JPH0687887A - ペプチドのエナミン誘導体およびそれをプロドラッグとして含有するペプチド製剤 - Google Patents
ペプチドのエナミン誘導体およびそれをプロドラッグとして含有するペプチド製剤Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 腸・鼻の粘膜からの吸収性が向上された薬物
ペプチドのプロドラッグを提供する。 【構成】 ペプチドのＮ−末端アミノ基をエナミン化す
る。薬物ペプチドとしては、アンジオテンシンII、ブラ
ジキニン、セルレイン、カルノシン、コレシストキニン
オクタペプチド、エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケファ
リン、Ｌｅｕ−エンケファリン、カリジン、オクトシ
ン、バソプレシン、フィロセルレイン、Ｕ−７２１０２
Ｅ（アップジョン社商品番号）、インスリン、カルシト
ニン等が挙げられ、エナミン化はエチルアセトアセテー
ト、プロピルアセトアセテート、ブチルアセテアセテー
ト、ヘキシルアセトアセテート等のβ−ジトケンとの反
応による。
ペプチドのプロドラッグを提供する。 【構成】 ペプチドのＮ−末端アミノ基をエナミン化す
る。薬物ペプチドとしては、アンジオテンシンII、ブラ
ジキニン、セルレイン、カルノシン、コレシストキニン
オクタペプチド、エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケファ
リン、Ｌｅｕ−エンケファリン、カリジン、オクトシ
ン、バソプレシン、フィロセルレイン、Ｕ−７２１０２
Ｅ（アップジョン社商品番号）、インスリン、カルシト
ニン等が挙げられ、エナミン化はエチルアセトアセテー
ト、プロピルアセトアセテート、ブチルアセテアセテー
ト、ヘキシルアセトアセテート等のβ−ジトケンとの反
応による。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物ペプチドのエナミ
ン誘導体およびそれをプロドラッグとして含有するペプ
チド製剤に関する。
ン誘導体およびそれをプロドラッグとして含有するペプ
チド製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物の作用発現には標的部位への送達の
第一歩として投与部位からの吸収が必要である。しかし
ながら、薬物ペプチドは（直腸、結腸も含めた）小腸や
鼻の粘膜からの吸収が困難であることが知られており、
その原因は油／水分配係数が小さく、粘膜脂質層を拡散
透過できないためとされている。また、ペプチド薬物に
は水に対する溶解度が悪いものが多い。
第一歩として投与部位からの吸収が必要である。しかし
ながら、薬物ペプチドは（直腸、結腸も含めた）小腸や
鼻の粘膜からの吸収が困難であることが知られており、
その原因は油／水分配係数が小さく、粘膜脂質層を拡散
透過できないためとされている。また、ペプチド薬物に
は水に対する溶解度が悪いものが多い。
【０００３】そこで、腸粘膜や鼻粘膜からのペプチドの
透過を改善するために種々の提案がなされており、その
１つとして吸収促進剤の開発が行われている。この吸収
促進剤は主薬ペプチドと併用することにより経粘膜透過
防御機構を変化させることによってペプチドの透過性を
増加するものである。代表的な吸収促進剤としては、界
面活性剤［イー・トイトウ（E.Touitou)ら、ジャーナル
・オブ・ファーマシィ・アンド・ファルマコロジー（J.
Pharm.Pharmacol.)，３０巻，６６２頁（１９７８）；
七里元あき ら、ジャーナル・オブ・ファーマシィ・ア
ンド・ファルマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.)，３０
巻，８０６頁（１９７８）参照］および非界面活性剤と
してサリチル酸およびその誘導体［西畑利明ら、ジャー
ナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファルマコロジー
（J.Pharm.Pharmacol.)，３３巻，３３４頁（１９８
１）；ダイアビーティーズ（Diabetes)，３０巻，１０
６５頁（１９８１）；ジャーナル・オブ・ファーマシィ
・アンド・ファルマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.)，
３５巻，１４８頁（１９８３）参照］の研究がよく知ら
れており、ある程度の成果が得られている。しかしなが
ら、その臨床試験例は限られたものである［西畑利明
ら、ジャーナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファル
マコロジー（J.Pharm.Pharmacol.)，４１巻，７９９頁
（１９８９）参照］。従って、吸収促進剤は未だ実用性
がない。
透過を改善するために種々の提案がなされており、その
１つとして吸収促進剤の開発が行われている。この吸収
促進剤は主薬ペプチドと併用することにより経粘膜透過
防御機構を変化させることによってペプチドの透過性を
増加するものである。代表的な吸収促進剤としては、界
面活性剤［イー・トイトウ（E.Touitou)ら、ジャーナル
・オブ・ファーマシィ・アンド・ファルマコロジー（J.
Pharm.Pharmacol.)，３０巻，６６２頁（１９７８）；
七里元あき ら、ジャーナル・オブ・ファーマシィ・ア
ンド・ファルマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.)，３０
巻，８０６頁（１９７８）参照］および非界面活性剤と
してサリチル酸およびその誘導体［西畑利明ら、ジャー
ナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファルマコロジー
（J.Pharm.Pharmacol.)，３３巻，３３４頁（１９８
１）；ダイアビーティーズ（Diabetes)，３０巻，１０
６５頁（１９８１）；ジャーナル・オブ・ファーマシィ
・アンド・ファルマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.)，
３５巻，１４８頁（１９８３）参照］の研究がよく知ら
れており、ある程度の成果が得られている。しかしなが
ら、その臨床試験例は限られたものである［西畑利明
ら、ジャーナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファル
マコロジー（J.Pharm.Pharmacol.)，４１巻，７９９頁
（１９８９）参照］。従って、吸収促進剤は未だ実用性
がない。
【０００４】ペプチドの経粘膜透過性を改善する他の方
法としては、油／水分配係数を増大させることを目的と
した化学的修飾がある。この化学的修飾によるプロドラ
ッグ化研究としては、Ｃ−末端カルボン酸基のエステル
化によるプロドラッグが最近発表されているに過ぎない
［エイ・カーン（A.Kahn)ら、インターナショナル・ジ
ャーナル・オブ・ファルマシューティックス（Int.J.Ph
arm.)，７６巻，９９頁（１９９１）；ジイ・ジェイ・
ラスミュッセン（G.J.Rasmussen)ら、インターナショナ
ル・ジャーナル・オブ・ファルマシューティックス（In
t.J.Pharm.)，７６巻，１１３頁（１９９１）参照］。
法としては、油／水分配係数を増大させることを目的と
した化学的修飾がある。この化学的修飾によるプロドラ
ッグ化研究としては、Ｃ−末端カルボン酸基のエステル
化によるプロドラッグが最近発表されているに過ぎない
［エイ・カーン（A.Kahn)ら、インターナショナル・ジ
ャーナル・オブ・ファルマシューティックス（Int.J.Ph
arm.)，７６巻，９９頁（１９９１）；ジイ・ジェイ・
ラスミュッセン（G.J.Rasmussen)ら、インターナショナ
ル・ジャーナル・オブ・ファルマシューティックス（In
t.J.Pharm.)，７６巻，１１３頁（１９９１）参照］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、鼻や
腸の粘膜からの吸収性が高められた薬物ペプチドのプロ
ドラッグを提供することにある。本発明の他の目的は、
調整容易な注射剤としての薬物ペプチドのプロドラッグ
を提供することにある。
腸の粘膜からの吸収性が高められた薬物ペプチドのプロ
ドラッグを提供することにある。本発明の他の目的は、
調整容易な注射剤としての薬物ペプチドのプロドラッグ
を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、ペプチドのＮ−末端アミノ基あるいはア
ミノ基残基に特定の化学修飾を施すことにより課題を達
成できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
を重ねた結果、ペプチドのＮ−末端アミノ基あるいはア
ミノ基残基に特定の化学修飾を施すことにより課題を達
成できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は、薬物ペプチドのＮ−末端
アミノ基あるいはアミノ基残基をエナミン化したことを
特徴とする薬物ペプチドのエナミン誘導体またはその医
薬上許容される塩、ならびにそれをプロドラッグとして
含有するペプチド製剤を提供するものである。本発明の
エナミン誘導体は、親ペプチドに比べ、水に対する溶解
度および溶解速度が著しく増加するため、従来溶解補助
剤を必要としたペプチドの注射剤も、エナミン誘導体を
用いることで容易に生理食塩水に溶解できる。
アミノ基あるいはアミノ基残基をエナミン化したことを
特徴とする薬物ペプチドのエナミン誘導体またはその医
薬上許容される塩、ならびにそれをプロドラッグとして
含有するペプチド製剤を提供するものである。本発明の
エナミン誘導体は、親ペプチドに比べ、水に対する溶解
度および溶解速度が著しく増加するため、従来溶解補助
剤を必要としたペプチドの注射剤も、エナミン誘導体を
用いることで容易に生理食塩水に溶解できる。
【０００８】まず、本発明のエナミン誘導体において対
象となる薬物ペプチドとは生理活性を有するペプチドを
いい、その具体的例としては、アンジオテンシンII、ブ
ラジキニン、セルレイン、カルノシン、コレシストキニ
ンオクタペプチド、エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケフ
ァリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、カリジン、オクトシ
ン、バソプレシン、フィロセルレイン、Ｕ−７２１０２
Ｅ（アップジョン社商品番号）、インスリン、カルシト
ニン等が挙げられる。
象となる薬物ペプチドとは生理活性を有するペプチドを
いい、その具体的例としては、アンジオテンシンII、ブ
ラジキニン、セルレイン、カルノシン、コレシストキニ
ンオクタペプチド、エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケフ
ァリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、カリジン、オクトシ
ン、バソプレシン、フィロセルレイン、Ｕ−７２１０２
Ｅ（アップジョン社商品番号）、インスリン、カルシト
ニン等が挙げられる。
【０００９】本発明のエナミン誘導体は、前記したよう
な薬物ペプチドのＮ−末端アミノ基あるいはアミノ基残
基をエナミン化してなり、一般的には、式：
な薬物ペプチドのＮ−末端アミノ基あるいはアミノ基残
基をエナミン化してなり、一般的には、式：
【化１】 で表される。なお、ペプチドのＣ−末端カルボン酸基あ
るいは側鎖の塩形成が可能な官能基は塩の形態であって
もよく、それらの塩形態のエナミン誘導体も本発明の範
囲内のものである。
るいは側鎖の塩形成が可能な官能基は塩の形態であって
もよく、それらの塩形態のエナミン誘導体も本発明の範
囲内のものである。
【００１０】本発明のペプチドのエナミン誘導体は、一
般に、ペプチドとβ−ジケトンとを反応させることによ
って得られる。用いることができるβ−ジケトンの例と
しては、エチルアセトアセテート、プロピルアセトアセ
テート、ブチルアセテアセテート、イソブチルアセトア
セテート、ヘキシルアセトアセテート等が挙げられる。
般に、ペプチドとβ−ジケトンとを反応させることによ
って得られる。用いることができるβ−ジケトンの例と
しては、エチルアセトアセテート、プロピルアセトアセ
テート、ブチルアセテアセテート、イソブチルアセトア
セテート、ヘキシルアセトアセテート等が挙げられる。
【００１１】エナミン化反応は、一般に、ペプチド１モ
ル当量と苛性ソーダ、苛性カリ等のアルカリ１モル当量
とを、メタノールやエタノール等の溶媒中で混和し、こ
れにβ−ジケトンを１〜１.２モル当量加えて行う。一
般に、反応温度は３０〜６０℃、反応時間は３〜２４時
間とする。
ル当量と苛性ソーダ、苛性カリ等のアルカリ１モル当量
とを、メタノールやエタノール等の溶媒中で混和し、こ
れにβ−ジケトンを１〜１.２モル当量加えて行う。一
般に、反応温度は３０〜６０℃、反応時間は３〜２４時
間とする。
【００１２】反応は、通常、振とう下にて行い、反応液
が透明になるまで行う。得られた液を濾過し、濾液を減
圧保温（約４０℃）下で乾燥する。次いで、トルエンお
よび／あるいはジオキサンを加え、減圧加温下共沸を利
用して過剰のβ−ジケトンを除去することによって粉末
状のエナミン誘導体が得られる。
が透明になるまで行う。得られた液を濾過し、濾液を減
圧保温（約４０℃）下で乾燥する。次いで、トルエンお
よび／あるいはジオキサンを加え、減圧加温下共沸を利
用して過剰のβ−ジケトンを除去することによって粉末
状のエナミン誘導体が得られる。
【００１３】なお、苛性ソーダ等の存在下では、ペプチ
ドＣ末端のカルボン酸末端または側鎖のカルボン酸が塩
形のものが得られる。塩形のものは脂溶性であると共に
水溶性である。この塩形のものを、脱水エタノールに溶
解し、酸性イオン交換樹脂（ビーズ状）を入れ、振盪
後、濾過し、濾液を乾燥する方法等により適宜カルボン
酸とすることができる。また、さらに別種の医薬上許容
される塩形とすることもできる。
ドＣ末端のカルボン酸末端または側鎖のカルボン酸が塩
形のものが得られる。塩形のものは脂溶性であると共に
水溶性である。この塩形のものを、脱水エタノールに溶
解し、酸性イオン交換樹脂（ビーズ状）を入れ、振盪
後、濾過し、濾液を乾燥する方法等により適宜カルボン
酸とすることができる。また、さらに別種の医薬上許容
される塩形とすることもできる。
【００１４】かくして得られる本発明のペプチドのエナ
ミン誘導体またはその医薬上許容される塩はその毒性が
薬物ペプチドのものと変わらず、プロドラッグとして使
用することができ、当該薬物ペプチドと同様の方法によ
り、腸溶性錠剤、腸溶性顆粒剤、腸溶性カプセル、直腸
坐剤、膣坐剤、経肺用エアゾール、点鼻製剤、点眼剤、
注射剤等に製剤化でき、かかるペプチド製剤は、経鼻投
与、直腸投与、経膣投与あるいは経口投与等できる。注
射剤投与には、ペプチドのエナミン誘導体の粉末をバイ
アルに入れ、加熱滅菌し、（あるいは除菌プロセス下で
バイアルを作成し）、投与前にバイアル中ペプチドのエ
ナミン誘導体の粉末を生理食塩水もしくはブドウ糖液で
溶解し、注射剤とする。
ミン誘導体またはその医薬上許容される塩はその毒性が
薬物ペプチドのものと変わらず、プロドラッグとして使
用することができ、当該薬物ペプチドと同様の方法によ
り、腸溶性錠剤、腸溶性顆粒剤、腸溶性カプセル、直腸
坐剤、膣坐剤、経肺用エアゾール、点鼻製剤、点眼剤、
注射剤等に製剤化でき、かかるペプチド製剤は、経鼻投
与、直腸投与、経膣投与あるいは経口投与等できる。注
射剤投与には、ペプチドのエナミン誘導体の粉末をバイ
アルに入れ、加熱滅菌し、（あるいは除菌プロセス下で
バイアルを作成し）、投与前にバイアル中ペプチドのエ
ナミン誘導体の粉末を生理食塩水もしくはブドウ糖液で
溶解し、注射剤とする。
【００１５】経鼻投与には、ペプチドのエナミン誘導体
の他、グリセリン、クロロブタノール、リン酸緩衝液
（ｐＨ＝７.５）等の成分を配合し、日本薬局方１２局
の製剤総則に従い調整することで点鼻製剤が得られる。
の他、グリセリン、クロロブタノール、リン酸緩衝液
（ｐＨ＝７.５）等の成分を配合し、日本薬局方１２局
の製剤総則に従い調整することで点鼻製剤が得られる。
【００１６】直腸投与および経膣投与には、ペプチドの
エナミン誘導体の他、カカオ脂、ラウリン脂、ニッケイ
脂、硬化油等の油脂性基剤ないしは半合成油脂性基剤、
その他所望によりレシチン等の界面活性剤、あるいはポ
リエチレングリコールの水性基剤等の成分を配合し、冷
圧法、融解法等の常法により坐薬製剤が得られる。
エナミン誘導体の他、カカオ脂、ラウリン脂、ニッケイ
脂、硬化油等の油脂性基剤ないしは半合成油脂性基剤、
その他所望によりレシチン等の界面活性剤、あるいはポ
リエチレングリコールの水性基剤等の成分を配合し、冷
圧法、融解法等の常法により坐薬製剤が得られる。
【００１７】経口投与には、ペプチドのエナミンが酸性
液で親化合物のペプチドに戻ってしまうので、腸溶製剤
（腸溶錠剤あるいは腸溶顆粒剤）とする。かかる腸溶製
剤は、例えば、エナミン誘導体の他、デンプン、ラクト
ース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース等
を用い、成型した錠剤あるいは顆粒剤等の成分を酢酸フ
タル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ルメタクリル酸・アクリル酸エチルコポ
リマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリ
マー等を基剤とするコーティングを施すことによって得
られる。さらに、経口投与においては、特に蛋白分解酵
素により小腸管腔内でペプチドが分解される場合は、蛋
白分解酵素阻害剤の併用により効果を高めることができ
る。かかる蛋白分解酵素阻害剤の例としては、フェニル
メチル−スルホニル−フルオライド等が挙げられる。
液で親化合物のペプチドに戻ってしまうので、腸溶製剤
（腸溶錠剤あるいは腸溶顆粒剤）とする。かかる腸溶製
剤は、例えば、エナミン誘導体の他、デンプン、ラクト
ース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース等
を用い、成型した錠剤あるいは顆粒剤等の成分を酢酸フ
タル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ルメタクリル酸・アクリル酸エチルコポ
リマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリ
マー等を基剤とするコーティングを施すことによって得
られる。さらに、経口投与においては、特に蛋白分解酵
素により小腸管腔内でペプチドが分解される場合は、蛋
白分解酵素阻害剤の併用により効果を高めることができ
る。かかる蛋白分解酵素阻害剤の例としては、フェニル
メチル−スルホニル−フルオライド等が挙げられる。
【００１８】親ペプチドの薬理作用を目的とした本発明
のペプチド製剤におけるプロドラッグの用量は、例え
ば、ペプチドがアンジオテンシンIIの場合、直腸投与で
は注射剤の１０倍用量、経口投与では注射剤の２倍用
量、エンケファリンの場合、直腸投与では注射剤の５倍
用量、経口投与では同当用量の範囲である。
のペプチド製剤におけるプロドラッグの用量は、例え
ば、ペプチドがアンジオテンシンIIの場合、直腸投与で
は注射剤の１０倍用量、経口投与では注射剤の２倍用
量、エンケファリンの場合、直腸投与では注射剤の５倍
用量、経口投与では同当用量の範囲である。
【００１９】以下に、本発明の代表的プロドラッグにつ
いての薬理試験について述べる。アンジオテンシンIIの
エチルアセトアセテートエナミンの静脈投与および直腸
投与をアンジオテンシンIIそのものと、ラットを用い比
較した。ラットをペントバルビタール麻酔下、常法によ
り血圧の変化を測定した。アンジオテンシンII０.３μ
ｇ／ｋｇ（生理食塩水に溶解）を投与した場合と、エナ
ミン誘導体（アンジオテンシンII０.３μｇ／ｋｇに相
当）を静脈投与した場合、表１に示すように血圧上昇作
用は同程度であり、エナミン誘導体はすみやかにアンジ
オテンシンIIに戻ることが判明した。アンジオテンシン
II７.５μｇ／ｋｇを直腸投与した場合、全く血圧の上
昇は認められなかったが、エナミン誘導体７.５μｇ／
ｋｇ投与した時に血圧上昇率は静脈投与（０.３μｇ／
ｋｇ）と同程度であり、かつ血圧上昇時間が静脈投与
（０.３μｇ／ｋｇ）に比べると３倍延長した。この結
果は、エナミン誘導体にすることにより、直腸吸収可能
なプロドラッグになったことを示している。
いての薬理試験について述べる。アンジオテンシンIIの
エチルアセトアセテートエナミンの静脈投与および直腸
投与をアンジオテンシンIIそのものと、ラットを用い比
較した。ラットをペントバルビタール麻酔下、常法によ
り血圧の変化を測定した。アンジオテンシンII０.３μ
ｇ／ｋｇ（生理食塩水に溶解）を投与した場合と、エナ
ミン誘導体（アンジオテンシンII０.３μｇ／ｋｇに相
当）を静脈投与した場合、表１に示すように血圧上昇作
用は同程度であり、エナミン誘導体はすみやかにアンジ
オテンシンIIに戻ることが判明した。アンジオテンシン
II７.５μｇ／ｋｇを直腸投与した場合、全く血圧の上
昇は認められなかったが、エナミン誘導体７.５μｇ／
ｋｇ投与した時に血圧上昇率は静脈投与（０.３μｇ／
ｋｇ）と同程度であり、かつ血圧上昇時間が静脈投与
（０.３μｇ／ｋｇ）に比べると３倍延長した。この結
果は、エナミン誘導体にすることにより、直腸吸収可能
なプロドラッグになったことを示している。
【００２０】
【表１】 アンジオテンシンIIエナミン誘導体投与後のラット血圧上昇 投与部と投与製剤 エナミンの用量 血 圧 （μｇ／ｋｇ） 最高血圧、ｍｇＨｇ 昇圧期間 静脈内投与 生理食塩水 ０.３ ３０ １０秒 直腸投与 リン酸緩衝液 ７.５ ２５ ３０秒
【００２１】このように、本発明における薬物ペプチド
のエナミン誘導体は、非修飾形で投与した場合と比較し
て優れた薬理効果を示すので、プロドラッグとしての機
能を十分に発揮している。これはエナミン誘導体が脂溶
性で吸収性が向上することに基づくものと考えられる。
のエナミン誘導体は、非修飾形で投与した場合と比較し
て優れた薬理効果を示すので、プロドラッグとしての機
能を十分に発揮している。これはエナミン誘導体が脂溶
性で吸収性が向上することに基づくものと考えられる。
【００２２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。実施例１ トリペプチド（phe−gly−gly）およびエチルアセトア
セテートからのエナミン合成 トリペプチド（１０ｇ）と水酸化ナトリウム（１.３５
ｇ）とをエタノール５００ｍｌに溶解し、エチルアセト
アセテート（５ｇ）を加え、４０℃で澄明になるまで反
応させる。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧下４
０℃にてエタノールを除去した後、トルエン５０ｍｌを
加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテートを除
去する操作を５回繰り返して、下記構造式を有する表記
のエナミンを粉末として得る。
説明する。実施例１ トリペプチド（phe−gly−gly）およびエチルアセトア
セテートからのエナミン合成 トリペプチド（１０ｇ）と水酸化ナトリウム（１.３５
ｇ）とをエタノール５００ｍｌに溶解し、エチルアセト
アセテート（５ｇ）を加え、４０℃で澄明になるまで反
応させる。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧下４
０℃にてエタノールを除去した後、トルエン５０ｍｌを
加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテートを除
去する操作を５回繰り返して、下記構造式を有する表記
のエナミンを粉末として得る。
【化２】 添付図１に示すＵＶスペクトルおよび図２に示すＮＭＲ
スペクトルより、エナミンが形成されていることは明ら
かである。
スペクトルより、エナミンが形成されていることは明ら
かである。
【００２３】実施例２ トリペプチド（phe−gly−gly）およびプロピルアセト
アセテートからのエナミン合成 トリペプチド（１０ｇ）と水酸化ナトリウム（１.３５
ｇ）とをエタノール５００ｍｌに溶解し、プロピルアセ
トアセテート（５.８ｇ）を加え、４０℃で澄明になる
まで反応させる。このエタノール液を瀘過し、瀘液を減
圧下４０℃にてエタノールを除去した後、５０ｍｌトル
エンを加え、再度減圧下、過剰のプロピルアセトアセテ
ートを除去する操作を５回繰り返して、下記の構造式を
有する表記のエナミンを粉末として得る。
アセテートからのエナミン合成 トリペプチド（１０ｇ）と水酸化ナトリウム（１.３５
ｇ）とをエタノール５００ｍｌに溶解し、プロピルアセ
トアセテート（５.８ｇ）を加え、４０℃で澄明になる
まで反応させる。このエタノール液を瀘過し、瀘液を減
圧下４０℃にてエタノールを除去した後、５０ｍｌトル
エンを加え、再度減圧下、過剰のプロピルアセトアセテ
ートを除去する操作を５回繰り返して、下記の構造式を
有する表記のエナミンを粉末として得る。
【化３】 添付図３のＵＶスペクトルよりエナミンの形成は明らか
である。
である。
【００２４】実施例３ トリペプチド（phe−gly−gly）およびブチルアセトア
セテートからのエナミン合成 トリペプチド（１０ｇ）と水酸化ナトリウム（１.３５
ｇ）とをエタノール５００ｍｌに溶解し、ブチルアセト
アセテート（６.４ｇ）を加え、４０℃で澄明になるま
で溶解する。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧
下、４０℃でエタノールを除去した後、５０ｍｌトルエ
ンとジオキサンとの混合液を加え、再度減圧下、過剰の
ブチルアセトアセテートを除去する操作を５回繰り返し
て、下記構造式を有する表記のエナミンを粉末状として
得る。
セテートからのエナミン合成 トリペプチド（１０ｇ）と水酸化ナトリウム（１.３５
ｇ）とをエタノール５００ｍｌに溶解し、ブチルアセト
アセテート（６.４ｇ）を加え、４０℃で澄明になるま
で溶解する。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧
下、４０℃でエタノールを除去した後、５０ｍｌトルエ
ンとジオキサンとの混合液を加え、再度減圧下、過剰の
ブチルアセトアセテートを除去する操作を５回繰り返し
て、下記構造式を有する表記のエナミンを粉末状として
得る。
【化４】 添付図４のＵＶスペクトルよりエナミンの形成は明らか
である。
である。
【００２５】実施例４ テトラペプチド（phe−phe−phe−phe）およびエチルア
セトアセテートからのエナミン合成 テトラペプチド（１ｇ）と水酸化ナトリウム（０.０６
ｇ）とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチルアセト
アセテート（０.２３ｇ）を加え、４０℃で澄明になる
まで反応させる。このエタノール液を濾過し、濾液を減
圧下４０℃にてエタノールを除去した後、５０ｍｌトル
エンを加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテー
トを除去する操作を５回繰り返して、下記構造式を有す
る表記のエナミンを粉末状として得る。
セトアセテートからのエナミン合成 テトラペプチド（１ｇ）と水酸化ナトリウム（０.０６
ｇ）とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチルアセト
アセテート（０.２３ｇ）を加え、４０℃で澄明になる
まで反応させる。このエタノール液を濾過し、濾液を減
圧下４０℃にてエタノールを除去した後、５０ｍｌトル
エンを加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテー
トを除去する操作を５回繰り返して、下記構造式を有す
る表記のエナミンを粉末状として得る。
【化５】 添付図５のＵＶスペクトルよりエナミンの形成は明らか
である。
である。
【００２６】実施例５ ペンタペプチド（phe−phe−phe−phe−phe）およびエ
チルアセトアセテートからのエナミン合成 ペンタペプチド（１ｇ）と水酸化ナトリウム（０.０５
３ｇ）とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチルアセ
トアセテート（０.２ｇ）を加え、４０℃で澄明になる
まで溶解する。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧
下、４０℃でエタノールを除去した後、５０ｍｌトルエ
ンを加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテート
を除去する操作を５回繰り返して、下記構造式を有する
表記のエナミンを粉末状として得る。
チルアセトアセテートからのエナミン合成 ペンタペプチド（１ｇ）と水酸化ナトリウム（０.０５
３ｇ）とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチルアセ
トアセテート（０.２ｇ）を加え、４０℃で澄明になる
まで溶解する。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧
下、４０℃でエタノールを除去した後、５０ｍｌトルエ
ンを加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテート
を除去する操作を５回繰り返して、下記構造式を有する
表記のエナミンを粉末状として得る。
【化６】 添付図６のＵＶスペクトルよりエナミンの形成は明らか
である。
である。
【００２７】実施例６ アンジオテンシンIIおよびエチルアセトアセテートから
のエナミン合成 アンジオテンシンII（１００ｍｇ）と水酸化ナトリウム
（３.８ｇ）とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチ
ルアセトアセテート（１５ｍｇ）を加え、４０℃で澄明
になるまで反応させる。このエタノール液を濾過し、濾
液を減圧下４０℃にてエタノールを除去した後、５０ｍ
ｌトルエンを加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトア
セテートを除去する操作を５回繰り返して、下記構造式
を有する表記のエナミンを粉末状として得る。
のエナミン合成 アンジオテンシンII（１００ｍｇ）と水酸化ナトリウム
（３.８ｇ）とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチ
ルアセトアセテート（１５ｍｇ）を加え、４０℃で澄明
になるまで反応させる。このエタノール液を濾過し、濾
液を減圧下４０℃にてエタノールを除去した後、５０ｍ
ｌトルエンを加え、再度減圧下、過剰のエチルアセトア
セテートを除去する操作を５回繰り返して、下記構造式
を有する表記のエナミンを粉末状として得る。
【化７】 添付図７のＵＶスペクトルよりエナミンの形成は明らか
である。
である。
【００２８】実施例７ インスリンおよびエチルアセトアセテートからのエナミ
ン合成 インスリン（５０ｍｇ）と水酸化ナトリウム（２ｍｇ）
とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチルアセトアセ
テート（２０ｍｇ）を加え、４０℃で澄明になるまで溶
解する。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧下、４
０℃でエタノールを除去した後、５０ｍｌトルエンを加
え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテートを除去
する操作を５回繰り返して、粉末を得る。添付図８のＵ
Ｖスペクトルよりエナミンの形成は明らかである。
ン合成 インスリン（５０ｍｇ）と水酸化ナトリウム（２ｍｇ）
とをエタノール１００ｍｌに溶解し、エチルアセトアセ
テート（２０ｍｇ）を加え、４０℃で澄明になるまで溶
解する。このエタノール液を濾過し、濾液を減圧下、４
０℃でエタノールを除去した後、５０ｍｌトルエンを加
え、再度減圧下、過剰のエチルアセトアセテートを除去
する操作を５回繰り返して、粉末を得る。添付図８のＵ
Ｖスペクトルよりエナミンの形成は明らかである。
【００２９】
【発明の効果】本発明により、腸・鼻の粘膜からの吸収
性が改良された薬物ペプチドのエナミン誘導体およびそ
れをプロドラッグとして含有するペプチド製剤が提供さ
れる。
性が改良された薬物ペプチドのエナミン誘導体およびそ
れをプロドラッグとして含有するペプチド製剤が提供さ
れる。
【図１】 実施例１で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＵＶスペクトル図である。
体のＵＶスペクトル図である。
【図２】 実施例１で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＮＭＲスペクトル図である。
体のＮＭＲスペクトル図である。
【図３】 実施例２で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＵＶスペクトル図である。
体のＵＶスペクトル図である。
【図４】 実施例３で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＵＶスペクトル図である。
体のＵＶスペクトル図である。
【図５】 実施例４で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＵＶスペクトル図である。
体のＵＶスペクトル図である。
【図６】 実施例５で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＵＶスペクトル図である。
体のＵＶスペクトル図である。
【図７】 実施例６で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＵＶスペクトル図である。
体のＵＶスペクトル図である。
【図８】 実施例７で得られたペプチドのエナミン誘導
体のＵＶスペクトル図である。
体のＵＶスペクトル図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/34 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/10 ＺＮＡ 8318−4Ｈ 7/06 Ｚ 8318−4Ｈ 7/12 7306−4Ｈ 7/14 7306−4Ｈ 7/16 7306−4Ｈ 7/18 7306−4Ｈ 7/36 7306−4Ｈ 7/40 7306−4Ｈ // Ｃ０７Ｋ 99:00
Claims (5)
- 【請求項１】 薬物ペプチドのＮ−末端アミノ基あるい
はペプチドのアミノ基残基をエナミン化したことを特徴
とする薬物ペプチドのエナミン誘導体またはその医薬上
許容される塩。 - 【請求項２】 該薬物ペプチドが、アンジオテンシンI
I、ブラジキニン、セルレイン、カルノシン、コレシス
トキニンオクタペプチド、エンケファリン、Ｍｅｔ−エ
ンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、カリジン、オ
クトシン、バソプレシン、フィロセルレイン、Ｕ−７２
１０２Ｅ（アップジョン社商品番号）、インスリンおよ
びカルシトニンよりなる群から選択される請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 請求項１記載のエナミン誘導体またはそ
の医薬上許容される塩をプロドラッグとして含有するペ
プチド製剤。 - 【請求項４】 該薬物ペプチドが、アンジオテンシンI
I、ブラジキニン、セルレイン、カルノシン、コレシス
トキニンオクタペプチド、エンケファリン、Ｍｅｔ−エ
ンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、カリジン、オ
クトシン、バソプレシン、フィロセルレイン、Ｕ−７２
１０２Ｅ（アップジョン社商品番号）、インスリンおよ
びカルシトニンよりなる群から選択される請求項３記載
のペプチド製剤。 - 【請求項５】 腸溶性錠剤、腸溶性顆粒剤、腸溶性カプ
セル、直腸坐剤、膣坐剤、経肺用エアゾール、点鼻製
剤、点眼剤および注射剤よりなる群から選択される剤型
である請求項３または請求項４記載のペプチド製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4220028A JPH0687887A (ja) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | ペプチドのエナミン誘導体およびそれをプロドラッグとして含有するペプチド製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4220028A JPH0687887A (ja) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | ペプチドのエナミン誘導体およびそれをプロドラッグとして含有するペプチド製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687887A true JPH0687887A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=16744806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4220028A Pending JPH0687887A (ja) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | ペプチドのエナミン誘導体およびそれをプロドラッグとして含有するペプチド製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0687887A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998005361A3 (en) * | 1996-08-07 | 1998-06-18 | Yeda Res & Dev | Long-acting drugs and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE19704424C2 (de) * | 1997-02-06 | 2000-09-14 | Walther Gmbh | Anschlußvorrichtung zum lösbaren Anschließen einer Zweigleitung an eine fluidführende Hauptleitung |
| EP1316310A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-04 | Menicon Co., Ltd. | Ophthalmic composition comprising a histidine derivative for healing asthenopia |
-
1992
- 1992-08-19 JP JP4220028A patent/JPH0687887A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998005361A3 (en) * | 1996-08-07 | 1998-06-18 | Yeda Res & Dev | Long-acting drugs and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE19704424C2 (de) * | 1997-02-06 | 2000-09-14 | Walther Gmbh | Anschlußvorrichtung zum lösbaren Anschließen einer Zweigleitung an eine fluidführende Hauptleitung |
| EP1316310A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-04 | Menicon Co., Ltd. | Ophthalmic composition comprising a histidine derivative for healing asthenopia |
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