JPH0692386B2 - カルボン酸誘導体の新規二価金属塩 - Google Patents

カルボン酸誘導体の新規二価金属塩

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JPH0692386B2
JPH0692386B2 JP2232271A JP23227190A JPH0692386B2 JP H0692386 B2 JPH0692386 B2 JP H0692386B2 JP 2232271 A JP2232271 A JP 2232271A JP 23227190 A JP23227190 A JP 23227190A JP H0692386 B2 JPH0692386 B2 JP H0692386B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）
アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエ
ン−５−カルボン酸の二価金属塩、その製造方法および
これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、一般式I: （式中、Ｍは、ストロンチウム、カルシウムまたはマグ
ネシウムなどの二価金属を表わす） で示される２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミ
ノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−
５−カルボン酸の二価金属塩に関する。
本発明はまた、一般式Ｉで示される塩の製造方法に関
し、この方法は、出発物質として、式II: で示されるテトラエステルを使用し、この化合物を、 （イ） 水性アルコール性溶媒中で、水酸化ナトリウム
溶液の存在の下に、加熱還流させ、次いで酸媒質中で加
水分解し、式III: で示される酸を生成し、この生成物を水性媒質中で、一
般式（IV）： M(OH)2 （IV） （式中、Ｍは前記定義のとおりである） で示される水酸化物と反応させる、あるいは （ロ） 水酸化ナトリウム規定溶液とエタノールとの50
/50（容量）混合物中で加熱還流させ、溶媒を留去した
後に、式V: で示されるテトラナトリウム塩を生成し、この生成物を
式VI: MCl2 （VI） （式中、Ｍは前記定義のとおりである） で示されるクロライド水溶液で処理する、あるいは （ハ） 水性アルコール性溶媒中で、前記定義のとおり
の一般式IVで示される水酸化物とともに、加熱還流させ
る、 ことを特徴とする方法である。
これら３種の方法は、実際には、式IIで示されるテトラ
エステルから、直接に（方法ハ）、あるいは式IIIで示
されるテトラ酸の中間的単離を経て（方法イ）、あるい
は式Ｖで示されるテトラナトリウム塩の中間的単離を経
て（方法ロ）、式Ｉで示される塩を製造することよりな
る一つの同様の方法の変法である。
式IIで示される出発物質は、刊行物に記載されている
〔M.Wierzbicki等によるBull.Chim.（1975年）、1786〜
92頁参照〕。
式IIIで示される、２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）
アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエ
ン−５−カルボン酸は新規化合物であり、この化合物は
化学工業および製薬工業における、特に式Ｉで示される
二価金属塩の合成における出発物質として使用すること
ができる。従つて、この化合物は、このようなものとし
て、本発明に包含される。
式Ｉで示される二価金属塩は有用な治療的および薬理学
的性質、特にきわ立つた抗骨粗性症活性を有し、従つ
て、これらの化合物は、特に骨疾患の処置に、医薬とし
て使用することができる。これらの化合物はまた、皮膚
老化、血管老化、肝臓疾患および歯疾患の処置に使用す
ることができる。
この分野の従来技術において、或る種の二価金属塩が、
特に骨疾患の処置に治療目的で使用することができるこ
とは知られている。一例として、刊行物中の或る論文、
特にGastineanによるPoc.Staff.Meetings Mayo Clinic
35,105〜11頁（1960年）;SkorynaによるCan.Med.Assoc.
125（７）,707〜12頁（1981年）;SkorynaによるTrace S
ubst.Environ.Health 18,3〜23頁（1984年）には、スト
ロンチウムの乳酸塩、グルコン酸塩および炭酸塩が骨粗
性症の処置において活性であることが記載されている。
本発明の二価金属塩化合物は、上記公知の塩に対して新
規化合物であることに加えて、格別の改善された生体内
利用性を有し、これにより、骨粗性症の処置における化
学物質の投与量を減じることを可能にするという驚くべ
き利点を有する。
本発明はまた、活性成分として、式Ｉで示される塩化合
物の一種を、適当な調剤賦形剤、たとえば蒸留水、グル
コース、乳糖、デンプン、タルク、エチルセルロース、
ステアリン酸マグネシウムまたはカカオ脂などと混合し
て、もしくは組合せて含有する医薬組成物に関する。
このようにして得られる医薬組成物は一般に投薬量形態
を有し、活性成分を200〜300mgの量で含有することがで
きる。これらの組成物は、錠剤、糖衣錠、ゼラチン被覆
加剤、飲用溶液、注射溶液または坐薬として製剤化する
ことができ、対象に応じて、１日２〜４回の投与で200
〜300mgの薬用量を経口、経腸または非経口により投与
することができる。
次例は本発明を説明するものである。
例１ ２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン
酸のジストロンチウム塩の合成 ａ）第一の方法： ２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフエン−３−カルボン
酸１モル（454.5g）を、エタノール4lと水酸化ナトリウ
ム規定溶液5lと水4lとの混合物中で、約３時間、加熱還
流させる。
アルコールを次いで留去し、水性混合物を冷却させ、次
いで4N HCl溶液中に加え、全体をアセトン30lによつて
沈殿させる。塩化ナトリウムを濾別し、アセトンを留去
し、次いでこの水性溶液を、H(+)形に対して循環式で再
生されるスルホン系樹脂で、ナトリウムが溶液から消失
するまで処理する。全体を蒸発乾燥させ、残留物をエチ
ルエーテルから、次いでテトラヒドロフランまたはアセ
トンから、再結晶させる。この方法によつて、純粋を酸
化合物が得られる。この生成物は、必要に応じて、溶剤
により結晶化させ（テトラヒドロフランの場合には、溶
剤26％そしてアセトンの場合には、（１％）、純粋な酸
化合物240gを得る（収率:70％）。
この酸化合物34.2g（0.1モル）の溶媒付加当量を水660m
lに加える。有機溶媒を20℃で減圧の下に留去する。残
留する水性溶液に、水酸化ストロンチウム・８H2O53.14
gを加える。全混合物を濾過し、24〜48時間、結晶化さ
せ、次いで濾過する。
この方法で、２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミ
ノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−
５−カルボン酸のジストロンチウム塩の８水和物が得ら
れる。この生成物を、乾燥空気流の下に乾燥させると、
７水和物が得られる。
この生成物を、55℃で減圧（10mm）の下に乾燥させた後
に、相当する４水和物が得られる。
この遊離の酸はまた、エチルエーテルから直接に再結晶
させることもできる。この場合には、生成物はエーテル
４％で晶出する。
この方法で得られた生成物の物理的特徴を下記に示す： 酸（エーテル）： IR ν（OH）:2000および3700cm-1 ν（CN）:2220cm-1 ν（CO）:1680および1720cm-1 −８水和物 IR ν（CN）:2206cm-1 −７水和物： IR ν（CN）:2210cm-1 ν（COO−）:1500-1700cm-1 −４水和物： IR ν（CN）:2200および2220cm-1 ν（COO−）:1580cm-1に中心の存在 NMR 4H−δ:4.4ppm 2H−δ:3.9ppm ｂ）第二の方法 ２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン
酸のテトラエチルエステル１モルを、水酸化ナトリウム
規定溶液4lとエタノール4lとの混合物中で、約４時間加
熱還流させる。
エステル基の消失はNMRによつて確認される。この消失
が完了したならば直ちに、エタノールおよび大部分の水
（１容量まで）を水浴中で、減圧の下に留去する。得
られる油状物を、エタノール20lにより沈殿させる。得
られるナトリウム塩を濾別し、次いで50℃で減圧の下に
乾燥させる。
このテトラナトリウム塩１モルを水4lに溶解する。濾過
した溶液を、水4l中の塩化ストロンチウム２モルの溶液
に加える。全混合物を迅速に均質化し、次いで24時間放
置する。
８水和物の形態で生成された、２−〔N,N−ジ（カルボ
キシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメ
チルチオフエン−５−カルボン酸のジストロンチウム塩
を濾別する。
ｃ）第三の方法 ２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン
酸のテトラエチルエステル１モルと水酸化ストロンチウ
ム２モルと水4lとエタノール4lとの混合物を、約１時間
還流させる。
エタノールを次いで留去し、水性溶液を100℃に加熱
し、熱いうちに濾過し、残留物をmlの水で数十回洗浄
し、このようにして得られる２−〔N,N−ジ（カルボキ
シメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチ
ルチオフエン−５−カルボン酸のジストロンチウム塩の
８水和物を濾過により分離する。
第一の方法の場合と同様に処理することによつて、上記
第二の方法および第三の方法に従つて得られた８水和物
から、２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−
３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カ
ルボン酸のジストロンチウム塩の７水和物および４水和
物を製造する。
例２ 薬理学的試験 ａ）抗−再吸収性（anti-resorbent properties） 骨抗再吸収性はREYNOLDSおよびDINGLEによつて記載され
た方法、すなわち骨吸収性の誘発および抑制の研究に係
る感受性インビトロ法〔Calc,Tiss,Res.,4.339〜349頁
（1970年）〕にもとづくモデルにしたがい、マウスの頭
蓋冠で証明された。
簡単に言えば、動物に皮下注射により予め注入されたCa
45の塩析を、活性成分の存在または不存在の下に、頭蓋
冠を48時間培養した後に測定する。
例１により製造された、２−〔N,N−ジ（カルボキシメ
チル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチ
オフエン−５−カルボン酸のジストロンチウム塩７水和
物を使用し、マウスの頭蓋冠における骨再吸収の評価に
よつて得られた結果を次表に示す： ｂ）生物学的利用能 生物学的利用能は例１にしたがつて製造された２−〔N,
N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４
−カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン酸のジス
トロンチウム塩・７水和物をラツトに経口投与した後
に、ストロンチウムの血清運動学的変化を評価すること
によつて推定される。
２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン
酸のジストロンチウム塩・７水和物50mg/kg（ストロン
チウムの当量による）を１回経口投与した後に、このス
トロンチウムは、36.3％の絶対生物学的利用能で吸収さ
れる。この数値は、IVからのストロンチウムのクロライ
ドの吸収値（100％であるとする）から計算される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、例２に記載の試験によつて得られた、マウス
頭蓋冠におけるインビトロ基礎骨再吸収に対する本発明
による塩化合物の活性を示すグラフである。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: （式中、Ｍは、ストロンチウム・カルシウムまたはマグ
    ネシウムなどの二価金属を表わす）で示される２−〔N,
    N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４
    −カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン酸の二価
    金属塩。
  2. 【請求項２】８水和物、７水和物および４水和物の形
    の、２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３
    −シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カル
    ボン酸のジストロンチウム塩。
  3. 【請求項３】２−〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミ
    ノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−
    ５−カルボン酸。
  4. 【請求項４】一般式I: （式中、Ｍは、ストロンチウム・カルシウムまたはマグ
    ネシウムなどの二価金属を表わす）で示される２−〔N,
    N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４
    −カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン酸の二価
    金属塩の製造方法であって、出発物質として、式II: で示されるテトラエステルを使用し、この化合物を、 （イ） 水性アルコール性媒体中で、水酸化ナトリウム
    溶液の存在下に、加熱還流させ、次いで酸媒質中で加水
    分解し、式III: で示される酸を生成させ、この生成物を水性媒質中で、
    一般式（IV） M(OH)2 （IV） （式中、Ｍは、上に定義されているとおりである） で示される水酸化物と反応させる、あるいは （ロ） 水酸化ナトリウム規定溶液とエタノールとの50
    /50（容積）混合物中で加熱還流させ、溶媒を留去した
    後に、式V: で示されるテトラナトリウム塩を生成させ、この生成物
    を式VI: MCl2 （VI） （式中、Ｍは上に定義されているとおりである） で示されるクロライド水溶液で処理する、あるいは （ハ） 水性アルコール性媒体中で、前記定義のとおり
    の一般式IVで示される水酸化物とともに、加熱還流させ
    る、 ことを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】活性成分として、一般式I: （式中、Ｍは、ストロンチウム・カルシウムまたはマグ
    ネシウムなどの二価金属を表わす）で示される２−〔N,
    N−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４
    −カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン酸の二価
    金属塩を、１種以上の適当な調剤助剤とともに含有する
    骨の病気の治療医薬組成物。
JP2232271A 1989-09-01 1990-08-31 カルボン酸誘導体の新規二価金属塩 Expired - Lifetime JPH0692386B2 (ja)

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