JPH0692391B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH0692391B2 JPH0692391B2 JP17734187A JP17734187A JPH0692391B2 JP H0692391 B2 JPH0692391 B2 JP H0692391B2 JP 17734187 A JP17734187 A JP 17734187A JP 17734187 A JP17734187 A JP 17734187A JP H0692391 B2 JPH0692391 B2 JP H0692391B2
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた薬理活性を有する新規1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体に関し、更に詳しくは腫瘍等の治療薬とし
て有効な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
リジン誘導体に関し、更に詳しくは腫瘍等の治療薬とし
て有効な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
1,4−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化
合物が知られている。これらの公知1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体の中には薬理活性を有することが知られてい
る化合物は数多いが、その大部分のものは循環器系に対
して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性に
ついては抗炎症作用、肝保護作用等を有するものがごく
少数報告されているに過ぎない。
合物が知られている。これらの公知1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体の中には薬理活性を有することが知られてい
る化合物は数多いが、その大部分のものは循環器系に対
して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性に
ついては抗炎症作用、肝保護作用等を有するものがごく
少数報告されているに過ぎない。
一方、腫瘍に対して何等かの薬理活性を有する1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体については、特公表55-500577号
公報の中に、４位に置換基を有しない1,4−ジヒドロピ
リジン化合物がある種の腫瘍に対して転移抑制効果を有
することが記載されている。また、特開昭60-6613号公
報には、ニフェジピン、ニモジピン等の1,4−ジヒドロ
ピリジンを有効成分とする抗腫瘍及び抗腫瘍転移剤につ
いて記載されている。更に、特開昭62-87516号公報に
は、白金配位化合物とニフェジピン、ニモジピン等の化
合物を併用する悪性腫瘍の処置法等が記載されている。
ヒドロピリジン誘導体については、特公表55-500577号
公報の中に、４位に置換基を有しない1,4−ジヒドロピ
リジン化合物がある種の腫瘍に対して転移抑制効果を有
することが記載されている。また、特開昭60-6613号公
報には、ニフェジピン、ニモジピン等の1,4−ジヒドロ
ピリジンを有効成分とする抗腫瘍及び抗腫瘍転移剤につ
いて記載されている。更に、特開昭62-87516号公報に
は、白金配位化合物とニフェジピン、ニモジピン等の化
合物を併用する悪性腫瘍の処置法等が記載されている。
しかしながら、上記公報中に記載されている化合物は、
４位に置換基を有しないか、又は４位にニトロフェニル
基等の置換フェニル基が結合した1,4−ジヒドロピリジ
ン化合物であり、４位にジオキセンの如き特殊な複素環
が結合した1,4−ジヒドロピリジン誘導体については全
く述べられていない。
４位に置換基を有しないか、又は４位にニトロフェニル
基等の置換フェニル基が結合した1,4−ジヒドロピリジ
ン化合物であり、４位にジオキセンの如き特殊な複素環
が結合した1,4−ジヒドロピリジン誘導体については全
く述べられていない。
本発明者らは1,4−ジヒドロピリジン誘導体について、
抗腫瘍薬との併用効果の有無を広範にスクリーニングし
た結果、意外にも、ある種の化合物が抗腫瘍薬に対する
腫瘍細胞、特に耐性を獲得した腫瘍細胞の感受性を著し
く増大させる作用を有することを見出し、本発明に到達
したものである。
抗腫瘍薬との併用効果の有無を広範にスクリーニングし
た結果、意外にも、ある種の化合物が抗腫瘍薬に対する
腫瘍細胞、特に耐性を獲得した腫瘍細胞の感受性を著し
く増大させる作用を有することを見出し、本発明に到達
したものである。
本発明によれば、式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わし、
R2はC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C5アルキル基、
更に好ましくはC3〜C5アルキル基又はベンゼン環がメチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基もしくはフェニ
ル低級アルキル（例えばベンシル基、フェニルエチル
基）を表わし、ｎは２〜４の整数を表わし、R3は水素原
子又はC1〜C3アルキル基を表わすが、R1が水素原子又は
メチル基を表わし、R2がメチル基を表わし、ｎが整数２
を表わし、R3が水素原子を表わす場合は除く）で表わさ
れる1,4−ジヒドロピリジン誘導体が提供される。
R2はC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C5アルキル基、
更に好ましくはC3〜C5アルキル基又はベンゼン環がメチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基もしくはフェニ
ル低級アルキル（例えばベンシル基、フェニルエチル
基）を表わし、ｎは２〜４の整数を表わし、R3は水素原
子又はC1〜C3アルキル基を表わすが、R1が水素原子又は
メチル基を表わし、R2がメチル基を表わし、ｎが整数２
を表わし、R3が水素原子を表わす場合は除く）で表わさ
れる1,4−ジヒドロピリジン誘導体が提供される。
本発明に於いて、上記式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体の中で特に顕著な薬物感受性増強作
用を有するものはR2がC3〜C5アルキル基である化合物で
ある。
ドロピリジン誘導体の中で特に顕著な薬物感受性増強作
用を有するものはR2がC3〜C5アルキル基である化合物で
ある。
これら特定の置換基を有する化合物は、後記試験例で詳
しく述べるように、他の化合物に比べて一層顕著な薬物
感受性増強作用を有しており、医薬として特に有用な化
合物である。
しく述べるように、他の化合物に比べて一層顕著な薬物
感受性増強作用を有しており、医薬として特に有用な化
合物である。
上記式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導
体は、いずれも従来から1,4−ジヒドロピリジン類の製
造に利用されている周知の反応を利用して製造すること
ができる。例えば、式（Ｉ）においてR3が水素原子であ
る化合物は式（II） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わす）
で表わされるアルデヒドをβ−アミノクロトン酸エステ
ル及びアセト酢酸エステルと共に有機溶媒の存在下又は
不存在下に加熱あるいは加熱還流して反応させるか（方
法Ａ）、又は式（II）で表わされるアルデヒドをアセト
酢酸エステル及びアンモニア水と共に、有機溶媒の存在
下又は不存在下に、加熱好ましくは加熱還流して反応さ
せる（方法Ｂ）ことにより製造することができる。更
に、式（Ｉ）に於いてR3がC1〜C3アルキル基である化合
物は、上記方法Ａ又は方法Ｂにより得られた、それぞれ
の、目的化合物を、更に有機溶媒中に於いて水素化ナト
リウムの存在下にC1〜C3アルキルクロライドと反応させ
ることにより製造することができる（方法Ｃ）。これら
の反応を反応式で示すと下記の通りである。
体は、いずれも従来から1,4−ジヒドロピリジン類の製
造に利用されている周知の反応を利用して製造すること
ができる。例えば、式（Ｉ）においてR3が水素原子であ
る化合物は式（II） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わす）
で表わされるアルデヒドをβ−アミノクロトン酸エステ
ル及びアセト酢酸エステルと共に有機溶媒の存在下又は
不存在下に加熱あるいは加熱還流して反応させるか（方
法Ａ）、又は式（II）で表わされるアルデヒドをアセト
酢酸エステル及びアンモニア水と共に、有機溶媒の存在
下又は不存在下に、加熱好ましくは加熱還流して反応さ
せる（方法Ｂ）ことにより製造することができる。更
に、式（Ｉ）に於いてR3がC1〜C3アルキル基である化合
物は、上記方法Ａ又は方法Ｂにより得られた、それぞれ
の、目的化合物を、更に有機溶媒中に於いて水素化ナト
リウムの存在下にC1〜C3アルキルクロライドと反応させ
ることにより製造することができる（方法Ｃ）。これら
の反応を反応式で示すと下記の通りである。
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から1,4−
ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の
反応（例えば特公昭46-40625号公報、同56-37225号公
報、特開昭60-214786号公報等に記載されている方法に
用いられている反応）と基本的に同一である。従って本
発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は上記方法以外
に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用す
ることによっても製造することも可能である。
ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の
反応（例えば特公昭46-40625号公報、同56-37225号公
報、特開昭60-214786号公報等に記載されている方法に
用いられている反応）と基本的に同一である。従って本
発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は上記方法以外
に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用す
ることによっても製造することも可能である。
上記製造方法に於いて用いられる原料化合物は、一部の
アルデヒドを除きいずれも公知の化合物であり、当業者
が必要に応じて容易に入手もしくは製造することのでき
るものである。即ち、アセト酢酸エステル、β−アミノ
クロトン酸エステルはいずれも1,4−ジヒドロピリジン
化合物の製造原料として常用されている化合物であり、
必要に応じて市販品を随時入手することができ、また容
易に合成することもできる。また、式（II）で表わされ
るアルデヒドは、例えばM.S.Shostakovskii;Izvest.Aka
d.Nauk. S.S.S.R.Otdel.Khim.Nauk.,1685,（1961）、前記特開昭
60-214786号公報等に記載されている方法によって製造
することができる。
アルデヒドを除きいずれも公知の化合物であり、当業者
が必要に応じて容易に入手もしくは製造することのでき
るものである。即ち、アセト酢酸エステル、β−アミノ
クロトン酸エステルはいずれも1,4−ジヒドロピリジン
化合物の製造原料として常用されている化合物であり、
必要に応じて市販品を随時入手することができ、また容
易に合成することもできる。また、式（II）で表わされ
るアルデヒドは、例えばM.S.Shostakovskii;Izvest.Aka
d.Nauk. S.S.S.R.Otdel.Khim.Nauk.,1685,（1961）、前記特開昭
60-214786号公報等に記載されている方法によって製造
することができる。
本発明によれば、上記の方法で生成される反応生成物、
即ち、式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘
導体は、常法に従って、例えば溶媒による抽出、クロマ
トグラフィー、結晶化等によって反応混合物から分離
し、かつ精製することができる。
即ち、式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘
導体は、常法に従って、例えば溶媒による抽出、クロマ
トグラフィー、結晶化等によって反応混合物から分離
し、かつ精製することができる。
次に、参考例および実施例を示し、本発明に係る1,4−
ジヒドロピリジン誘導体の合成例及びその有用性を確認
するために行なった薬理試験結果について説明するが、
本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものでないこ
とが言うまでもない。
ジヒドロピリジン誘導体の合成例及びその有用性を確認
するために行なった薬理試験結果について説明するが、
本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものでないこ
とが言うまでもない。
参考例１ ２−ホルミル−３−エチル−ｐ−ジオキセンの合成 ジメチルホルムアミド154ml（1.99モル）に、氷冷攪拌
下、溶液の温度を０−５℃に保ちつつオキシ塩化リン62
ml（0.644モル）を滴下した。次に、得られた反応溶液
に２−エチル−ｐ−ジオキセン63.0g（0.553モル）を、
溶液の温度を10℃以下に保ちつつ滴下した後、徐々に室
温にもどし、更に70℃の油浴上で１時間加熱攪拌し、反
応を完結した。反応後、得られた反応溶液を氷水中に注
ぎ込み、炭酸水素ナトリウムにて加水分解し、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し得られた油状物質を減圧蒸留して油状
の目的物質65.0g（収率:83.0％）を得た。この物質の分
析値は以下の通りである。
下、溶液の温度を０−５℃に保ちつつオキシ塩化リン62
ml（0.644モル）を滴下した。次に、得られた反応溶液
に２−エチル−ｐ−ジオキセン63.0g（0.553モル）を、
溶液の温度を10℃以下に保ちつつ滴下した後、徐々に室
温にもどし、更に70℃の油浴上で１時間加熱攪拌し、反
応を完結した。反応後、得られた反応溶液を氷水中に注
ぎ込み、炭酸水素ナトリウムにて加水分解し、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し得られた油状物質を減圧蒸留して油状
の目的物質65.0g（収率:83.0％）を得た。この物質の分
析値は以下の通りである。
沸点:77.0-80.5℃（7mmHg） IR:νKBr maxcm-1 1720（Ｃ＝０）,1220（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.21（3H,t,CH2 CH3 ） 2.56（2H,q,CH2 CH3） 4.04−4.30（4H,m,ジオキセン環OCH2CH2Ｏ） 9.53（1H,s,CHO） 実施例１ ４−〔２−（5,6−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−ｎ−ブトキシエチル）エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.30g（0.020モル）、ア
セト酢酸−２−ｎ−ブトキシエチルエステル8.90g（0.0
40モル）および28％アンモニア水3.5mlをイソプロピル
アルコール30mlに溶解し、20時間加熱還流した。冷却
後、反応液を濃縮乾固し残渣を酢酸エチルに溶解し、少
量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で
乾燥した後、溶媒を留去し結晶を得た。ついでイソプロ
ピルアルコールで再結晶を行ない白色結晶の目的物質4.
45g（収率45.8％）を得た。
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−ｎ−ブトキシエチル）エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.30g（0.020モル）、ア
セト酢酸−２−ｎ−ブトキシエチルエステル8.90g（0.0
40モル）および28％アンモニア水3.5mlをイソプロピル
アルコール30mlに溶解し、20時間加熱還流した。冷却
後、反応液を濃縮乾固し残渣を酢酸エチルに溶解し、少
量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で
乾燥した後、溶媒を留去し結晶を得た。ついでイソプロ
ピルアルコールで再結晶を行ない白色結晶の目的物質4.
45g（収率45.8％）を得た。
この物質の分析値は以下の通りである。
融点:95.0〜96.0℃ IR:νKBr maxcm-1 3340（NH）,1700（Ｃ＝０）,1210,1275（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 0.95（6H,t,2×CH2CH2CH2 CH3 ） 1.9-2.1（8H,m,2×CH2 CH2CH2 CH3） 2.09（6H,s.2,6位 CH3） 3.50（4H,t,2×ＯCH2 CH2CH2CH3） 3.70（4H,t,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 3.90（4H,s,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.15-4.40（4H,m,2×COOCH2 CH2） 4.46（1H,s,4位Ｈ） 5.80（1H,b,NH） 5.93（1H,s,ビニルＨ） 元素分析（C25H39NO8） 計算値:C,62.35:H,8.16:N,2.91 実験値:C,62.53:H,8.03:N,2.85 実施例２ ４−〔２−（5,6−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−イソプロピルオキシエチル）エステル
の合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.30g（0.020モル）、ア
セト酢酸−２−イソプロピルオキシエチルエステル8.28
g（0.044モル）および28％アンモニア水3.5mlをイソプ
ロピルアルコール25mlに溶解し、20時間加熱還流した。
冷却後、反応液を濃縮乾固し残渣を酢酸エチルに溶解
し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を
芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し結晶化した。ついでイ
ソプロピルアルコールで再結晶を行ない白色結晶の目的
物質3.82g（収率41.8％）を得た。
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−イソプロピルオキシエチル）エステル
の合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.30g（0.020モル）、ア
セト酢酸−２−イソプロピルオキシエチルエステル8.28
g（0.044モル）および28％アンモニア水3.5mlをイソプ
ロピルアルコール25mlに溶解し、20時間加熱還流した。
冷却後、反応液を濃縮乾固し残渣を酢酸エチルに溶解
し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を
芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し結晶化した。ついでイ
ソプロピルアルコールで再結晶を行ない白色結晶の目的
物質3.82g（収率41.8％）を得た。
この物質の分析値は以下の通りである。
融点:80.0〜80.5℃ IR:νKBr maxcm-1 3320（NH）,1700（Ｃ＝０）,1200,1270（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.35（12H,d,2×CH（CH3)2 ） 2.25（6H,s.2,6位 CH3） 3.65（4H,t,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 3.43-3.83（2H,q,2×CH（CH3)2） 3.90（4H,s,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.10-4.40（4H,m,2×COOCH2 CH2） 4.45（1H,s,4位Ｈ） 5.93（1H,s,ビニルＨ） 5.96（1H,b,NH） 元素分析（C23H35NO8） 計算値:C,60.91:H,7.78:N,3.09 実験値:C,60.86:H,7.73:N,3.23 実施例３ ４−〔２−（5,6−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−フェノキシエチル）エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.28g（0.020モル）、ア
セト酢酸−２−フェノキシエチルエステル9.00g（0.041
モル）および28％アンモニア水3.3mlをイソプロピルア
ルコール40mlに溶解し、48時間加熱還流した。冷却後、
析出した結晶を濾取し、ついでエチルアルコールで再結
晶を行ない白色結晶の目的物質4.75g（収率43.9％）を
得た。この物質の分析値は以下の通りである。
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−フェノキシエチル）エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.28g（0.020モル）、ア
セト酢酸−２−フェノキシエチルエステル9.00g（0.041
モル）および28％アンモニア水3.3mlをイソプロピルア
ルコール40mlに溶解し、48時間加熱還流した。冷却後、
析出した結晶を濾取し、ついでエチルアルコールで再結
晶を行ない白色結晶の目的物質4.75g（収率43.9％）を
得た。この物質の分析値は以下の通りである。
融点:164.5〜165.5℃ IR:νKBr maxcm-1 3300（NH）,1700（Ｃ＝０）,1245（Ｃ−０）,1500（フ
ェニル） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 2.28（6H,s.2,6位 CH3） 3.83（4H,s,ジオキセン環ＯCH2CH2Ｏ） 4.03-4.27（4H,m,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 4.33-4.60（4H,m,2×COOCH2 CH2） 4.46（1H,s,4位Ｈ） 5.80（1H,b,NH） 5.92（1H,s,ビニルＨ） 6.75-7.40（10H,m,2×フェニル） 元素分析（C29H31NO8） 計算値:C,66.78:H,5.99:N,2.69 実験値:C,66.77:H,6.14:N,2.86 実施例４ ４−〔２−（5,6−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−ベンジルオキシエチル）エステルの合
成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン1.14g（0.010モル）、ア
セト酢酸−２−ベンジルオキシエチルエステル6.1g（0.
026モル）および28％アンモニア水1.7mlをイソプロピル
アルコール20mlに溶解し、20時間加熱還流を行った。冷
却後応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量
の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝乾燥
した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサン
の混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
ない結晶を得た。ついでエタノールで再結晶を行ない白
色結晶の目的物質1.94g（収率35.3％）を得た。この物
質の分析値は以下の通りである。
ェニル） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 2.28（6H,s.2,6位 CH3） 3.83（4H,s,ジオキセン環ＯCH2CH2Ｏ） 4.03-4.27（4H,m,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 4.33-4.60（4H,m,2×COOCH2 CH2） 4.46（1H,s,4位Ｈ） 5.80（1H,b,NH） 5.92（1H,s,ビニルＨ） 6.75-7.40（10H,m,2×フェニル） 元素分析（C29H31NO8） 計算値:C,66.78:H,5.99:N,2.69 実験値:C,66.77:H,6.14:N,2.86 実施例４ ４−〔２−（5,6−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（２−ベンジルオキシエチル）エステルの合
成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン1.14g（0.010モル）、ア
セト酢酸−２−ベンジルオキシエチルエステル6.1g（0.
026モル）および28％アンモニア水1.7mlをイソプロピル
アルコール20mlに溶解し、20時間加熱還流を行った。冷
却後応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量
の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝乾燥
した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサン
の混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
ない結晶を得た。ついでエタノールで再結晶を行ない白
色結晶の目的物質1.94g（収率35.3％）を得た。この物
質の分析値は以下の通りである。
融点:77.0〜78.0 IR:νKBr maxcm-1 3320（NH）,1700（Ｃ＝０）,1200,1270（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 2.28（6H,s.2,6位 CH3） 3.70（4H,t,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 3.85（4H,s,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.20-4.50（4H,m,2×COOCH2 CH2Ｏ） 4.43（1H,s,4位Ｈ） 4.53（4H,s,2×ＯCH2 Ph） 5.93（1H,s,ビニルＨ） 5.98（1H,b,NH） 7.30（10H,s,2×フェニル） 元素分析（C31H35NO8） 計算値:C,67.75:H,6.42:N,2.55 実験値:C,67.47:H,6.38:N,2.45 実施例５ ４−〔２−（5,6−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.30g（0.020モル）、ア
セト酢酸−３−メトキシプロピルエステル7.40g（0.043
モル）および28％アンモニア水3.5mlをイソプロピルア
ルコール40mlに溶解し、48時間加熱還流した。冷却後応
溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で
不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない
結晶を得た。ついでエーテルで再結晶を行ない白色結晶
の目的物質1.89g（収率22.0％）を得た。この物質の分
析値は以下の通りである。
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ビス（３−メトキシプロピル）エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン2.30g（0.020モル）、ア
セト酢酸−３−メトキシプロピルエステル7.40g（0.043
モル）および28％アンモニア水3.5mlをイソプロピルア
ルコール40mlに溶解し、48時間加熱還流した。冷却後応
溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で
不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない
結晶を得た。ついでエーテルで再結晶を行ない白色結晶
の目的物質1.89g（収率22.0％）を得た。この物質の分
析値は以下の通りである。
融点:75.5〜77.0℃ IR:νKBr maxcm-1 3340（NH）,1700（Ｃ＝０）,1200,1270（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.60-2.20（4H,m,2×COOCH2 CH2 CH2Ｏ） 2.30（6H,s.2,6位 CH3） 3.33（6H,s,2×ＯCH3） 3.50（4H,t,2×COOCH2CH2 CH2 Ｏ） 3.91（4H,s,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.00-4.05（4H,m,2×COOCH2 CH2CH2） 4.43（1H,s,4位Ｈ） 5.83（1H,s,ビニルＨ） 6.10（1H,b,NH） 元素分析（C21H31NO8） 計算値:C,59.28:H,7.34:N,3.29 実験値:C,59.44:H,7.21:N,3.28 実施例６ （ａ）４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒドロ−ｐ−
ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）
エステルの合成 ２−ホルミル−３−メチル−ｐ−ジオキセン6.40g（0.0
50モル）、アセト酢酸−２−メトキシエチルエステル3
2.0g（0.200モル）および28％アンモニア水13.6mlをメ
チルセロソルブ30mlに溶解し、135℃で28時間封管反応
を行った。冷却後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶解し少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル
層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行ない結晶を得、ついでエーテルで再結晶
を行ない白色結晶の目的物質2.62g（収率12.7％）を得
た。この物質の分析値は以下の通りである。
ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）
エステルの合成 ２−ホルミル−３−メチル−ｐ−ジオキセン6.40g（0.0
50モル）、アセト酢酸−２−メトキシエチルエステル3
2.0g（0.200モル）および28％アンモニア水13.6mlをメ
チルセロソルブ30mlに溶解し、135℃で28時間封管反応
を行った。冷却後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶解し少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル
層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行ない結晶を得、ついでエーテルで再結晶
を行ない白色結晶の目的物質2.62g（収率12.7％）を得
た。この物質の分析値は以下の通りである。
融点:114.0〜115.5℃ IR:νKBr maxcm-1 3350（NH）,1690（Ｃ＝０）,1190,1205（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.94（3H,s,ジオキセン環 CH3 ） 2.29（6H,s.2,6位 CH3） 3.37（6H,s,2×ＯCH3） 3.62（4H,t,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 3.75-4.00（4H,m,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.27（4H,t,2×COOCH2 CH2Ｏ） 4.70（1H,s,4位Ｈ） 5.53（1H,b,NH） （ｂ）１−エチル−４−〔２−（３−メチル−5,6−ジ
ヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メト
キシエチル）エステルの合成 （ａ）で得た４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒドロ
−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエ
チル）エステル2.55g（0.0062Mol）をジメトキシエタン
30mlとジメチルホルムアミド10mlの混合溶媒に溶かし、
氷冷攪拌下に、水素化ナトリウム（60％inoil）0.50g
（0.0125Mol）を加え30分間攪拌し、次にヨウ化エチル
2.9g（0.019Mol）を滴下し、室温で１時間攪拌反応し
た。反応液に酢酸エチルを加え水で不純物を抽出除去し
た。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し結
晶化した。ついでエーテルで再結晶を行ない白色結晶の
目的物質1.10g（収率40.4％）を得た。この物質の分析
値は以下の通りである。
ヒドロ−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メト
キシエチル）エステルの合成 （ａ）で得た４−〔２−（３−メチル−5,6−ジヒドロ
−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエ
チル）エステル2.55g（0.0062Mol）をジメトキシエタン
30mlとジメチルホルムアミド10mlの混合溶媒に溶かし、
氷冷攪拌下に、水素化ナトリウム（60％inoil）0.50g
（0.0125Mol）を加え30分間攪拌し、次にヨウ化エチル
2.9g（0.019Mol）を滴下し、室温で１時間攪拌反応し
た。反応液に酢酸エチルを加え水で不純物を抽出除去し
た。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し結
晶化した。ついでエーテルで再結晶を行ない白色結晶の
目的物質1.10g（収率40.4％）を得た。この物質の分析
値は以下の通りである。
融点:79.0〜80.5℃ IR:νKBr maxcm-1 1670（Ｃ＝０）,1160,1200（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.13（3H,t,N−CH2 CH3 ） 1.92（3H,s,ジオキセン環 CH3 ） 2.42（6H,s.2,6位 CH3） 3.37（6H,s,2×ＯCH3） 3.61（4H,t,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 3.67（2H,q,N−CH2 CH3） 3.70-3.97（4H,m,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.15-4.35（4H,m,2×COOCH2 CH2Ｏ） 4.71（1H,s,4位Ｈ） 実施例７ ４−〔２−（３−エチル−5,6−ジヒドロ−ｐ−ジオキ
シニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）エステ
ルの合成 ２−ホルミル−３−エチル−ｐ−ジオキセン34.78g（0.
245モル）、アセト酢酸−２−メトキシエチルエステル1
36.0g（0.849モル）および28％アンモニア水52mlをイソ
プロピルアルコール180mlに溶解し、５日間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層
を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行ない結晶を得、ついでイソプロピルエーテ
ルで再結晶を行ない白色結晶の目的物質20.8g（収率20.
0％）を得た。この物質の分析値は以下の通りである。
シニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）エステ
ルの合成 ２−ホルミル−３−エチル−ｐ−ジオキセン34.78g（0.
245モル）、アセト酢酸−２−メトキシエチルエステル1
36.0g（0.849モル）および28％アンモニア水52mlをイソ
プロピルアルコール180mlに溶解し、５日間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、少量の水で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層
を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行ない結晶を得、ついでイソプロピルエーテ
ルで再結晶を行ない白色結晶の目的物質20.8g（収率20.
0％）を得た。この物質の分析値は以下の通りである。
融点:100.0〜103.0℃ IR:νKBr maxcm-1 3360（NH）,1680（Ｃ＝０）,1150,1195（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.04（3H,t,ジオキセン環 CH2 CH3 ） 2.27（6H,s.2,6位 CH3） 2.30（4H,q,ジオキセン環 CH2 CH3） 3.37（6H,s,2×ＯCH3） 3.60（4H,s,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 3.72−3.99（4H,m,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.01-4.49（4H,m,2×COOCH2 CH2Ｏ） 4.73（1H,s,4位Ｈ） 5.61（1H,b,NH） 実施例８ １−エチル−４−〔２−（３−エチル−5,6−ジヒドロ
−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエ
チル）エステルの合成 実施例７で得た４−〔２−（３−エチル−5,6−ジヒド
ロ−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシ
エチル）エステル3.50g（0.0082モル）をジメトキシエ
タン70mlに溶かし、氷冷攪拌下に、水素化ナトリウム
（60％油中）0.80g（0.02モル）を加え30分間攪拌し、
次にヨウ化エチル3.40g（0.022モル）を滴下し、室温で
1.5時間攪拌反応した。反応液に酢酸エチルを加え水で
不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い結
晶を得、ついでｎ−ヘキサンで再結晶を行ない白色結晶
の目的物質1.70g（収率45.6％）を得た。この物質の分
析値は以下の通りである。
−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシエ
チル）エステルの合成 実施例７で得た４−〔２−（３−エチル−5,6−ジヒド
ロ−ｐ−ジオキシニル）〕−2,6−ジメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス（２−メトキシ
エチル）エステル3.50g（0.0082モル）をジメトキシエ
タン70mlに溶かし、氷冷攪拌下に、水素化ナトリウム
（60％油中）0.80g（0.02モル）を加え30分間攪拌し、
次にヨウ化エチル3.40g（0.022モル）を滴下し、室温で
1.5時間攪拌反応した。反応液に酢酸エチルを加え水で
不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
合溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い結
晶を得、ついでｎ−ヘキサンで再結晶を行ない白色結晶
の目的物質1.70g（収率45.6％）を得た。この物質の分
析値は以下の通りである。
融点:46.0〜47.0℃ IR:νKBr maxcm-1 1680（Ｃ＝０）,1150,1270（Ｃ−０） NMR（CDCl3,TMS,PPM） 1.02（3H,t.ジオキセン環 CH2 CH3 ） 1,12（3H,t,N−CH2 CH3 ） 2.30（2H,q,ジオキセン環 CH2 CH3） 2.40（6H,s,2,6位 CH3） 3.36（6H,s,2×ＯCH3） 3.60（4H,t,2×COOCH2 CH2 Ｏ） 3.63（2H,q,N−CH2 CH3） 3.56-3.96（4H,m,ジオキセン環 ＯCH2CH2Ｏ） 4.01-4.49（4H,m,2×COOCH2 CH2Ｏ） 4.76（1H,s,4位Ｈ） 実施例９ 抗腫瘍薬との併用による腫瘍細胞の増殖抑制効果の試験 ヒト上咽頭癌由来のKB−３−１細胞との多剤耐性クロー
ンであるKB-CHR‐24細胞を供試細胞として用いた。培養
液は10％仔牛血清（フロー・ラボラトリーズ（Flow Lab
oratories）社製）、1mg/mlバクトペプトン（ディフコ
（Difco）社製）、0.292mg/ml Ｌ−グルタミン、100単
位/mlペニシリンＧを含むイーグルMEM培地（日水製薬
（株）製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと
被験化合物との併用による耐性克服効果の試験は次のよ
うに行なった。
ンであるKB-CHR‐24細胞を供試細胞として用いた。培養
液は10％仔牛血清（フロー・ラボラトリーズ（Flow Lab
oratories）社製）、1mg/mlバクトペプトン（ディフコ
（Difco）社製）、0.292mg/ml Ｌ−グルタミン、100単
位/mlペニシリンＧを含むイーグルMEM培地（日水製薬
（株）製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと
被験化合物との併用による耐性克服効果の試験は次のよ
うに行なった。
各供試細胞を培養液にまき、細胞密度を75個/mlに調整
する。この細胞浮遊液を4mlずつシャーレに分注し、炭
酸ガスインキュベーター（５％CO2,95％空気）中で37℃
において24時間培養する。培養24時間後に所定濃度のビ
ンクリスチンのジメチルスルホキシド（DMSO）溶液と所
定濃度の被験化合物のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ加
え、更に10日間培養を継続する。培養終了後にギムザ染
色を行ない。各シャーレのコロニー数を計測し、用量反
応曲線を作成した。これより、10％細胞生存率のビンク
リスチン濃度（D10値）を算出し、耐性克服効果を判定
した。結果を第１表に示す。表中、対照はビンクリスチ
ン（VCR）単独群を、ＡはVCRと実施例１の化合物（10μ
g/ml）併用群を、ＢはVCRと実施例３の化合物（10μg/m
l）併用群を、ＣはVCRと実施例７の化合物（100μg/m
l）併用群を示す。
する。この細胞浮遊液を4mlずつシャーレに分注し、炭
酸ガスインキュベーター（５％CO2,95％空気）中で37℃
において24時間培養する。培養24時間後に所定濃度のビ
ンクリスチンのジメチルスルホキシド（DMSO）溶液と所
定濃度の被験化合物のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ加
え、更に10日間培養を継続する。培養終了後にギムザ染
色を行ない。各シャーレのコロニー数を計測し、用量反
応曲線を作成した。これより、10％細胞生存率のビンク
リスチン濃度（D10値）を算出し、耐性克服効果を判定
した。結果を第１表に示す。表中、対照はビンクリスチ
ン（VCR）単独群を、ＡはVCRと実施例１の化合物（10μ
g/ml）併用群を、ＢはVCRと実施例３の化合物（10μg/m
l）併用群を、ＣはVCRと実施例７の化合物（100μg/m
l）併用群を示す。
実施例10 抗腫瘍薬との併用による腫瘍細胞の増殖抑制効果の試験 マウスP388白血病細胞の抗腫瘍薬感受性細胞（P388/S）
と抗腫瘍薬ビンクリスチン耐性クローン（P388/VCR）を
供試細胞として用いた。培養液は10％牛胎児血清（ギブ
コ（GIBCO社製）、10μM2−ヒドロキシエチルジスルフ
ィド（アルドリッチ（Aldrich）社製）、および100μg/
mlカナマイシンを含むRPMI-1640培地（日水製薬（株）
製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと被験化
合物との併用による耐性克服効果の試験は次のように行
なった。
と抗腫瘍薬ビンクリスチン耐性クローン（P388/VCR）を
供試細胞として用いた。培養液は10％牛胎児血清（ギブ
コ（GIBCO社製）、10μM2−ヒドロキシエチルジスルフ
ィド（アルドリッチ（Aldrich）社製）、および100μg/
mlカナマイシンを含むRPMI-1640培地（日水製薬（株）
製）を用いた。抗腫瘍薬であるビンクリスチンと被験化
合物との併用による耐性克服効果の試験は次のように行
なった。
各供試細胞を培養液にまき、細胞密度を１×105個/mlに
調整する。この細胞浮遊液を2mlずつ24孔マイクロプレ
ートに分注し、次いで所定濃度のビンクリスチンのジメ
チルスルホキシド（DMSO）溶液と所定濃度の被験化合物
のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ加え、炭酸ガスインキ
ュベーター（５％CO2,95％空気）中で37℃において72時
間培養する。培養終了後それぞれの細胞数を数え、用量
反応曲線を作成した。これより、ビンクリスチンによる
50％増殖抑制濃度（IC50）を算出し、耐性克服効果を判
定した。
調整する。この細胞浮遊液を2mlずつ24孔マイクロプレ
ートに分注し、次いで所定濃度のビンクリスチンのジメ
チルスルホキシド（DMSO）溶液と所定濃度の被験化合物
のDMSO溶液をそれぞれ20μｌずつ加え、炭酸ガスインキ
ュベーター（５％CO2,95％空気）中で37℃において72時
間培養する。培養終了後それぞれの細胞数を数え、用量
反応曲線を作成した。これより、ビンクリスチンによる
50％増殖抑制濃度（IC50）を算出し、耐性克服効果を判
定した。
結果を第２表及び第３表に示す。第２表及び第３表中、
対照、A,B及びＣは第１表のそれと同一意味を表わし、
ＤはVCRと実施例２の化合物（100μg/ml）併用群を示
す。
対照、A,B及びＣは第１表のそれと同一意味を表わし、
ＤはVCRと実施例２の化合物（100μg/ml）併用群を示
す。
実施例11（試験例） ビンクリスチン耐性マウス白血病担癌マウスにおける制
癌剤増強効果 １群６匹のCDF1マウスに106個のビンクリスチン（VCR）
耐性マウス白血病（P388/VCR）細胞を腹腔内に移植し、
本発明化合物とVCRを５日間腹腔内に投与した後、観察
し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率
（T/C）を求めた。制癌剤の増強効果（T/V）は次式によ
って求めた。その結果を第４表に示す。表中、化合物１
は実施例１で得られた化合物を示す。
癌剤増強効果 １群６匹のCDF1マウスに106個のビンクリスチン（VCR）
耐性マウス白血病（P388/VCR）細胞を腹腔内に移植し、
本発明化合物とVCRを５日間腹腔内に投与した後、観察
し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率
（T/C）を求めた。制癌剤の増強効果（T/V）は次式によ
って求めた。その結果を第４表に示す。表中、化合物１
は実施例１で得られた化合物を示す。
〔発明の効果〕 本発明に係る1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、抗腫瘍
薬と併用することにより、その作用を増強する。その効
果は、抗腫瘍薬に対して耐性を獲得したクローンに対し
て特に著しい。例えば、前記第１表から明らかなよう
に、ヒト上咽頭由来のKB−３−１細胞の多剤耐性クロー
ンであるKB-ChR‐24細胞は、耐性を獲得していない細胞
に比べると150倍の濃度の抗腫瘍薬を用いないと同一の
効果（10％細胞生存率）が得られないのに対して、本発
明の化合物を併用したものは、Ａ（実施例１の化合物10
μg/ml併用）では、2.3倍の濃度で同一の効果が得られ
る。
薬と併用することにより、その作用を増強する。その効
果は、抗腫瘍薬に対して耐性を獲得したクローンに対し
て特に著しい。例えば、前記第１表から明らかなよう
に、ヒト上咽頭由来のKB−３−１細胞の多剤耐性クロー
ンであるKB-ChR‐24細胞は、耐性を獲得していない細胞
に比べると150倍の濃度の抗腫瘍薬を用いないと同一の
効果（10％細胞生存率）が得られないのに対して、本発
明の化合物を併用したものは、Ａ（実施例１の化合物10
μg/ml併用）では、2.3倍の濃度で同一の効果が得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲田 治明 埼玉県大宮市大和田町２−1344−１ 松風 マンション201 (72)発明者 木上 昭 埼玉県岩槻市大字岩槻2977−２−834 (72)発明者 佐野 哲朗 埼玉県大宮市寿能町２―161 (72)発明者 エルギス アルビドウィッチ ビセニエク ス ソビエト連邦，リガ，ウリツァ タラバス ガトベ，11，クバルチーラ 13 (72)発明者 グナール ヤノウィッチ ドゥブール ソビエト連邦，リガ，ウリツァ イエリキ ゥ，43，クバルチーラ ２
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わし、
R2はC1〜C6アルキル基又はベンゼン環がメチル基で置換
されていてもよいフェニル基もしくはフェニル低級アル
キル基を表わし、ｎは２〜４の整数を表わし、R3は水素
原子又ははC1〜C3アルキル基を表わすが、R1が水素原子
又はメチル基を表わし、R2がメチル基を表わし、ｎが２
の整数を表わし、R3が水素原子を表わす場合は除く）で
表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項２】R1が水素原子、メチル基又はエチル基であ
り、R2がC1〜C5アルキル基、フェニル基又はベンジル基
であり、R3が水素原子、メチル基又はエチル基であり、
ｎが２又は３の整数である特許請求の範囲第１項記載の
1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項３】R2がC3〜C5アルキル基である特許請求の範
囲第１項又は第２項記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導
体。 - 【請求項４】R2がｎ−ブチル基である特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項５】R1及びR3が水素原子でｎが整数２である特
許請求の範囲第１項又は第２項記載の1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体。 - 【請求項６】R3がメチル基又はエチル基である特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の1,4−ジヒドロピリジン
誘導体。 - 【請求項７】R2がメチル基である特許請求の範囲第１
項、第２項又は第６項記載の1,4−ジヒドロピリジン誘
導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17734187A JPH0692391B2 (ja) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17734187A JPH0692391B2 (ja) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6431780A JPS6431780A (en) | 1989-02-02 |
| JPH0692391B2 true JPH0692391B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=16029271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17734187A Expired - Lifetime JPH0692391B2 (ja) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692391B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059767T3 (es) * | 1988-07-28 | 1994-11-16 | Nikken Chemicals Co Ltd | Derivado de 1,4-dihidropiridina. |
| JP4046379B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2008-02-13 | 興和創薬株式会社 | ジヒドロピリジン化合物 |
-
1987
- 1987-07-17 JP JP17734187A patent/JPH0692391B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6431780A (en) | 1989-02-02 |
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