JPH0692387B2 - 高純度ベンズイミダゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、１−｛１−［３−（２−（４−フルオロフェ
ニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−
４−ピペリジル｝−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール
−２−チオン（以下、FPKと称す）を酸で加水分解し、
得られる反応物を低級アルコール、トルエン及び水の混
液から晶析させることを特徴とする高純度の４′−フル
オロ−４−［４−（２−チオキソ−2,3−ジヒドロ−１
−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］ブチロフェノン
（以下、TPと称す）の製造法に関する。本発明の製造法
は向精神薬として有用なTPの工業的製造法として優れた
ものである。

〈従来の技術〉 FPKよりTPを製造する方法としては、特公昭54-16505、5
4-17747、56-47908、57-16110号公報に開示されたもの
が知られている。

しかしながら、これらの方法においては生成物に各種不
純物、特に波長590nm付近に吸収を持つものが混在し、
これらを除去する為シリカゲル処理、再結晶等の後処理
を数工程必要としていた。従って、より少ない工程数で
上記不純物を除くことができる製造法が望まれていた。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果
本発明を完成した。

〈発明の構成〉 本発明は、FPKを酸で加水分解し、得られる反応物を低
級アルコール、トルエン及び水の混液から晶析させるこ
とからなる高純度のTPの製造法に関する。

酸としては塩酸、硫酸等の無機酸等を、好ましくは塩酸
をあげることができる。該酸は、通常FPKに対し３倍当
量使用される。

加水分解の反応温度は通常、30〜150℃、好ましくは80
〜100℃である。又、反応時間は通常10分〜５時間、好
ましくは１時間である。

加水分解反応を行う際の溶媒としては種々のものが使用
可能であるが、一般には後処理の簡便さという点から晶
析溶媒を構成する低級アルコール、低級アルコールとト
ルエン又は水との混液並びに低級アルコール、トルエン
及び水の混液が好ましい。溶媒はFPK 1重量部に対し通
常５〜30容量部、好ましくは10容量部使用される。

低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等を、好ましくはエタノールをあ
げることができる。

加水分解終了後反応液を中和することが望ましく、中和
を行う為の塩基としては、水酸化ナトリウム、アンモニ
ア等の無機塩基等を、好ましくはアンモニアをあげるこ
とができる。尚、中和の際には中性とするだけでなく、
弱アルカリ性としてもよい。

本発明の製造方法においては、TPを晶析させる際に該晶
析溶媒が低級アルコール、トルエン及び水の混液であれ
ばよい。従って、加水分解の反応溶媒として低級アルコ
ールを用いた場合には反応終了後又は中和後の各段階で
トルエン及び水を適宜加えればよく、又反応溶媒として
低級アルコールとトルエン又は水との混液を用いた場合
には上記の各段階で水又はトルエンを適宜加えればよ
く、更に反応溶媒として低級アルコール、トルエン及び
水の混液を用いた場合には、中和を行えばTPを晶析させ
ることができる。一般には低級アルコール中で加水分解
を行った後トルエン及び水を加え次いで中和し、TPを晶
析させることが好ましい。

上記混液の三溶媒の混合比については、晶析させる際に
エタノール、トルエン及び水の比が約70:15:15〜35:40:
25（v/v）の範囲にあればよく、一般には60:20:20付近
が好ましい。

又、本晶析溶媒は原料であるFPK 1重量に対し通常約13
倍容量使用される。

析出したTPを濾過等の手段で単離することにより容易に
高純度のTPを得ることができる。

得られたTPは、再結晶等の精製手段により更に純度を上
げてもよい。

〈発明の効果〉 本発明の製造法により得られるTPについて薄層クロマト
グラフィーで展開しUV（254nm）を用いて検出すると単
一スポットであり、又波長590nmに吸収を持つ不純物を
検出する為該波長における吸光度を検討すると従来法に
より得られるものよりはるかに小さく且つ精製上重要な
水準である0.1（溶媒；クロロホルム，濃度;10％）より
小さかった。以上のように、本発明の製造法により高純
度のTPを簡便に且つ収率良く得ることが出来、本発明は
工業的な製造法として優れたものである。

以下、本発明を実施例により説明するが本発明はこれら
によって限定されるものではない。

実施例１ FPK 10.0gをエタノール60mlに溶解させた。得られた溶
液にトルエン20mlを加え還流下35％塩酸7.97gを１時間
を要して滴下した。滴下後１時間還流し、次いで水15ml
を加え内温50〜60℃まで冷却した。25％アンモニア水約
6gを30分を要して滴下し、pH9〜11まで中和した。つい
で15〜25℃まで冷却し、同温度で30分間攪拌して晶析さ
せた。析出晶を濾取し、エタノール10mlで洗浄後水20ml
で２回洗浄し、更にエタノール10mlで洗浄してTPの湿晶
を得た。減圧下85℃で乾燥し、TPの灰白色結晶7.84gを
得た。収率87.1％ 得られた結晶50μｇを薄層クロマトグラフィーで展開
（展開溶媒；クロロホルム：酢酸アンモニウムのメタノ
ール溶液（0.1M）＝9:1）しUV（254nm）で検出すると、
Rf0.5に単一スポットを認めた。又、得られた結晶中の
波長590nmに吸収を持つ不純物量を検討するため該波長
における吸光度を測定した。

吸光度:0.097（溶媒：クロロホルム、濃度;10％） 実施例２ FPK 10.0gをエタノール60mlに溶解し、トルエン20ml及
び水15mlを加え、次いで還流下35％塩酸7.97gを１時間
を要して滴下した。滴下後１時間還流し、次いで内温50
〜60℃まで冷却した。以下実施例１と同様に処理し、TP
の灰白色結晶7.86gを得た。収率87.3％ 得られた結晶50μｇを実施例１と同様に薄層クロマトグ
ラフィーで展開しUVで検出すると、Rf0.5に単一スポッ
トを認めた。又、実施例１と同様に波長590nmにおける
吸光度を測定した。

吸光度:0.093（溶媒：クロロホルム、濃度;10％） 実施例３ FPK 10.0gをエタノール50mlに溶解し、還流下35％塩酸
7.97gを１時間を要して滴下した。滴下後１時間還流
し，トルエン40ml及び水10mlを加え、次いで内温50〜60
℃まで冷却した。以下、実施例１と同様に処理し、TPの
結晶7.4gを得た。収率82.2％ 得られた結晶50μｇを実施例１と同様に薄層クロマトグ
ラフィーで展開しUVで検出すると、Rf0.5に単一スポッ
トを認めた。又、実施例１と同様に波長590nmにおける
吸光度を測定した。

吸光度:0.092（溶媒：クロロホルム、濃度;10％） 実施例４ FPK 10.0gをエタノール60mlに溶解し、還流下35％塩酸
7.97gを１時間を要して滴下した。滴下後１時間還流
し、トルエン20ml及び水15mlを加え、次いで内温50〜60
℃まで冷却した。以下、実施例１と同様に処理し、TPの
灰白色結晶7.90gを得た。収率87.8％ 得られた結晶50μｇを実施例１と同様に薄層クロマトグ
ラフィーで展開しUVで検出すると、Rf0.5に単一スポッ
トを認めた。又、実施例１と同様に波長590nmにおける
吸光度を測定した。

吸光度:0.07（溶媒：クロロホルム、濃度;10％） 参考例 FPK 10.0gをエタノール140mlに溶解し、還流下35％塩酸
7.97gを１時間を要して滴下した。滴下後１時間還流
し、内温50〜60℃まで冷却した。以下、実施例１と同様
に処理し、TPの暗紫色結晶8.22gを得た。

得られた結晶50μｇを実施例１と同様に薄層クロマトグ
ラフィーで展開しUVで検出すると、Rf0.5及びRf0.56に
スポットを認めた。又、実施例１と同様に波長590nmに
おける吸光度を測定した。

吸光度:0.260（溶媒：クロロホルム、濃度;10％） 得られた結晶3gをクロロホルム30mlに溶解しシリカゲル
3gを加え30分間攪拌した。シリカゲルを濾過しクロロホ
ルムを濃縮乾固し、残渣にアセトン110mlを加え加熱還
流しながら溶解した。20℃まで冷却し、30分間攪拌し
た。析出晶を濾取し、アセトン6mlで洗浄後減圧下80℃
で５時間乾燥してTPの灰白色結晶1.62gを得た。

FPKからの通算収率49.3％ 得られた結晶50μｇを実施例１と同様に薄層クロマトグ
ラフィーで展開しUVで検出すると、Rf0.5に単一スポッ
トを認めた。又、実施例１と同様に波長590nmにおける
吸光度を測定した。

吸光度:0.099（溶媒：クロロホルム、濃度:10％）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１−｛１−［３−（２−（４−フルオロフ
   ェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル）プロピル］
   −４−ピペリジル｝−2,3−ジヒドロベンズイミダゾー
   ル−２−チオンを酸で加水分解し、得られる反応物を低
   級アルコール、トルエン及び水の混液から晶析させるこ
   とを特徴とする高純度の４′−フルオロ−４−［４−
   （２−チオキソ−2,3−ジヒドロ−１−ベンズイミダゾ
   リニル）ピペリジノ］ブチロフェノンの製造法