抽出、蒸発及
び結晶化、次いで所望による再結晶により生成物を分離
すること、 e) フェノールエステルを、０℃ないし１００℃の温度
で、所望によりプロトン性溶媒の存在下、グリシン自体
の、又はアルカリ金属塩の形で或いはアルキル又は複素
芳香族型の第三アミンの水溶液で処理すること、 f) 所望により溶媒蒸発及び相対濾過後、段階(e)にお
ける反応混合生成物をpＨを１と４の間に酸性化するこ
とにより沈殿させ、生成物を分離すること、 g) 段階(f)において回収された生成物をプロトン性又
は非プロトン性極性溶媒中で結晶化すること。 - 【請求項２】 段階(a)及び(b)で用いられる非プロトン
性溶媒が、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランから選ばれた非プロトン性極性溶媒又はジ
メチルホルムアミドから選ばれた非プロトン性双極子溶
媒でありうる請求項１の方法。 - 【請求項３】 段階(a)及び(b)で得られる中間体を分離
しない請求項１の方法。 - 【請求項４】 それぞれ胆汁酸塩及びフェノール塩を得
るために段階(a)及び(c)で用いられる第三アミンがトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、及びピリジンから選
択される請求項１の方法。 - 【請求項５】 段階(b)で用いられるクロロギ酸Ｃ1−Ｃ
5アルキル(ＩＩＩ)がクロロギ酸メチル又はエチルであ
る請求項１の方法。 - 【請求項６】 段階(c)で用いられる非プロトン性溶媒
がアセトン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランから選ばれる非プロトン性極性溶媒又は非プロトン
性双極子溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで
ある請求項１の方法。 - 【請求項７】 フェノールエステル結晶溶媒(段階d)が
プロトン性又は非プロトン性極性溶媒、好ましくはアセ
トニトリル単独又はそれとＣ1−Ｃ4アルコールとの混合
物である請求項１の方法。 - 【請求項８】 段階(e)において用いられるグリシン塩
を得るために用いる塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、炭酸又は炭酸水素カリウム又
はナトリウムから選ばれ、そして、第三アルキルアミン
がトリエチルアミン、トリブチルアミン及びピリジンか
ら選ばれる請求項２の方法。 - 【請求項９】 抱合粗製酸(Ｉ)沈殿のための段階(f)に
おいて用いられる酸が塩酸、硫酸又はリン酸から選ばれ
た鉱酸或いは有機酸、例えば酢酸である請求項１の方
法。 - 【請求項１０】 抱合胆汁酸(Ｉ)結晶化(段階g)のため
に用いられる溶媒がアルコールからなるプロトン性極性
溶媒、或いはアセトン又はＣ1−Ｃ4アルコール酢酸エス
テルからなる非プロトン性極性溶媒である請求項１の方
法。 - 【請求項１１】 活性成分として、一般式(Ｉ) Ｙ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ (Ｉ) [式中、Ｙは、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシ
コール酸、リトコール酸、３α−７β−１２α−トリヒ
ドロキシコラン酸、３α−７β−ジヒドロキシ−１２−
ケトコラン酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸、
イオデオキシコール酸、イオコール酸からなる群から選
ばれた胆汁酸のアシル基である]の１又はそれ以上のグ
リシン−抱合胆汁酸を、適当な賦形剤及び／又は希釈剤
と共に含む肝臓機能不全の処置のための治療組成物。 - 【請求項１２】 pＨ＞６で６及び８時間の間の範囲で
活性成分の徐放性を有する胃抵抗性錠剤の形での請求項
１の治療組成物。 - 【請求項１３】 各錠剤が約５００mgの一般式(Ｉ)の活
性成分を含む請求項１２の治療組成物。 - 【請求項１４】 活性成分がグリコウルソデオキシコー
ル酸である請求項１１、１２及び１３の治療組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT92A001924 | 1992-08-04 | ||
| ITMI921924A IT1255485B (it) | 1992-08-04 | 1992-08-04 | Processo per preparare gli acidi biliari coniugati con la glicina e relative composizioni terapeutiche per il trattamento dell'insufficienza epatica |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687883A true JPH0687883A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=11363833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5067941A Pending JPH0687883A (ja) | 1992-08-04 | 1993-03-26 | グリシン−抱合胆汁酸の製造法及び肝臓機能不全を処置するのに有用な相対的医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0583566B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0687883A (ja) |
| AT (1) | ATE171458T1 (ja) |
| CA (1) | CA2092218A1 (ja) |
| DE (1) | DE69321177D1 (ja) |
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| US11578097B2 (en) | 2014-11-26 | 2023-02-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| JP2017535570A (ja) | 2014-11-26 | 2017-11-30 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｆｘｒ／ｔｇｒ５アゴニストとしての胆汁酸類似体およびその使用方法 |
| US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| MX2017010376A (es) | 2015-02-11 | 2017-12-20 | Enanta Pharm Inc | Análogos de ácido biliar como agonistas de fxr/tgr5 y métodos para el uso de los mismos. |
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| WO2017147159A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
| WO2017147174A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl containing bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
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| JPS5826360A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-16 | Sony Corp | カセツトロ−デイング機構 |
| IT1152801B (it) * | 1982-08-17 | 1987-01-14 | Proter Spa | Composti steroidei ad attivita' coleretica, processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
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