JPH03505455A

JPH03505455A - 新規なウルソデオキシコール酸誘導体

Info

Publication number: JPH03505455A
Application number: JP1506976A
Authority: JP
Inventors: スコラスティコ　カルロ; パラッツィ　カミッロ　マリア　フランチェスコ　ジウリオ
Original assignee: イスティテュト　ケミオテラピコ　ディ　ロディ　エッセ　ピ　ア
Priority date: 1988-06-28
Filing date: 1989-06-21
Publication date: 1991-11-28
Also published as: WO1990000175A1; IT1219733B; EP0422055A1; AU3839489A; IT8821135A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なウルツデオキシコール酸誘導体本発明は、新規なウルソデオキシコール酸誘導体、すなわち、下記（１）式で表わされるウルツデオキシコール酸Ｌ−α−グリセロホスホリルエタノールアミド、ならびにリン原子の酸性水酸基をアルカリ金属またはアルカリ土類金属で塩化したもののような製薬的に許容された塩に関する。

胆管結石の分野では、古くからウルソデオキシコール酸による治療が知られている。（中周等、’　Ｌａｎｃｅｔ　’　。

Ｖｏｌ、　２．５６７　（１９７７）　）かかる酸の代謝経路については、広く研究されている。

特に、ウルソデオキシコール＆Ｈ１７位の水散基が不活性化への寄与が低いｋめと思われる理由によ）、７位エピマー、すなわち、ケノデオキシコール酸よシも有効でアルコトカ豆証されテイル。（Ｆｅｒｒａｒｉら、’　Ｆｅｂｓ。

Ｌｅｔｔ、　’、Ｖｏｌ、　７５．　１７６　（１９７７）　）サラに、コレステロール溶解性が、適当なコレステロール／胆汁酸／リン脂質比から導かれることが知られている。

さて、化合物（Ｉ）が、驚くべき薬理活性を持つとともに、毒性が非常に低いか全くないことが判った。

Ｗｉｓｔａｒ　　ラットにおける薬物動力学試験によシ実証されている前述の活性は、対照薬剤として用いられるウルソデオキシコール酸のそれよりもはるかに高い。

本発明による化合物のさらなる利点は、分子の水溶性が備わっていることであシ、これによシ投与がよシ容易となプ、それ故、種々の製薬製剤に適している。

それ故、本発明のもう一つの目的は、有効成分として、ウルソデオキシコールａｌＬ−α−グリセロホスホリルエタノ−ルア、ミドを含む、胆管結石、胆管ジスキネジー、逆流性胃炎ならびにヘパドパシー治療用製薬組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、胆管結石、胆管ジスキネジー、逆流性胃炎ならびにヘパドパシー治療に、アミド（１）を使用することを提供することである。

本発明で言う「便用」とは、精製ならびに投与に適した製薬組成物および／または投与に適した糖剤への調製を含む、本発明による化合物の製造に係る全ての手順を意味する。

最後に、本発明に、Ｂｅ１ｌａｕ　　ら、’　ＪＡＣ８’　、　Ｖｏｌ　。

９０、　１４５２　　（１９６Ｂ）に記載された穏かな非ラセミ化条件下、ポリペプチド製造用の公知の反応物である縮合剤ＥＢＤＱ　（すなわち、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを用いて、ウルソデオキシコール酸とＬ−α−グリセロホスホリルエタノールアミンとを縮合することｔ−特徴とするアミド（１）の製造方法に関する。

次に、本発明ｔ−実施例に基づき詳しく説明するが、本発明は、それに限定されるものではない。

実施例１トリエチルアミン２１３３ｍ（１５五〇６ミリモル）を、Ｌ−α−グリセロホスホリルエタノールアミン２Ｌ５９ｆ（９９，４９ミリモル）を水（２，０Ｍ、　４９．５ミリモル）Ｋ溶解した溶液に室温で加える。次いで、ウルソデオキシコール酸Ｓ　Ｏｆ　（７４５５ミリーＥ−ル）　トＥＥＤＱ　　２１Ｌ５９　Ｆ（１１４，７９ミリモル）を水（α５７Ｍ、１３４ｍｇ）に溶解した溶液ｔ−呈温で加える。混合物を、強攪拌下、室温で約７２時間反応する。その後、　ＤＭＦと水ｔ−１ｌＬ１■）ＩＦで留去し、得られたオイルを本釣８００−とメタノール１００ｍ中に取シ、希塩酸（１：１）でｐ）ｌを約３に調節する。

その後、不純物をクロロホルムで数回抽出し、溶液を１直接アンバーライトＩＲ −１２０（Ｎａ”）カラム（湿潤樹脂的３００ｓｄ；カラム径”Ｃ１１ｌ　；流速１０’　／　ｍｉｎ　）にかけられるような容量まで濃縮する。カラムを本釣ｔ５１で溶出し、溶出液を直接ｎ−ブタノール２００−で４回抽出する。

ブタノール抽出販ｆ　Ｎ　ａ　ｔ　８０４で乾燥し、真空下に蒸発乾固する。

ａｌｍＨｆで乾燥後、約５２１の品質性で、やや吸湿性の生成物を得る。収率６８ｓ０実施例２実施例１の方法ｔ％ＤＭＦ／水混合物ｔα１■Ｈｆの真空下留去するまで続ける。　　　　、その後、得られたオイルを水にとシ、酢酸エチルの連続抽出にて精製する。次いで、水溶液を、直接アンバーライトＩＲ−ｔ２ｏ　（Ｎａ”）カラムにかけられるような容量まで濃縮する。これ以降は、実施例１と同様の方法で処理して、下記の特性値を有する生成物を得る。

”Ｈ−ＮＭＲ（８０Ｍｌｂ）（ＣＤ、ＯＤ）　：α７５−Ｚ４０　ｐｐｍ、　　五４０−４１０　ｐｐｍ元素分析：ｃ＝ｓｔａｓｓ　　（、ｊｌ論値５ｔ９４％）Ｈ＝＝　　＆４０％　　（理論値　ＩＬ３５　％　）１’Ｊ＝　　２．２４多　（理論値　２．２９９１）α（Ｄ）　、、　＋　５瓜８　Ｃｊ　（エタノール中）ｍ、ｐ、＝１２０℃ 前記データは、本発明の化合物が、胆管結石、胆管ジスキネジー、逆流性胃炎やある種のへパトパシ−の治療に有効に用いることができることｔ−明らかに示している。

この目的のため、化合物（１）またはその製薬的に許容された塩を１純粋な形または製薬組成物として、好ましくは経口または非経口ルートで患者に投与する。

使用する製薬組成物に、例えば、’　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　’、）ｌａｃｋ　ｒｕｂ、　Ｇｏ、　。

Ｎ、　Ｙ、　　ＵＳＡに記載された技術に従って調製される慣用的なものである。

投与量は、治療すべき疾弊の程度や患者の条件（例えば、体重、性別等）などの種々の要件によって異なるが、一般的には、化合物（１３またはその塩’？　　１日当几シ２００乃至７００ｍ’ｆであプ、数回に分けて投与することもできる。

国際調査報告国際調査報告ＥＰ　８９００６９９Ｓ＾　２９４７７

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記（Ｉ）式で表わされる化合物およびその製薬的に許容された塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（２）縮合剤の存在下、ウルソデオキシコール酸とＬ−α−グリセロホスホリルエタノールアミンを反応することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法。（３）縮合剤として、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを用いる特許請求の範囲第（２）項記載の方法。（４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を有効成分とし、これと適当なキャリヤーまたは賦形剤と混合したことを特徴とする製薬組成物。（５）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を、胆管結石、胆管ジスキネジー、逆流性胃炎ならびにヘパトパシーの治療用医薬の調製に用いることを特徴とする方法。