JPH0689019B2 - ３′‐アジド‐２′，３′‐ジデオキシヌクレオシドの５′‐ホスホネート - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、分子生物学の技術、更に詳細にはヒトのリン
パ球の培養に於いてヒトの免疫不全のウイルスの増殖の
選択的な抑制物質である新規な化合物、即ち３′−アジ
ド−２′,3′−ジデオキシヌクレオシドの５′−ホスホ
ネートに関する。

従来の技術 ヒトの免疫不全のウイルスの増殖を抑制する種々の化合
物が当業界で知られている。既知化合物の中で最も有効
な化合物は医学的実施に有効な３′−アジド−ジデオキ
シチミジン（AzTと称される）である〔ミツイ（Mitsu
i）ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1985年、82巻、709
6〜7100頁、M.A.フィッシュル（Fischl）ら著、New Eng
land J.Medicine,1987年、317巻、185〜191頁、D.D.リ
ッチマン（Richman）ら著、New England J.Medicine,19
87年、317巻、192〜197頁を参照のこと〕。

この化合物AzTの作用の分子機構は、ヒトの免疫不全の
ウイルスに感染された細胞の内部のその拡散を含む。そ
の後、それはトリリン酸化を受けやすく、ヒトの免疫不
全のウイルスにより暗号化される逆転写酵素により触媒
作用を受けるDNAの合成を特異的に阻害する。しかしな
がら、AzTはヒトの細胞の全ての型ではないヒトの免疫
不全のウイルスの増殖を抑制し、これはAzTからAzT5′
−トリホスフェート（AzTTPと称される）への異なる転
化率と明らかに関連する。上記の化合物AzTは、主とし
て造血及び中枢神経系の活性に影響を与える毒性により
特徴づけられる。また、塩基、即ちシトシン（AzC）、
アデニン（AzA）及びグアニジン（AzG）を含むその他の
３′−アジド−２′,3′−ジデオキシヌクレオシドは、
AzTに較べて明らかに顕著ではないが、ヒトの免疫不全
のウイルスの増殖に抑制活性を示す。

発明の説明 本発明の化合物は新規であり、文献中に従来知られてい
ない。

本発明は、ヒトの免疫不全のウイルスの増殖の抑制に選
択的な活性を示し、低毒性をもつ新規な化合物の提供に
関する。

この目的は、下記の一般式を有する本発明の新規な化合
物、即ち３′−アジド−２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シドの５′−ホスホネートを提供することにより達成さ
れる。

（式中、Ｒは であり、 Ｂはチミン−１−イル、シトシン−１−イル、アデニン
−９−イル、またはグアニン−９−イルである） これらの化合物はヒトの免疫不全のウイルスの増殖を抑
制することができ、しかも従来技術の物質に較べて一層
低い毒性を示す。

発明を実施するための最良の方法 本発明の化合物は、白色の無定形の粉末であり、水に可
溶性であり、エタノールにわずかに可溶性であり、その
他の溶媒に不溶性である。

本発明の化合物の純度及び構造はクロマトグラフィー、
紫外分光学及びNMR分光学により明らかにされた。

本発明の化合物は、ヒトのリンパ球H9/IIIB及びMT4の培
養に於いて試験管内のヒトの免疫不全のウイルスの選択
的抑制の性質を示す。

本発明の化合物がヒトの免疫不全のウイルスの増殖を抑
制する性質が、試験された。

ヒトの免疫不全のウイルス源として、上記のウイルスを
生じるヒトの細胞の移植されたリンパ芽球様細胞株（Iy
mphoblastoidallines）（H9/IIIB及びMT4）が使用され
た。細胞によるウイルス生成は免疫蛍光反応に於いて電
子顕微鏡により調節された。細胞は、グルタミン300μg
/ml、ゲンタマイシン100μg/ml、ヘペス（HEPES）緩衝
剤10mMを含むウシの胚の15％失活化血清を用いてRPMI16
40中で培養され懸濁液として増殖された。培養液が、細
胞を5000r.p.m.で10分間遠心分離することにより回収さ
れ、健康な供給者の末梢血リンパ球が、フィコル−イソ
パン（phycoll−isopane）勾配中で健康な供給者のヘパ
リン化血から分離されたヒトの末梢血リンパ球各10⁶個
当りヒトの免疫不全のウイルスを含む培養液の上澄液1m
lの速度で感染するのに使用された。細胞はウシの胚の1
5％失活化血清、グルタミン300μg/ml、ゲンタマイシン
100μg/ml、ヘペス緩衝剤100mMを含むRPMI1640中で培養
され、100μg/mlの濃度のフィトヘムアグルチニンの存
在下で保湿されたCO₂雰囲気中で37℃で48時間保温され
た。ウイルスのとり込み後のリンパ球の更に培養が、10
％の天然のヒトのリンパ球インターロイキン−２の存在
下に６日間行なわれた。

物質の抗原作用の測定（免疫酵素分析）は、通常の技術
により96個の穴のプラスチックプレート中で行なわれ
た。間接免疫蛍光反応はヒトの免疫不全のウイルスを生
成する抗原含有細胞の固定調製物中で行なわれた。生存
細胞の計算はトリパン青色染料の使用により行なわれ
た。

試験の結果が、下記の表１〜表４に示される。

対照として、アジドヌクレオシドAzT,AzC,AzA及びAzCが
夫々使用された。

表に示された結果から見られるように、全ての場合に、
本発明の化合物、即ち３′−アジド−２′,3′−ジデオ
キシヌクレオシドの５′−メチレンホスホネートまたは
５′−ヒドロホスホネートはヒトの免疫不全のウイルス
の増殖の抑制に有効であるとともに、細胞の増殖を相当
するアジドヌクレオシドよりも非常に少ない程度に抑制
する。本発明の化合物、即ち３′−アジド−２′,3′−
ジデオキシヌクレオシドの５′メチルホスホネートは、
ウイルスに対して満足な作用を有するとともに、３′−
アジド−２′,3′−ジデオキシヌクレオシドの５′−メ
チレンホスホネートまたは５′−ヒドロホスホネートに
較べて減少された細胞集団をもたらす、それらの毒性に
より細胞増殖のかなりの抑制をそれ自体で生じる。

従って、本発明の化合物は、ヒトの免疫不全のウイルス
の抑制に明らかに顕著な作用を示す。本発明の化合物は
毒性に関して試験された。試験結果が下記の表５に示さ
れ、この表からそれらが出発アジドヌクレオシド（AzT,
AzC,AzA,AzG）に較べて一層低い毒性を示すことが明ら
かである。

本発明の化合物は、下記の方法で調製される。

３′−アジド−２′,3′−ジデオキシヌクレオシドの
５′−メチレンホスホネートは、不活性ガスの雰囲気中
で有機溶媒中で、ヒドロキシメチルホスホン酸P,P−ジ
エチルエーテルトルエンスルホネートを、アジドヌクレ
オシドまたは水素化ナトリウムで処理されたＮ−保護ア
ジドヌクレオシド誘導体と反応させることにより調製さ
れる。ついで所望の生成物が反応物質から回収され精製
される。所望の生成物の収率は、25〜40重量％である。

３′−アジド−２′,3′−ジデオキシヌクレオシドの
５′−ヒドロホスホネートは、有機溶媒中でイミダゾー
ル、三塩化リン及びアジドヌクレオシドまたはＮ−保護
アジドヌクレオシド誘導体と反応させ、その後所望の生
成物を回収し精製することにより調製される。所望の生
成物の収率は、58〜80重量％に等しい。

３′−アジド−２′,3′−ジデオキシヌクレオシドの
５′−メチルホスホネートは、有機溶媒中でジクロロメ
チルホスホネートをアジドヌクレオシドまたはＮ−保護
アジドヌクレオシド誘導体と反応させ、その後所望の生
成物を単離し、精製することにより得られる。所望の生
成物の収率は、30〜40重量％に等しい。

本発明をより一層良く理解するため、本発明の化合物の
調製を示す幾つかの特別な実施例が以下に示される。

実施例１ 3mlのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（54m
g、2.25モル）の懸濁液に、5mlのジメチルホルムアミド
中の３′−アジド−２′,3′−ジデオキシチミジン（20
0mg、0.75ミリモル）の溶液を不活性ガス雰囲気中で15
〜20分間で添加し、20℃の温度で30分間撹拌した。つい
で、3mlのジメチルホルムアミド中のヒドロキシメチル
ホスホン酸P,P−ジエチルエーテルトルエンスルホネー
ト（240mg、0.75ミリモル）の溶液を反応物質に添加
し、これを20℃で３日間激しく撹拌した。反応の進行を
クロロホルム−エタノール9:1（Ａ）系中の薄層クロマ
トグラフィーにより調節した。反応の完結時に酢酸0.13
mlを添加し、反応物質を蒸発させ、ついで5mlのジメチ
ルホルムアミドを用いて再度蒸発させた。残渣をクロロ
ホルム（５×5ml）で抽出した。抽出液を蒸発させ、残
渣をシリカゲル40/100μを充填したカラム（12×2.5c
m）中で精製した。溶出は、300mlのクロロホルム、つい
で400mlのクロロホルム−エタノール（9:1）混合液を用
いて行ない2mlの画分を集める。夫々の画分を合わせ、
蒸発させてR_f＝0.63（系Ａ）をもつ油状物130mgを得、
これを3mlのジメチルホルムアミド3mlに溶解し、トリメ
チルシリルブロミド（0.3ml）に４℃で添加し、30分撹
拌し、ついで20℃で更に24時間放置した。反応物質を蒸
発し、5mlの水及びトリエチルアミンに添加しpH＝9.0と
し、１時間放置し、ついでクロロホルム（３×5ml）で
抽出した。水層を蒸発させ、残渣をDEAEセルロース（HC
O₃形態）を充填したカラム中で０〜0.3Mの重炭酸アンモ
ニウムの線形勾配で精製し、溶出液の全容量は3lであっ
た。所望の生成物を含む画分を蒸発させ、ついで水（５
×10ml）及びエタノール（３×20ml）を用いて再蒸発さ
せた。残渣を10mlのメタノールで抽出し、2mlまで蒸発
させ、NaClO₄30mg及びアセトン5mlに添加した。残渣を
分離し、アセトンで洗浄し乾燥させた。有機溶媒に不溶
性の白色の無定形化合物からなる３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシチミジンの５′−メチレンホスホネー
ト82mg（40重量％）が得られた。

R_f＝0.2、系イソプロパノール−アンモニア−水7:1:2
（Ｂ）（K₂HPO₄0.5〜1Mの線形勾配でヌクレオシル120−
7H₂による高度に有効な液体クロマトグラフィー）、保
持時間10.6分、UV−スペクトル、nm,λ_max265（ε9600P
HI）,,λ_min238（ε3500PHI）;H−NMR（D₂O，δ,ppm）:
7.45,d（1H,H6,J＝0.5Hz）;1.95,d（3H,CH₃,J＝0.5H
z）;6.18,t,（1H,HI′,J_１′２′6.0Hz）;2.60,m,（2H,
2H2′）;3.70−4.80,m,（4H,H3′＋H4′＋2H5′）;3.6
8,d,（2H,CH₂P，J_P,H＝8.6Hz）．³¹P−NMR（D₂O，δ,pp
m）:15.7,t,（J_P,H＝8.6Hz）． 実施例２ 3mlのジメチルホルムアミド3ml中の水素化ナトリウム
（54mg、2.25ミリモル）の懸濁液に、5mlのジメチルホ
ルムアミド中の３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−
Ｎ−ベンゾイルシチジン（265mg、0.75ミリモル）の溶
液を不活性ガスの雰囲気中で15〜20分間で添加し、20℃
の温度で30分間撹拌した。ついで、3mlのジメチルホル
ムアミド中のヒドロキシメチルホスホン酸P,P−ジエチ
ルエーテルトルエンスルホネート（240mg、0.75ミリモ
ル）の溶液を添加し、反応物質を20℃で３日間激しく撹
拌した。反応の進行を系Ａ中の薄層クロマトグラフィー
により調節した。反応の完結時に、酢酸0.13mlを添加
し、反応物質を蒸発させた。残渣をクロロホルム（５×
5ml）で抽出し、クロロホルムを蒸発させた。残渣を3ml
のジメチルホルムアミドに溶解し、0.3mlのトリメチル
シリルブロミドに４℃で添加し、溶液を20℃で24時間放
置した。反応物質を蒸発させ水5ml及びトリエチルアミ
ンに添加しpHを9.0にし、１時間後にクロロホルムで抽
出した。水層を1mlに濃縮し、メタノール中のアンモニ
アの不飽和溶液30mlに添加してＮ−ベンゾイル基を除去
した。24時間後、溶液を蒸発させた。

所望の生成物の回収及び精製は、上記の実施例１に記載
されたものと同様にして行ない、３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシシチジンの５′−メチレンホスホネー
トを得た。生成物の収率は45重量％であった。

得られた化合物は水に可溶性であり有機溶媒に不溶性の
白色の無定形の物質であった。

R_f＝0.24（Ｂ）、保持時間8.8分。UV−スペクトル、nm,
pH＝7.0:λ_max271（ε8900）；λ_min252（ε6300）．¹H
−NMR（D₂O，δ,ppm）:7.66,d,（1H,H6,J_5,6＝8.0＝8.0
Hz）;5.79,d,（IH,H5,J_5,6＝8.0Hz）;5.95t,（1H,HI′,
J_１′,2′＝6.0Hz）;2.66m（2H,2H2′）;3.81−4.34m
（4H,H3′H4′＋2H5′）;3.75d（2H,CH₂P，J_P,H＝8.6H
z）．³¹P−NMR（D₂O，δ,ppm）:16.0t,J_P,H＝8.6Hz. 実施例３ 上記の実施例２に記載された方法と同様の方法で、３′
−アジド−２′,3′−ジデオキシアデノシンの５′−メ
チレンホスホネートを得た。収率は35重量％であった。

得られた化合物は、水に可溶性であり有機溶媒に不溶性
の白色の無定形の物質であった。保持時間は12.4分であ
った。UV−スペクトル、nm,pH7.0:λ_max261（ε1510
0），λ_min231（ε2750）；¹H−NMR（D₂O，δ,ppm）:8.
23s（1H,H2）:8.38s（1H,H8）:6.40t（1H,H1′，J_1,2＝
5.0Hz）;2.80m（2H,2h2）;4.00−4.50m（4H,H3＋H4＋2H
5）;3.70d（2H,CH₂P，J_P,H＝8.6Hz）．³¹P−NMR（D₂O，
δ,ppm）:15.7,t,J_P,H＝8.6Hz. 実施例４ 実施例２に記載された方法と同様の方法で、３′−アジ
ド−２′,3′−ジデオキシグアノシンの５′−メチレン
ホスホネートを得た。収率は27重量％であった。

得られた化合物は水に可溶性であり有機溶媒に不溶性の
白色の無定形の物質であった。

R_f＝0.08（Ｂ）、保持時間12.3分。UV−スペクトル、n
m,pH7.0:λ_max253（ε11500）；λ_mun227（ε2900）；¹
H−NMR（D₂O，δ,ppm）:8.10s（1H,H8）:6.35t,（IH,H
I′,J_１′,2′＝5.0Hz）;2.8m（2H,2H2′）;3.95−4.40
m（4H,H3′＋H4′＋2H5′）;3.65d（2H,CH₂P，J_P,H＝8.
6Hz）．³¹P−NMR（D₂O，δ,ppm）:15.8t,J_P,H＝8.6H
z）． 実施例５ イミダゾール（0.50g、7.36ミリモル）を15mlの無水ア
セトニトリルに溶解し、０℃に冷却した。三塩化リン
（0.19ml、2.16ミリモル）を撹拌しながら添加した。反
応混合物を０℃で15分間撹拌し、ついで10mlのアセトン
中の３′−アジド−２′,3′−ジデオキシチミジン（13
4mg、0.5ミリモル）の溶液を、反応物質の温度が＋５℃
より高くならないように、30分で滴下して添加した。反
応物質を20℃で２時間撹拌し、3.5mlの水に添加し、そ
の後30分間蒸発させた。ついで化合物を、トウパール
（Toepearl）DEAEを充填したカラム（５×25cm）に入
れ、０〜0.3Mの濃度の線形勾配で重炭酸アンモニウムで
溶出し、全容量は１であった。所望の生成物を含む画
分を集め、蒸発させた。過剰の塩を水による反覆再蒸発
により除去した。残渣を水で凍結乾燥して、３′−アジ
ド−２′,3′−ジデオキシチミジンの５′−ヒドロホス
ホネート140mg（80重量％）を得、これは水に可溶性で
ありエタノールにわずかに可溶性である白色の無定形の
物質からなっていた。

R_f＝0.55（Ｂ）、保持時間7.2分、UV−スペクトル、nm,
pHI:λ_max265（ε9800），λ_min238（ε3400）．¹H−NM
R（D₂O，δ,ppm）:7.52d（1H,H6,J＝0.5Hz）;1.92d（3
H,CH₃,J＝0.5Hz）6.52t（IH,HI′,J_１′,2′＝6.0Hz）;
2.45m（2H,2H2′）;3.90−4.42m（4H,H3＋H4′＋2H
5′）;6.64d（IH,H^P，J_P,H＝629Hz）．³¹P−NMR（D₂O，
δ,ppm）:6.6m（J_P,H＝629Hz,J_P,H5′＝6.3Hz,J_P,H4＝
1.6Hz）（このスペクトルはプロトンのスプリッティン
グを抑制しないで取った） 実施例６ イミダゾール（0.50g、7.36ミリモル）を15mlの無水ア
セトニトリルに溶解し、０℃に冷却した。三塩化リン
（0.19ml、2.16ミリモル）ついでトリエチルアミン（1.
05ml、7.54ミリモル）を撹拌しながら添加した。反応混
合物を０℃で15分間撹拌し、その後10mlのアセトニトリ
ル中の３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−Ｎ−ベン
ゾイルシチジン（182mg、0.5ミリモル）の溶液を、反応
物質の温度が＋５℃より高くならないように、30分間で
滴下して添加した。反応物質を20℃で２時間撹拌し、3.
5mlの水に添加し、30分後に蒸発させた。ベンゾイル基
の除去は、メタノール中のアンモニアの飽和溶液を用い
て20℃で24時間行なった。回収及び精製は、上記の実施
例５に記載された操作と同様の操作に従って行なった。

こうして３′−アジド−２′,3′−ジデオキシシチジン
の５′−ヒドロホスホネートが得られた（収率は72重量
％であった）。得られた化合物は水に可溶性でありエタ
ノールにわずかに可溶性の白色の無定形の物質であっ
た。

R_f＝0.50（Ｂ）、保持時間5.1分。UV−スペクトル、nm,
pH7.0:λ_max273（ε8750），λ_min248（ε6200）；¹H−
NMR（D₂O，δ,ppm）:7.26d（IH,H6,J_5,6＝8.0Hz）5.78d
（IH,H5 J_5,6＝8.0Hz）;5.95t（IH,HI′,J_１′,2′＝6.
0Hz）;2.70m（2H,2H2′）;3.75−4.32m（4H,H3′＋H4′
＋2H5′）;6.63d（IH,H^P，J_P,H＝632Hz）．³¹P−NMR（D
₂O，δ,ppm）:6.6m（J_P,H＝632Hz,J_P,H5′＝6.3Hz），J
_P,H4′＝1.6Hz. 実施例７ 実施例６に記載された方法と同様の方法で、３′−アジ
ド−２′,3′−ジデオキシアデノシンの５′−ヒドロホ
スホネートを得た（収率67重量％）。

得られた化合物は、水に可溶性でありエタノールにわず
かに可溶性の白色の無定形の物質であった。

R_f＝0.48（Ｂ）、保持時間8.9分。UV−スペクトル、nm,
pH7.0:λ_max260（ε15350），λ_min229（ε2700）；¹H
−NMR（D₂O，δ,ppm）:8.39s（¹H,H8）;8.25s（IH,H
2）,6.40t（IH,H′，J_1,2＝5.0Hz）;2.80m（2H,2H
2′）;4.04−4.60m（4H,H3′＋H4′＋2H5′）;6.65d（I
H,H^P，J_P,H＝632Hz）．³¹P−NMRスペクトルは実施例７
で得られた化合物のスペクトルと同様であった。

実施例８ 実施例６に記載された方法と同様の方法で、３′−アジ
ド−２′,3′−ジデオキシグアノシンの５′−ヒドロホ
スホネートを得た。収率は58重量％であった。得られた
化合物は、水に可溶性でありエタノールにわずかに可溶
性の白色の無定形の物質であった。

R_f＝0.44（Ｂ）、保持時間8.4分であった。UV−スペク
トル、nm,（pH＝7.0）：λ_max252（ε11500），λ_min22
6（ε3000）；¹H−NMR（D₂O，δ,ppm）:8.08s（1H,H
8）;6.42t（1H,HI′,J_１′,2′＝5.0Hz）;2.80m（2H,2H
2′）;4.00−4.40m（4H,H3′＋H4′＋2H5′）;6.63d（1
H,H^P，J_P,H＝654Hz）．³¹P−NMR（D₂O，δ,ppm）:6.6m
（J_P,H＝654Hz,J_P,H5′＝6.4Hz,J_P,H4′＝1.5Hz）． 実施例９ 2mlのリン酸トリメチル中の３′−アジド−２′,3′−
ジデオキシチミジン（130mg、0.5ミリモル）の溶液に０
〜４℃でジクロロメタンホスフェート（200mg、1.5ミリ
モル）を３時間で添加し、＋４℃で一夜撹拌し20℃で５
時間撹拌した。反応物質を蒸発させ、残渣を０℃に冷却
し、5mlの水及び1mlのトリエチルアミンに添加し、１時
間放置し、再度蒸発させた。残渣を、HCO₃ ^-形のDEAEセ
ルロースを充填したカラム（20×4cm）でクロマトグラ
フィーにより精製した。溶出は０〜0.1Mの線形勾配で3l
の重炭酸アンモニウムを使用して行なった。所望の生成
物を含む画分を蒸発させた。過剰の塩は水を用いる反覆
再蒸発により除去した。残渣を10mlのメタノールで抽出
し、2mlに濃縮し、NaClO₄30mg及びアセトン5mlに添加し
た。残渣を分離し、アセトンで洗浄し、乾燥した。こう
して、３′−アジド−２′,3′−ジデオキシチミジンの
５′−メチルホスホネートを得、これは水に可溶性であ
りエタノールにわずかに可溶性の白色の無定形の物質か
らなっていた。

R_f＝0.6（Ｂ）、保持時間７分、UV−スペクトル、nm,pH
＝1.0:λ_max265（ε9600），λ_min240（ε3450）；¹H−
NMR（D₂O，δ,ppm）:7.60d（1H,H6,J＝0.5Hz）;1.88d
（3H,CH₃,J＝0.5Hz）6.16t（IH,HI′,J_１′,2′＝6.0H
z）;2.46m（2H,2H2′）；J_P，CH₃＝3.80−4.90m（4H,H
3′＋H4′＋2H5′）;1.30d（3H,CH₃P，J_P，CH₃＝17Hz） 実施例10 2mlのリン酸トリメチル中の３′−アジド−２′,3′−
ジデオキシ−Ｎ−ベンゾイル−シチジン（187mg、0.5ミ
リモル）の溶液に０〜４℃でジクロロメタンホスホネー
ト（200mg、1.5ミリモル）を３時間で添加し、４℃で一
夜撹拌し、20℃で５時間撹拌した。反応物質を蒸発さ
せ、残渣を０℃に冷却し、5mlの水及び1mlのトリエチル
アミンに添加し、１時間放置し、ついで蒸発させた。Ｎ
−ベンゾイル基の除去のため、残渣をメタノール中のア
ンモニアの飽和溶液25mlに添加した。24時間後、溶液を
蒸発乾固させた。回収及び精製は、上記の実施例９に記
載された操作と同様の操作に従って行なった。

３′−アジド−２′,3′−ジデオキシシチジンの５′−
メチルホスホネートが収率35重量％で得られた。得られ
た化合物は水に可溶性の白色の無定形の物質であった。

R_f＝0.48（Ｂ）、保持時間4.6分、UV−スペクトル、nm,
pH＝7.0:λ_max271（ε8800），λ_min250（ε6400）；¹H
−NMR（D₂O，δ,ppm）:7.65d（1H,H6,J_5,6＝8.0Hz）;5.
80d（IH,H5,J_5,6＝8.0Hz）;5.97t（1H,HI′,J_１′,2′
＝6.0Hz）;2.70m（2H,2H2′）,3.78−4.34m（H3′＋H
4′＋2H5′）;1.30d（3H,CH₃P，J_P，CH₃＝17Hz）． 実施例11 上記の実施例10に記載された方法と同様の方法で、３′
−アジド−２′,3′−ジデオキシアデノンの５′−メチ
ルホスホネートを得た。収率は30重量％であった。得ら
れた化合物は水に可溶性の白色の無定形の物質であっ
た。

R_f＝0.38（Ｂ）、保持時間7.8分。UV−スペクトル、nm,
pH7.0:λ_max260（ε15300），λ_min230（ε2800）;H−N
MR（D₂O，δ,ppm）:8.24s（IH,H8）;6.40t（IH,HI′，J
_1,2＝5.0Hz）,2.80m（2H,2H2′）;4.00−4.40m（4H,H
3′,H4′＋2H5′）;1.30d（3H,CH₃P，J_P，CH₃＝17H
z）． 実施例12 上記の実施例10に記載された方法と同様の方法で、３′
−アジド−２′,3′−ジデオキシグアノシンの５′−メ
チルホスホネートを得た。収率は30重量％であった。得
られた化合物は水に可溶性の白色の無定形の物質であっ
た。

R_f＝0.55（Ｂ）、保持時間7.6分。UV−スペクトル、nm,
pH＝7.0:λ_max253（ε11000），λ_min228（ε2800）.H
−NMR（D₂O，δ,ppm）:8.08s（1H,H8）;4.00−4.40m（4
H,H3′＋H4′＋2H5′）;1.30d（3H,CH₃P，J_P，CH₃＝17H
z）． 工業的な適用可能性 本発明の化合物、即ち３′−アジド−２′,3′−ジデオ
キシヌクレオシドの５′−ホスホネートは、リンパ球の
培養中のヒトの免疫不全のウイルスの増殖を抑制するこ
とができ、医療に有用であり得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 999999999 フセソユズニ カルディオロジチェスキ ナウチニ ツェントル アカデミイ メデ ィツィンスキフ ナウク エスエスエスエ ル ソビエト連邦，121552，モスクワ，３ チ ェレプコフスカヤ ウリツァ，デー．15ア ー (72)発明者 ホルリン，アレクサンドル アナトリエビ チ ソビエト連邦，117342，モスクワ，ウリツ ァ ゲネララ アントノバ，デー．７，コ ルプス １，クバルチーラ 131 (72)発明者 タルソバ，ナタリヤ ボリソフナ ソビエト連邦，123098，モスクワ，ウリツ ァ ジボピスナヤ，デー．50，クバルチー ラ 40 (72)発明者 ドヤトキナ，ナタリヤ ボリソフナ ソビエト連邦，117342，モスクワ，ウリツ ァ ゲネララ アントノバ，デー．７，コ ルプス １，クバルチーラ 131 (72)発明者 クラエフスキイ，アレクサンドル アント ノビチ ソビエト連邦，117321，モスクワ，ウリツ ァ プロフソユズナヤ，デー．132，コル プス ４，クバルチーラ 111 (72)発明者 ビビラシビリ，ロベルト シャルボビチ ソビエト連邦，121170，モスクワ，クトゥ ゾフスキイ プロスペクト，デー．43，ク バルチーラ 85 (72)発明者 ガレゴフ，ゲオルギ アルテミエビチ ソビエト連邦，125195，モスクワ，ウリツ ァ スモルナヤ，デー．31，クバルチーラ 46 (72)発明者 ジダノフ，ビクトル ミハイロビチ ソビエト連邦，125080，モスクワ，ボロコ ラムスコエ ショスセ，デー．１，クバル チーラ 123 (72)発明者 コルネエバ，マリナ ニコラエフナ ソビエト連邦，141070，モスコフスカヤ オブラスト，カリニングラド，ウリツァ サコー イ バンツェーティ，デー．30, クバルチーラ 83 (72)発明者 ノシク，ドミトリイ ニコラエビチ ソビエト連邦，117279，モスクワ，ウリツ ァ ミクルホ‐マクラヤ，デー．53，クバ ルチーラ 99 (72)発明者 マイオロバ，スベトラナ ニコラエフナ ソビエト連邦，123317，モスクワ，ストレ ルビスチェンスキイ ペレウロク，デー. 26／９，クバルチーラ ５ (72)発明者 ショブホフ，バディム マキシモビチ ソビエト連邦，125080，モスクワ，ウリツ ァ アラビアナ，デー．10，クバルチーラ 216

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは であり、Ｂはチミン−１−イル、シトシン−１−イル、
   アデニン−９−イル、又はグアニン−９−イルである） の３′−アジド−２′,3′−ジデオキシヌクレオシドの
   ５′−ホスホネート。