JPS6334153B2 - - Google Patents
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- JPS6334153B2 JPS6334153B2 JP58204448A JP20444883A JPS6334153B2 JP S6334153 B2 JPS6334153 B2 JP S6334153B2 JP 58204448 A JP58204448 A JP 58204448A JP 20444883 A JP20444883 A JP 20444883A JP S6334153 B2 JPS6334153 B2 JP S6334153B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は新規なビス−ジオキソピペラジン誘導
体又はその非毒性塩、その製造方法及びそれから
なる抗腫瘍剤に関する。 本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体は下
記一般式（） （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エノキシ低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフエニル低級アルキル基、フエニ
ル基及び水酸基で置換されている低級アルキル
基、アセトキシ基で置換されていてもよいフエニ
ル低級アルケニル基、ハロゲン原子またはメチレ
ンジオキシ基で置換されていてもよいフエニル
基、ピリジル基、あるいは低級アルコキシ基を表
わす） で示される化合物である。 ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在までに
種々報告されているが、本発明の化合物に近似し
た化合物として１，２−ビス（４−モルホリノメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタンが知られており、抗腫瘍剤、放射線増感
剤として臨床効果が報告されている（第８回国際
薬理学会議予稿集441頁、1981年）。しかしながら
この化合物は水、低級アルコール等のプロトン性
極性溶媒中で極めて不安定であることから製剤上
の問題を有していた。 本発明者はこの化合物の抗腫瘍作用に注目し、
更にその作用が優れ、製剤上有利なビス−ジオキ
ソピペラジン誘導体の研究を行なつた結果、前記
一般式（）で示される化合物が幅広い抗腫瘍作
用、転移抑制作用及び製剤上有利なプロトン性極
性溶媒に対する安定性を有し、更に毒性が低いこ
とを発見して本発明を完成した。 本発明の化合物は前記一般式（）で示され、
式中の記号Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エノキシ低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフエニル低級アルキル基、フエニ
ル基及び水酸基で置換されている低級アルキル
基、アセトキシ基で置換されていてもよいフエニ
ル低級アルケニル基、ハロゲン原子またはメチレ
ンジオキシ基で置換されていてもよいフエニル
基、ピリジル基、あるいは低級アルコキシ基を表
わす。アルキル基としては直鎖又は分枝鎖を有す
る基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert
−ブチル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタ
デシル等が、シクロアルキル基としてはシクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が、
ハロゲン化低級アルキル基としてはクロロメチ
ル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ブロモエチ
ル等が、カルボキシ低級アルキル基としてはカル
ボキシエチル、カルボキシプロピル等が、ハロゲ
ン原子で置換されてもよいフエノキシ低級アルキ
ル基としてはフエノキシメチル、フエノキシエチ
ル、ｐ−クロロフエノキシメチル、２，４−ジク
ロロフエノキシメチル、２，４，５−トリクロロ
フエノキシメチル等が、ハロゲン原子で置換され
てもよいフエニル低級アルキル基としてはベンジ
ル、フエネチル、ｏ−クロロベンジル、ｏ−ブロ
モベンジル等が、フエニル基及び水酸基で置換さ
れている低級アルキル基としてはα−ヒドロキシ
ベンジル等が、アセトキシ基で置換されていても
よいフエニル低級アルケニル基としてはスチリ
ル、シンナミル、３，４−ジアセトキシスチリル
等が、ハロゲン原子またはメチレンジオキシ基で
置換されていてもよいフエニル基としてはフエニ
ル、ｏ−クロロフエニル、ｐ−クロロフエニル、
ｐ−ブロモフエニル、３，４−メチレンジオキシ
フエニル等が、ピリジル基としては２−ピリジ
ル、３−ピリジル等が、低級アルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、
tert−ブトキシ等が挙げられる。 本発明の化合物としては、例えば、以下に記載
する化合物を挙げることができる。 Γ １，２−ビス（４−アセトキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ｎ−ブチリルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−iso−バレリルオキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ピバロイルオキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−パルミトイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−ステアロイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−シクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−クロロアセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−ジクロロアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−ブロモアセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−β−カルボキシプロピオ
ニルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−フエノキシアセトキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ｐ−クロロフエノキシア
セトキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（２，４−ジクロロフエ
ノキシアセトキシメチル）−３，５−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（２，４，５−トリクロ
ロフエノキシアセトキシメチル）−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−フエニルアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−ｏ−クロロフエニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ｏ−ブロモフエニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フ
エニルアセトキシメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−シンナモイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス〔４−（３，４−ジアセトキシ
シンナモイルオキシメチル）−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ベンゾイルオキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−ｏ−クロロベンゾイルオ
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイルオキシメチル）−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル〕−エタン Γ １，２−ビス〔４−（２−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（３−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕−エタン Γ １，２−ビス（４−メトキシカルボニルオキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−エトキシカルボニルオキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−iso−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン また本発明の化合物（）は非毒性塩として酸
付加塩の形体を採ることができ、この場合の塩と
しては塩酸塩、シユウ酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、酢酸塩等が挙げられる。 本発明の化合物（）は以下に示す方法により
製造することができる。すなわち、本発明の製造
方法は下記式（） で示される化合物に一般式（）RCOOH（式中、
Ｒは前記の定義に同じ）で示される化合物の反応
性誘導体、すなわち酸塩化物または酸無水物を反
応させることを特徴とする製造方法である。 化合物（）の酸塩化物としては、アセチルク
ロリド、ｎ−ブチリルクロリド、iso−バレメル
クロリド、ピバロイルクロリド、パルミトイルク
ロリド、ステアロイルクロリド、シクロヘキサン
カルボン酸クロリド、クロロアセチルクロリド、
ジクロロアセチルクロリド、ブロモアセチルクロ
リド、フエノキシアセチルクロリド、ｐ−クロロ
フエノキシアセチルクロリド、２，４−ジクロロ
フエノキシアセチルクロリド、２，４，５−トリ
クロロフエノキシアセチルクロリド、ｏ−クロロ
フエニルアセチルクロリド、ｏ−ブロモフエニル
アセチルクロリド、α−クロロアセトキシ−α−
フエニルアセチルクロリド、シンナモイルクロリ
ド、３，４−ジアセトキシシンナモイルクロリ
ド、ベンゾイルクロリド、ｏ−クロロベンゾイル
クロリド、３，４−メチレンジオキシベンゾイル
クロリド、２−ピリジルカルボン酸クロリド、３
−ピリジルカルボン酸クロリド、クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸iso−ブチル
等が挙げられる。 また化合物（）の酸無水物としては無水酢
酸、無水ｎ−酪酸、無水iso−酪酸、無水プロピ
オン酸、無水モノクロル酢酸、無水コハク酸等が
挙げられる。 前記製造方法の出発原料である式（）の化合
物は新規化合物であり、英国特許第1234935号明
細書に記載された１，２−ビス（３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタンにホルムアル
デヒドを反応させることにより容易に製造するこ
とができる。 本発明の反応においては、式（）の化合物１
モルに対して一般式（）の化合物の酸塩化物ま
たは酸無水物を少なくとも２モル使用できる。 反応温度は−10〜120℃、好ましくは０〜80℃
の範囲で行なうことができ、反応時間は１〜24時
間が適当である。 反応溶媒としては非プロトン性極性溶媒、例え
ばDMF、アセトニトリル、クロロホルム、ジク
ロルメタン、酢酸エチル、ピリジン、ルチジン、
ピコリン等を単独あるいは混合して使用すること
ができる。 上記反応はピリジン、トリエチルアミン等の塩
基存在下で行なうことが好ましい。 また本発明の化合物（）は縮合剤、例えばヨ
ウ化１−メチル−２−クロロピリジウム、２−ク
ロロ−３−エチルベンゾキサゾリウム四フルオロ
ボレート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ク
ロロ炭酸イソブチル等の存在下で式（）の化合
物と一般式（）の化合物を反応させることによ
つても製造できる。 本発明の化合物（）を製造するに際し、必要
に応じて化合物（）の官能基を常法により保護
する。また、本発明の化合物（）の酸付加塩例
えば塩酸塩、シユウ酸塩、ｐ−トリエンスルホン
酸塩、酢酸塩等は常法により製造することが可能
である。 次に、前記製造方法で得られる本発明のビス−
ジオキソピペラジン誘導体の抗腫瘍作用及び毒性
について説明する。 本発明の化合物の抗腫瘍作用はP388白血病腫
瘍、ルイス肺癌、Ｂ−16悪性黒色腫及びコロン38
等の実験腫瘍の増殖阻止率または延命率により確
認した。 P388白血病腫瘍に対する延命試験は、一群10
匹のCDF1雄マウス（６週齢、体重25±２ｇ）の
腹腔内に1.0×106個のP388白血病腫瘍細胞をそれ
ぞれ移植し、翌日より１日１回、９日間連続し
て、または翌日と５日目の２回被験化合物を所定
量腹腔内投与することにより行なつた。被験化合
物の効果は延命率（Rate of Increase in Life
Span）として下記式より算出した。 延命率（％）＝（Ｔ／Ｃ−１）×100 Ｔ：投与群の生存日数中央値 Ｃ：対照群の生存日数中央値 その結果を下記第１表に示す。
体又はその非毒性塩、その製造方法及びそれから
なる抗腫瘍剤に関する。 本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体は下
記一般式（） （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エノキシ低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフエニル低級アルキル基、フエニ
ル基及び水酸基で置換されている低級アルキル
基、アセトキシ基で置換されていてもよいフエニ
ル低級アルケニル基、ハロゲン原子またはメチレ
ンジオキシ基で置換されていてもよいフエニル
基、ピリジル基、あるいは低級アルコキシ基を表
わす） で示される化合物である。 ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在までに
種々報告されているが、本発明の化合物に近似し
た化合物として１，２−ビス（４−モルホリノメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタンが知られており、抗腫瘍剤、放射線増感
剤として臨床効果が報告されている（第８回国際
薬理学会議予稿集441頁、1981年）。しかしながら
この化合物は水、低級アルコール等のプロトン性
極性溶媒中で極めて不安定であることから製剤上
の問題を有していた。 本発明者はこの化合物の抗腫瘍作用に注目し、
更にその作用が優れ、製剤上有利なビス−ジオキ
ソピペラジン誘導体の研究を行なつた結果、前記
一般式（）で示される化合物が幅広い抗腫瘍作
用、転移抑制作用及び製剤上有利なプロトン性極
性溶媒に対する安定性を有し、更に毒性が低いこ
とを発見して本発明を完成した。 本発明の化合物は前記一般式（）で示され、
式中の記号Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エノキシ低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフエニル低級アルキル基、フエニ
ル基及び水酸基で置換されている低級アルキル
基、アセトキシ基で置換されていてもよいフエニ
ル低級アルケニル基、ハロゲン原子またはメチレ
ンジオキシ基で置換されていてもよいフエニル
基、ピリジル基、あるいは低級アルコキシ基を表
わす。アルキル基としては直鎖又は分枝鎖を有す
る基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert
−ブチル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタ
デシル等が、シクロアルキル基としてはシクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が、
ハロゲン化低級アルキル基としてはクロロメチ
ル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ブロモエチ
ル等が、カルボキシ低級アルキル基としてはカル
ボキシエチル、カルボキシプロピル等が、ハロゲ
ン原子で置換されてもよいフエノキシ低級アルキ
ル基としてはフエノキシメチル、フエノキシエチ
ル、ｐ−クロロフエノキシメチル、２，４−ジク
ロロフエノキシメチル、２，４，５−トリクロロ
フエノキシメチル等が、ハロゲン原子で置換され
てもよいフエニル低級アルキル基としてはベンジ
ル、フエネチル、ｏ−クロロベンジル、ｏ−ブロ
モベンジル等が、フエニル基及び水酸基で置換さ
れている低級アルキル基としてはα−ヒドロキシ
ベンジル等が、アセトキシ基で置換されていても
よいフエニル低級アルケニル基としてはスチリ
ル、シンナミル、３，４−ジアセトキシスチリル
等が、ハロゲン原子またはメチレンジオキシ基で
置換されていてもよいフエニル基としてはフエニ
ル、ｏ−クロロフエニル、ｐ−クロロフエニル、
ｐ−ブロモフエニル、３，４−メチレンジオキシ
フエニル等が、ピリジル基としては２−ピリジ
ル、３−ピリジル等が、低級アルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、
tert−ブトキシ等が挙げられる。 本発明の化合物としては、例えば、以下に記載
する化合物を挙げることができる。 Γ １，２−ビス（４−アセトキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ｎ−ブチリルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−iso−バレリルオキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ピバロイルオキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−パルミトイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−ステアロイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−シクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−クロロアセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−ジクロロアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−ブロモアセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−β−カルボキシプロピオ
ニルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−フエノキシアセトキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ｐ−クロロフエノキシア
セトキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（２，４−ジクロロフエ
ノキシアセトキシメチル）−３，５−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（２，４，５−トリクロ
ロフエノキシアセトキシメチル）−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−フエニルアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス（４−ｏ−クロロフエニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ｏ−ブロモフエニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フ
エニルアセトキシメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−シンナモイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン Γ １，２−ビス〔４−（３，４−ジアセトキシ
シンナモイルオキシメチル）−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−ベンゾイルオキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン Γ １，２−ビス（４−ｏ−クロロベンゾイルオ
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイルオキシメチル）−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル〕−エタン Γ １，２−ビス〔４−（２−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エタン Γ １，２−ビス〔４−（３−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕−エタン Γ １，２−ビス（４−メトキシカルボニルオキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−エトキシカルボニルオキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン Γ １，２−ビス（４−iso−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン また本発明の化合物（）は非毒性塩として酸
付加塩の形体を採ることができ、この場合の塩と
しては塩酸塩、シユウ酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、酢酸塩等が挙げられる。 本発明の化合物（）は以下に示す方法により
製造することができる。すなわち、本発明の製造
方法は下記式（） で示される化合物に一般式（）RCOOH（式中、
Ｒは前記の定義に同じ）で示される化合物の反応
性誘導体、すなわち酸塩化物または酸無水物を反
応させることを特徴とする製造方法である。 化合物（）の酸塩化物としては、アセチルク
ロリド、ｎ−ブチリルクロリド、iso−バレメル
クロリド、ピバロイルクロリド、パルミトイルク
ロリド、ステアロイルクロリド、シクロヘキサン
カルボン酸クロリド、クロロアセチルクロリド、
ジクロロアセチルクロリド、ブロモアセチルクロ
リド、フエノキシアセチルクロリド、ｐ−クロロ
フエノキシアセチルクロリド、２，４−ジクロロ
フエノキシアセチルクロリド、２，４，５−トリ
クロロフエノキシアセチルクロリド、ｏ−クロロ
フエニルアセチルクロリド、ｏ−ブロモフエニル
アセチルクロリド、α−クロロアセトキシ−α−
フエニルアセチルクロリド、シンナモイルクロリ
ド、３，４−ジアセトキシシンナモイルクロリ
ド、ベンゾイルクロリド、ｏ−クロロベンゾイル
クロリド、３，４−メチレンジオキシベンゾイル
クロリド、２−ピリジルカルボン酸クロリド、３
−ピリジルカルボン酸クロリド、クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸iso−ブチル
等が挙げられる。 また化合物（）の酸無水物としては無水酢
酸、無水ｎ−酪酸、無水iso−酪酸、無水プロピ
オン酸、無水モノクロル酢酸、無水コハク酸等が
挙げられる。 前記製造方法の出発原料である式（）の化合
物は新規化合物であり、英国特許第1234935号明
細書に記載された１，２−ビス（３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタンにホルムアル
デヒドを反応させることにより容易に製造するこ
とができる。 本発明の反応においては、式（）の化合物１
モルに対して一般式（）の化合物の酸塩化物ま
たは酸無水物を少なくとも２モル使用できる。 反応温度は−10〜120℃、好ましくは０〜80℃
の範囲で行なうことができ、反応時間は１〜24時
間が適当である。 反応溶媒としては非プロトン性極性溶媒、例え
ばDMF、アセトニトリル、クロロホルム、ジク
ロルメタン、酢酸エチル、ピリジン、ルチジン、
ピコリン等を単独あるいは混合して使用すること
ができる。 上記反応はピリジン、トリエチルアミン等の塩
基存在下で行なうことが好ましい。 また本発明の化合物（）は縮合剤、例えばヨ
ウ化１−メチル−２−クロロピリジウム、２−ク
ロロ−３−エチルベンゾキサゾリウム四フルオロ
ボレート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ク
ロロ炭酸イソブチル等の存在下で式（）の化合
物と一般式（）の化合物を反応させることによ
つても製造できる。 本発明の化合物（）を製造するに際し、必要
に応じて化合物（）の官能基を常法により保護
する。また、本発明の化合物（）の酸付加塩例
えば塩酸塩、シユウ酸塩、ｐ−トリエンスルホン
酸塩、酢酸塩等は常法により製造することが可能
である。 次に、前記製造方法で得られる本発明のビス−
ジオキソピペラジン誘導体の抗腫瘍作用及び毒性
について説明する。 本発明の化合物の抗腫瘍作用はP388白血病腫
瘍、ルイス肺癌、Ｂ−16悪性黒色腫及びコロン38
等の実験腫瘍の増殖阻止率または延命率により確
認した。 P388白血病腫瘍に対する延命試験は、一群10
匹のCDF1雄マウス（６週齢、体重25±２ｇ）の
腹腔内に1.0×106個のP388白血病腫瘍細胞をそれ
ぞれ移植し、翌日より１日１回、９日間連続し
て、または翌日と５日目の２回被験化合物を所定
量腹腔内投与することにより行なつた。被験化合
物の効果は延命率（Rate of Increase in Life
Span）として下記式より算出した。 延命率（％）＝（Ｔ／Ｃ−１）×100 Ｔ：投与群の生存日数中央値 Ｃ：対照群の生存日数中央値 その結果を下記第１表に示す。
【表】
【表】
本発明の化合物はP388白血病腫瘍細胞に対し
て優れた延命率を示した。 ルイス肺癌（Lewis Lung carcinoma）に対す
る増殖阻止試験は、一群７匹のBDF1雄マウス
（６週齢、体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×105
個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経
口投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、重
量を測定することにより行なつた。被験化合物の
効果は増殖阻止率（Rate of Growth
Inhibition）として下記式により算出した。 増殖阻止率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の平均腫瘍重量 Ｃ：対照群の平均腫瘍重量 その結果を下記第２表に示す。
て優れた延命率を示した。 ルイス肺癌（Lewis Lung carcinoma）に対す
る増殖阻止試験は、一群７匹のBDF1雄マウス
（６週齢、体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×105
個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経
口投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、重
量を測定することにより行なつた。被験化合物の
効果は増殖阻止率（Rate of Growth
Inhibition）として下記式により算出した。 増殖阻止率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の平均腫瘍重量 Ｃ：対照群の平均腫瘍重量 その結果を下記第２表に示す。
【表】
【表】
本発明の化合物はルイス肺癌細胞に対して比較
化合物よりも著しく優れた増殖阻止率を示した。
まさにルイス肺癌の肺転移が対照群に比べ明らか
に抑制されていることを確認した。 Ｂ−16悪性黒色腫（melanoma）に対する延命
試験は、一群７匹のBDF1雄マウス（６週齢、体
重25±２ｇ）の腹腔内に５×105個のPB−16悪性
黒色腫細胞をそれぞれ移植し、翌日より１日１
回、８日間連続して被験化合物を所定量腹腔内投
与することにより行なつた。被験化合物の効果は
延命率として前記P388白血病腫瘍に対する延命
試験を同様に求めた。その結果を下記第３表に示
す。
化合物よりも著しく優れた増殖阻止率を示した。
まさにルイス肺癌の肺転移が対照群に比べ明らか
に抑制されていることを確認した。 Ｂ−16悪性黒色腫（melanoma）に対する延命
試験は、一群７匹のBDF1雄マウス（６週齢、体
重25±２ｇ）の腹腔内に５×105個のPB−16悪性
黒色腫細胞をそれぞれ移植し、翌日より１日１
回、８日間連続して被験化合物を所定量腹腔内投
与することにより行なつた。被験化合物の効果は
延命率として前記P388白血病腫瘍に対する延命
試験を同様に求めた。その結果を下記第３表に示
す。
【表】
【表】
本発明の化合物はＢ−16悪性黒色腫に対して比
較化合物と同等またはそれよりも優れた延命率を
示した。 コロン（Colon）38に対する増殖阻止試験は、
一群７匹のBDF1雄マウス（６週齢、体重25±２
ｇ）の鼠蹊部皮下に40mgのコロン38腫瘍片を移植
針で移植し、翌日より１日１回、８日間連続して
被験化合物を所定量経口投与し、腫瘍移植後30日
目に腫瘍を摘出し、重量を測定することにより行
なつた。被験化合物の効果は増殖阻止率として前
記ルイス肺癌増殖阻止試験と同様に求めた。その
結果を下記第４表に示す。
較化合物と同等またはそれよりも優れた延命率を
示した。 コロン（Colon）38に対する増殖阻止試験は、
一群７匹のBDF1雄マウス（６週齢、体重25±２
ｇ）の鼠蹊部皮下に40mgのコロン38腫瘍片を移植
針で移植し、翌日より１日１回、８日間連続して
被験化合物を所定量経口投与し、腫瘍移植後30日
目に腫瘍を摘出し、重量を測定することにより行
なつた。被験化合物の効果は増殖阻止率として前
記ルイス肺癌増殖阻止試験と同様に求めた。その
結果を下記第４表に示す。
【表】
【表】
本発明の化合物はコロン38に対して比較化合物
と同等の優れた増殖阻止率を示した。 次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験に
より確認した。 急性毒性試験は一群10匹のddY系雄マウス（５
週齢、体重23±２ｇ）に0.5％カルボキシメチル
セルロース（CMC）を添加した生理食塩水にて
調製した被験化合物を腹腔内または経口投与し、
14日間観察することにより行ない、リツチフイー
ルド・ウイルコクソン（Litchfield―Wilcoxon）
法でLD50を求めた。その結果を下記第５表に示
す。
と同等の優れた増殖阻止率を示した。 次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験に
より確認した。 急性毒性試験は一群10匹のddY系雄マウス（５
週齢、体重23±２ｇ）に0.5％カルボキシメチル
セルロース（CMC）を添加した生理食塩水にて
調製した被験化合物を腹腔内または経口投与し、
14日間観察することにより行ない、リツチフイー
ルド・ウイルコクソン（Litchfield―Wilcoxon）
法でLD50を求めた。その結果を下記第５表に示
す。
【表】
本発明の化合物の毒性は、急性毒性試験結果か
ら、比較化合物より著しく低かつた。 次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導
体を人体へ適用する場合の投与方法、剤型、投与
量について説明する。 本発明の化合物は経口的または非経口的に投与
可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コー
テイング剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロツ
プ剤などが、また非経口投与の剤型としては注射
剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含
む）、坐剤などが使用できる。これらの剤型の調
製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化
剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デ
キストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
蒸留水又は生理食塩水を用いて行なわれる。 投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて
異なるが、成人に対する１日量として50〜3000
mg、好ましくは500〜1000mgを１〜３回に分けて
投与することができる。 以上述べた如く、本発明の化合物（）は公知
の１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタンが有
する抗腫瘍作用及び放射線増感作用を期待できる
ばかりでなく、前記各試験結果から前記公知の比
較化合物より更に幅広い抗腫瘍スペクトルを有
し、抗腫瘍活性が増強され且つ毒性が低いことが
確認され、また比較化合物にないプロトン性極性
溶媒に対する安定性を有することから、製剤上の
用途が拡大され抗腫瘍剤として極めて有用であ
る。また本発明の化合物（）の製造方法は比較
的簡単な操作で高収率に製造できるので工業的製
造方法として好適である。 次に、本発明をより詳細に説明するために製造
例及び実施例を示すが、本発明はこれらによつて
限定されるものではない。 製造例 １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン2.0ｇ（7.9mmol）にDMF10
mlを加え130℃で10分間加熱撹拌した後、ホルム
アルデヒドの37％水溶液２mlを加え、更に130℃
で1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合
物を一晩冷蔵庫に放置して生じた固体を取し
た。これを酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して標
記化合物1.6ｇ（収率64.7℃）を得た。 融点：170〜172℃（ジオキサンより再結晶） 元素分析値：C12H18N4O6として 理論値（％）；Ｃ：45.86 Ｈ：5.77 Ｎ：17.83 実測値（％）；Ｃ：45.83 Ｈ：5.73 Ｎ：17.73 実施例 １ １，２−ビス（４−アセトキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.50
ｇ（4.8mmol）にピリジン10ml及び無水酢酸５ml
（52.9mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物に酢酸エチル20mlを加えて
析出した結晶を取し、この結晶を酢酸エチル次
いでエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物
1.34ｇ（収率70.5％）を得た。 融点：178〜181℃（ジオキサンより再結晶） 元素分析値：C16H22N4O8として 理論値（％）；Ｃ：48.24 Ｈ：5.57 Ｎ：14.06 実測値（％）；Ｃ：48.02 Ｈ：5.48 Ｎ：13.88 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）
δppm： 2.01（6H，ｓ，COCＨ 3×２） 2.64（4H，ｓ，NCＨ 2CH2N） 3.58（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.60（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ２ １，２−ビス（４−ピバロイルオキシメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.94
ｇ（3.0mmol）にピリジン（25ml）溶液にピバロ
イルクロリド0.78ｇ（6.5mmol）のピリジン（５
ml）溶液を氷冷下で徐々に加え、次いで、この混
合物を室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応
混合物から減圧下で溶媒を除去し、残渣に酢酸エ
チル200mlを加えて抽出し、抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。この抽出液から減圧下で
溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル、Rf値＝0.8）
にて精製して標記化合物0.75ｇ（収率52％）を得
た。 融点：114〜118℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1720，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.18（18H，ｓ，−Ｃ（ＣＨ 3）3×２） 2.69（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.54（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.76（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例２と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を精造した。 Γ １，２−ビス（４−iso−バレリルオキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン（収率62％） 融点：72〜75.5℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.94（12H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
ら、比較化合物より著しく低かつた。 次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導
体を人体へ適用する場合の投与方法、剤型、投与
量について説明する。 本発明の化合物は経口的または非経口的に投与
可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コー
テイング剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロツ
プ剤などが、また非経口投与の剤型としては注射
剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含
む）、坐剤などが使用できる。これらの剤型の調
製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化
剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デ
キストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
蒸留水又は生理食塩水を用いて行なわれる。 投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて
異なるが、成人に対する１日量として50〜3000
mg、好ましくは500〜1000mgを１〜３回に分けて
投与することができる。 以上述べた如く、本発明の化合物（）は公知
の１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタンが有
する抗腫瘍作用及び放射線増感作用を期待できる
ばかりでなく、前記各試験結果から前記公知の比
較化合物より更に幅広い抗腫瘍スペクトルを有
し、抗腫瘍活性が増強され且つ毒性が低いことが
確認され、また比較化合物にないプロトン性極性
溶媒に対する安定性を有することから、製剤上の
用途が拡大され抗腫瘍剤として極めて有用であ
る。また本発明の化合物（）の製造方法は比較
的簡単な操作で高収率に製造できるので工業的製
造方法として好適である。 次に、本発明をより詳細に説明するために製造
例及び実施例を示すが、本発明はこれらによつて
限定されるものではない。 製造例 １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン2.0ｇ（7.9mmol）にDMF10
mlを加え130℃で10分間加熱撹拌した後、ホルム
アルデヒドの37％水溶液２mlを加え、更に130℃
で1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合
物を一晩冷蔵庫に放置して生じた固体を取し
た。これを酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して標
記化合物1.6ｇ（収率64.7℃）を得た。 融点：170〜172℃（ジオキサンより再結晶） 元素分析値：C12H18N4O6として 理論値（％）；Ｃ：45.86 Ｈ：5.77 Ｎ：17.83 実測値（％）；Ｃ：45.83 Ｈ：5.73 Ｎ：17.73 実施例 １ １，２−ビス（４−アセトキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.50
ｇ（4.8mmol）にピリジン10ml及び無水酢酸５ml
（52.9mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物に酢酸エチル20mlを加えて
析出した結晶を取し、この結晶を酢酸エチル次
いでエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物
1.34ｇ（収率70.5％）を得た。 融点：178〜181℃（ジオキサンより再結晶） 元素分析値：C16H22N4O8として 理論値（％）；Ｃ：48.24 Ｈ：5.57 Ｎ：14.06 実測値（％）；Ｃ：48.02 Ｈ：5.48 Ｎ：13.88 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）
δppm： 2.01（6H，ｓ，COCＨ 3×２） 2.64（4H，ｓ，NCＨ 2CH2N） 3.58（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.60（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ２ １，２−ビス（４−ピバロイルオキシメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.94
ｇ（3.0mmol）にピリジン（25ml）溶液にピバロ
イルクロリド0.78ｇ（6.5mmol）のピリジン（５
ml）溶液を氷冷下で徐々に加え、次いで、この混
合物を室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応
混合物から減圧下で溶媒を除去し、残渣に酢酸エ
チル200mlを加えて抽出し、抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。この抽出液から減圧下で
溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル、Rf値＝0.8）
にて精製して標記化合物0.75ｇ（収率52％）を得
た。 融点：114〜118℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1720，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.18（18H，ｓ，−Ｃ（ＣＨ 3）3×２） 2.69（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.54（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.76（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例２と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を精造した。 Γ １，２−ビス（４−iso−バレリルオキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン（収率62％） 融点：72〜75.5℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.94（12H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
【式】）
2.01〜2.09（2H，ｍ，−COCH2CＨ×２）
2.18（4H，ｄ，Ｊ＝７Hz，−COCＨ 2CH×
２） 2.72（4H，ｓ，NCＨ 2CH2N） 3.56（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.75（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） Γ １，２−ビス（４−パルミトイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率30％） 融点：92〜94℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1685（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.88（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 3×２） 1.1〜1.4（52H，ｍ，−（ＣＨ 2）13−×２） 2.30（4H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−COCＨ 2−×２） 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.53（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.77（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ３ １，２−ビス（４−シクロヘキシルカルボニル
オキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.32
ｇ（1.0mmol）にピリジン９mlを加え、この溶液
にシクロヘキサンカルボン酸クロリド0.3ml
（2.2mmol）を徐々に加えて室温で12時間撹拌し
た。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル100ml
を加え、この溶液を10％硫酸次いで水で洗浄した
のち乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢
酸エチル：クロロホルム＝２：１、Rf値＝0.6）
で精製し油状の標記化合物0.16ｇ（収率30％）を
得た。 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.2〜2.3（22H，ｍ，シクロヘキサン） 2.69（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2H） 3.53（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.76（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ４ Γ １，２−ビス（４−クロロアセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン3.1ｇ
（9.9mmol）にピリジン1.6ml、クロロホルム50ml
を加え、10℃で撹拌し、これにクロロアセチルク
ロリド1.8ml（22.6mmol）を徐々に加えた後、室
温で６時間撹拌を続けた。反応終了後、反応溶液
にクロロホルム50mlを加え水で洗浄し、次いで乾
燥した。この反応溶液より溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣をエチレングリコールモノメチ
ルエーテルで再結晶して標記化合物2.6（収率60.5
％）を得た。 融点：132.5〜133.5℃ 元素分析値：C16H20N4O8Cl2・１／２H2Oとして 理論値（％）；Ｃ：40.37 Ｈ：4.45 Ｎ：11.77 実測値（％）；Ｃ：40.17 Ｈ：4.14 Ｎ：11.44 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1760，1680（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.50（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.20（4H，ｓ，−ＣＨ 2Cl×２） 5.82（4H，ｓ，NCH2O−×２） 実施例４と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−iso−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン（収率88％） 融点：128〜130℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C22H34N4O10として 理論値（％）；Ｃ：51.36 Ｈ：6.61 Ｎ：10.89 実測値（％）；Ｃ：51.12 Ｈ：6.70 Ｎ：10.86 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1750，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.94（12H，ｄ，Ｊ＝７Hz，−CH2CH（ＣＨ 3）
2×２） 1.92〜2.02（2H，ｍ，−CH2CＨ（CH3）2×２） 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 3.94（4H，ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH（CH3）2
×２） 5.82（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ５ １，２−ビス（４−β−カルボキシプロピオニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.0ｇ
（3.2mmol）のDMF（20ml）溶液に無水コハク酸
0.7ｇ（7.0mmol）、トリエチルアミン0.7ｇを加
え、室温で24時間撹拌した。反応混合物にクロロ
メチルベンジルエーテル1.2ｇを加え更に12時間
撹拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣を
クロロホルムで抽出し、この抽出液を水で洗浄後
乾燥し、溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メ
タノール＝20：１，Rf値＝0.6）にて精製し標記
化合物のベンジルオキシメチルエステル0.9ｇを
得た。 このエステルを酢酸エチル・エタノール混液
（３：１）30mlに溶解し、パラジウム炭素（10％）
0.2ｇを加えて水素ガス雰囲気下温室で24時間撹
拌した。その後触媒を別し、液より溶媒を除
去して粘稠油状の標記化合物0.6ｇ（収率37％）
を得た。 赤外吸収スペクトル（液膜）cm-1： 1760，1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CMSO−d6）δppm： 2.4〜2.6（8H，ｍ，−COCＨ 2CＨ 2CO−×２） 2.65（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.62（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ６ １，２−ビス〔４−（２，４−ジクロロフエノ
キシアセトキシメチル）−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.0ｇ
（3.2mmol）にDMF10ml、ピリジン１mlを加え、
室温で撹拌し、これに２，４−ジクロロフエノキ
シアセチルクロリド1.6ｇ（6.7mmol）を徐々に
加えた後、更に４時間撹拌を続けた。反応混合物
を一晩室温で放置した後、氷水に加えて析出した
固体を取した。この固体を冷水で洗浄後乾燥
し、エチレングリコールモノメチルエーテルで再
結晶して標記化合物1.0ｇ（収率43.6％）を得た。 融点：153〜155℃ 元素分析値：C28H26N4O10として 理論値（％）；Ｃ：46.69 Ｈ：3.64 Ｎ：7.78 実測値（％）；Ｃ：46.41 Ｈ：3.94 Ｎ：7.55 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1760，1690（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm： 2.65（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４ 4.95（4H，ｓ，−COCＨ 2O−×２） 5.75（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.07（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
２） 2.72（4H，ｓ，NCＨ 2CH2N） 3.56（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.75（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） Γ １，２−ビス（４−パルミトイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率30％） 融点：92〜94℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1685（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.88（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 3×２） 1.1〜1.4（52H，ｍ，−（ＣＨ 2）13−×２） 2.30（4H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−COCＨ 2−×２） 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.53（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.77（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ３ １，２−ビス（４−シクロヘキシルカルボニル
オキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.32
ｇ（1.0mmol）にピリジン９mlを加え、この溶液
にシクロヘキサンカルボン酸クロリド0.3ml
（2.2mmol）を徐々に加えて室温で12時間撹拌し
た。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル100ml
を加え、この溶液を10％硫酸次いで水で洗浄した
のち乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢
酸エチル：クロロホルム＝２：１、Rf値＝0.6）
で精製し油状の標記化合物0.16ｇ（収率30％）を
得た。 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.2〜2.3（22H，ｍ，シクロヘキサン） 2.69（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2H） 3.53（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.76（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ４ Γ １，２−ビス（４−クロロアセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン3.1ｇ
（9.9mmol）にピリジン1.6ml、クロロホルム50ml
を加え、10℃で撹拌し、これにクロロアセチルク
ロリド1.8ml（22.6mmol）を徐々に加えた後、室
温で６時間撹拌を続けた。反応終了後、反応溶液
にクロロホルム50mlを加え水で洗浄し、次いで乾
燥した。この反応溶液より溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣をエチレングリコールモノメチ
ルエーテルで再結晶して標記化合物2.6（収率60.5
％）を得た。 融点：132.5〜133.5℃ 元素分析値：C16H20N4O8Cl2・１／２H2Oとして 理論値（％）；Ｃ：40.37 Ｈ：4.45 Ｎ：11.77 実測値（％）；Ｃ：40.17 Ｈ：4.14 Ｎ：11.44 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1760，1680（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.50（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.20（4H，ｓ，−ＣＨ 2Cl×２） 5.82（4H，ｓ，NCH2O−×２） 実施例４と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−iso−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン（収率88％） 融点：128〜130℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C22H34N4O10として 理論値（％）；Ｃ：51.36 Ｈ：6.61 Ｎ：10.89 実測値（％）；Ｃ：51.12 Ｈ：6.70 Ｎ：10.86 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1750，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.94（12H，ｄ，Ｊ＝７Hz，−CH2CH（ＣＨ 3）
2×２） 1.92〜2.02（2H，ｍ，−CH2CＨ（CH3）2×２） 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 3.94（4H，ｄ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH（CH3）2
×２） 5.82（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ５ １，２−ビス（４−β−カルボキシプロピオニ
ルオキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.0ｇ
（3.2mmol）のDMF（20ml）溶液に無水コハク酸
0.7ｇ（7.0mmol）、トリエチルアミン0.7ｇを加
え、室温で24時間撹拌した。反応混合物にクロロ
メチルベンジルエーテル1.2ｇを加え更に12時間
撹拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣を
クロロホルムで抽出し、この抽出液を水で洗浄後
乾燥し、溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メ
タノール＝20：１，Rf値＝0.6）にて精製し標記
化合物のベンジルオキシメチルエステル0.9ｇを
得た。 このエステルを酢酸エチル・エタノール混液
（３：１）30mlに溶解し、パラジウム炭素（10％）
0.2ｇを加えて水素ガス雰囲気下温室で24時間撹
拌した。その後触媒を別し、液より溶媒を除
去して粘稠油状の標記化合物0.6ｇ（収率37％）
を得た。 赤外吸収スペクトル（液膜）cm-1： 1760，1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CMSO−d6）δppm： 2.4〜2.6（8H，ｍ，−COCＨ 2CＨ 2CO−×２） 2.65（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.62（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 ６ １，２−ビス〔４−（２，４−ジクロロフエノ
キシアセトキシメチル）−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.0ｇ
（3.2mmol）にDMF10ml、ピリジン１mlを加え、
室温で撹拌し、これに２，４−ジクロロフエノキ
シアセチルクロリド1.6ｇ（6.7mmol）を徐々に
加えた後、更に４時間撹拌を続けた。反応混合物
を一晩室温で放置した後、氷水に加えて析出した
固体を取した。この固体を冷水で洗浄後乾燥
し、エチレングリコールモノメチルエーテルで再
結晶して標記化合物1.0ｇ（収率43.6％）を得た。 融点：153〜155℃ 元素分析値：C28H26N4O10として 理論値（％）；Ｃ：46.69 Ｈ：3.64 Ｎ：7.78 実測値（％）；Ｃ：46.41 Ｈ：3.94 Ｎ：7.55 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1760，1690（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm： 2.65（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４ 4.95（4H，ｓ，−COCＨ 2O−×２） 5.75（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.07（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）
7.33（2H，dd，Ｊ＝３Hz・９Hz，
【式】）
7.59（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz、
【式】）
実施例６と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−ｐ−クロロフエノキシア
セトキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン（収率50％） 融点：155〜156℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C28H28N4O10Cl2として 理論値（％）；Ｃ：51.61 Ｈ：4.30 Ｎ：8.60 実測値（％）；Ｃ：51.45 Ｈ：4.46 Ｎ：8.78 Γ １，２−ビス〔４−（２，４，５−トリクロ
ロフエノキシアセトキシメチル）−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕−エタン 融点：140〜141℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C28H24N4O10Cl6として 理論値（％）；Ｃ：42.61 Ｈ：3.07 Ｎ：7.10 実測値（％）；Ｃ：42.77 Ｈ：3.18 Ｎ：6.90 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.53（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.71（4H，ｓ，−COCＨ 2O−×２） 5.90（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 6.95（2H，ｓ、アロマテイツクＨ） 7.47（2H，ｓ、アロマテイツクＨ） 実施例 ７ １，２−ビス（４−ｏ−クロロフエニルアセト
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン ヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウム
1.02ｇのアセトニトリル（10ml）溶液にトリエチ
ルアミン及び１，２−ビス（４−ヒドロキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン0.64ｇ（2.0mmol）を加え、この混合物に
更にｏ−クロロフエニル酢酸0.68ｇ（4.0mmol）
のアセトニトリル（10ml）溶液を徐々に加えて室
温下で12時間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：メタノール＝20：１，Rf値＝0.6）に精
製して標記化合物0.41ｇ（収率33％）を得た。 融点：157〜162℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1690（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.66（4H，ｓ、NCＨ 2CH2N） 3.53（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 3.78（4H，ｓ、
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−ｐ−クロロフエノキシア
セトキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン（収率50％） 融点：155〜156℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C28H28N4O10Cl2として 理論値（％）；Ｃ：51.61 Ｈ：4.30 Ｎ：8.60 実測値（％）；Ｃ：51.45 Ｈ：4.46 Ｎ：8.78 Γ １，２−ビス〔４−（２，４，５−トリクロ
ロフエノキシアセトキシメチル）−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕−エタン 融点：140〜141℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C28H24N4O10Cl6として 理論値（％）；Ｃ：42.61 Ｈ：3.07 Ｎ：7.10 実測値（％）；Ｃ：42.77 Ｈ：3.18 Ｎ：6.90 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.68（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.53（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.71（4H，ｓ，−COCＨ 2O−×２） 5.90（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 6.95（2H，ｓ、アロマテイツクＨ） 7.47（2H，ｓ、アロマテイツクＨ） 実施例 ７ １，２−ビス（４−ｏ−クロロフエニルアセト
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン ヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウム
1.02ｇのアセトニトリル（10ml）溶液にトリエチ
ルアミン及び１，２−ビス（４−ヒドロキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン0.64ｇ（2.0mmol）を加え、この混合物に
更にｏ−クロロフエニル酢酸0.68ｇ（4.0mmol）
のアセトニトリル（10ml）溶液を徐々に加えて室
温下で12時間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：メタノール＝20：１，Rf値＝0.6）に精
製して標記化合物0.41ｇ（収率33％）を得た。 融点：157〜162℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1690（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.66（4H，ｓ、NCＨ 2CH2N） 3.53（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 3.78（4H，ｓ、
【式】）
5.84（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２）
7.2〜7.4（8H，ｍ、フエニル）
実施例７と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。ただし反応溶媒はアセトニ
トリルの代りにDMFを使用した。 Γ １，２−ビス（４−ｏ−ブロモフエニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン（収率25％） 融点：164〜168℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.65（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.53（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 3.80（4H，ｓ、
記化合物を製造した。ただし反応溶媒はアセトニ
トリルの代りにDMFを使用した。 Γ １，２−ビス（４−ｏ−ブロモフエニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン（収率25％） 融点：164〜168℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.65（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.53（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 3.80（4H，ｓ、
【式】）
5.84（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２）
7.1〜7.6（8H，ｍ、フエニル）
Γ １，２−ビス（４−フエニルアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン 融点：130〜132℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C28H30N4O8として 理論値（％）；Ｃ：61.08 Ｈ：5.49 Ｎ：10.18 実測値（％）；Ｃ：61.15 Ｈ：5.69 Ｎ：10.49 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.62（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.51（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 3.63（4H，ｓ、−COCＨ 2−φ×２） 5.81（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.23〜7.34（10H，ｍ、アロマテイツクＨ） 実施例 ８ １，２−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フエ
ニルアセトキシメチル−３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン2.4ｇ
（7.6mmol）、ピリジン20mlの混合物に氷冷下α−
クロロアセトキシ−α−フエニルアセチルクロリ
ド3.1ｇ（16.7mmol）を加え、０℃で１時間更に
室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎク
ロロホルムにて抽出し、この抽出液を10％硫酸次
いで水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル、Rf値＝0.5）
にて精製して油状のクロロアセトキシ基を有する
標記化合物1.0ｇを得た。この化合物にチオ尿素
0.4ｇ（5.2mmol）、酢酸ナトリウム0.89ｇ
（10mmol）、THF20mlを混合し室温で４時間撹
拌したのち、溶媒を減圧留去し残渣をクロロホル
ムで抽出した。この抽出液を濃縮し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル：アセトン＝
９：１，Rf値＝0.6）にて精製して油状の標記化
合物0.2ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（液膜）cm-1： 1735，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−d6）
δppm： 2.69（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.56（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.19（2H，ｓ、
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン 融点：130〜132℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテルより再結晶） 元素分析値：C28H30N4O8として 理論値（％）；Ｃ：61.08 Ｈ：5.49 Ｎ：10.18 実測値（％）；Ｃ：61.15 Ｈ：5.69 Ｎ：10.49 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.62（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.51（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 3.63（4H，ｓ、−COCＨ 2−φ×２） 5.81（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.23〜7.34（10H，ｍ、アロマテイツクＨ） 実施例 ８ １，２−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フエ
ニルアセトキシメチル−３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン2.4ｇ
（7.6mmol）、ピリジン20mlの混合物に氷冷下α−
クロロアセトキシ−α−フエニルアセチルクロリ
ド3.1ｇ（16.7mmol）を加え、０℃で１時間更に
室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎク
ロロホルムにて抽出し、この抽出液を10％硫酸次
いで水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル、Rf値＝0.5）
にて精製して油状のクロロアセトキシ基を有する
標記化合物1.0ｇを得た。この化合物にチオ尿素
0.4ｇ（5.2mmol）、酢酸ナトリウム0.89ｇ
（10mmol）、THF20mlを混合し室温で４時間撹
拌したのち、溶媒を減圧留去し残渣をクロロホル
ムで抽出した。この抽出液を濃縮し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル：アセトン＝
９：１，Rf値＝0.6）にて精製して油状の標記化
合物0.2ｇを得た。 赤外吸収スペクトル（液膜）cm-1： 1735，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−d6）
δppm： 2.69（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.56（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.19（2H，ｓ、
【式】）
5.76（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２）
7.29〜7.41（10H，ｍ、フエニル）
実施例 ９
１，２−ビス〔４−（３，４−メチレンジオキ
シベンゾイルオキシメチル）−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.94
％（3.0mmol）のピリジン〔10ml）溶液にピペロ
ニル酸クロリド1.00ｇ（6.0mmol）のピリジン
（10ml）溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物にクロロホルム250mlを加
え、この溶液を10％硫酸次いで水で洗浄し更に炭
酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、減圧
下で溶媒を除去して標記化合物1.12ｇ（収率61
％）を得た。 融点：195〜198℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1720，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.71（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.56（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.99（4H，ｓ、 6.03（4H，ｓOCＨ 2O−×２， NCＨ 2O−×２） 6.80（2H，ｄ、Ｊ＝８Hz、
シベンゾイルオキシメチル）−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.94
％（3.0mmol）のピリジン〔10ml）溶液にピペロ
ニル酸クロリド1.00ｇ（6.0mmol）のピリジン
（10ml）溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物にクロロホルム250mlを加
え、この溶液を10％硫酸次いで水で洗浄し更に炭
酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、減圧
下で溶媒を除去して標記化合物1.12ｇ（収率61
％）を得た。 融点：195〜198℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1720，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.71（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.56（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.99（4H，ｓ、 6.03（4H，ｓOCＨ 2O−×２， NCＨ 2O−×２） 6.80（2H，ｄ、Ｊ＝８Hz、
【式】）
7.41（2H，ｄ、Ｊ＝２Hz、
【式】）
7.61（2H，dd、Ｊ＝８Hz・２Hz、
【式】）
実施例９と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−シンナモイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率47％） 融点：149〜152℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1710，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.71（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.57（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.92（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 6.39（2H，ｄ，Ｊ＝16Hz、
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−シンナモイルオキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率47％） 融点：149〜152℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1710，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.71（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.57（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.92（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 6.39（2H，ｄ，Ｊ＝16Hz、
【式】）
7.36〜7.52（6H，ｍ、フエニル）
7.48〜7.52（4H，ｍ、フエニル）
7.71（2H，ｄ、Ｊ＝16Hz、
【式】）
Γ １，２−ビス〔４−（３，４−ジアセトキシ
シンナモイルオキシメチル）−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン（収率35％） 融点：83〜87℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1750，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.30（12H，ｓ、−OCOCＨ 3×４） 2.71（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.57（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.92（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 6.34（2H，ｄ、Ｊ＝16Hz、
シンナモイルオキシメチル）−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン（収率35％） 融点：83〜87℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1750，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.30（12H，ｓ、−OCOCＨ 3×４） 2.71（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.57（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 5.92（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 6.34（2H，ｄ、Ｊ＝16Hz、
【式】）
7.19〜7.38（6H，ｍ、フエニル）
7.64（2H，ｄ、Ｊ＝16Hz、
【式】）
実施例 10
１，２−ビス（４−ｏ−クロロベンゾイルオキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.26
ｇ（4.0mmol）にピリジン12mlを加え、更に氷冷
下ｏ−クロロベンゾイルクロリド1.40ｇ
（8.0mmol）を加えて０℃で１時間次いで室温で
12時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に
加えクロロホルムにて抽出した。全クロロホルム
層を10％硫酸次いで水で洗浄後硫酸マグネシウム
で脱水した。抽出液を減按下濃縮して得た淡黄色
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢
酸エチル：アセトン＝９：１，Rf値＝0.5）で精
製し標記化合物1.19ｇ（収率50.1％）を得た。 融点：161〜165℃ 元素分析値：C26H24N4O8Cl2として 理論値（％）；Ｃ：52.80 Ｈ：4.09 Ｎ：9.47 実測値（％）；Ｃ：52.55 Ｈ：4.18 Ｎ：9.22 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.72（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.58（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 6.02（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.26〜7.32 7.40〜7.43 7.76〜7.80（8H，ｍ、フエニル） 実施例10と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−ベンゾイルオキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン（収率54.2％） 融点：164〜166℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1710（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.70（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.70（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 6.03（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.38〜7.44 7.52〜7.58 7.97〜8.01（10H，ｍ、フエニル） Γ １，２−ビス（４−ｏ−フルオロベンゾイル
オキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン 融点：151〜152℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.73（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 6.04（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.07〜7.92（8H，ｍ、アロマテイツクＨ） 実施例 11 １，２−ビス〔４−（３−ピリジルカルボニル
オキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル〕−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.31
ｇ（1.0mmol）に３−ピリジルカルボン酸クロリ
ド0.28ｇ（2.0mmol）、ピリジン10mlを加え、室
温で18時間撹拌した。その後、反応混合物より溶
媒を減圧下で除去したのち、残渣をクロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下除去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：エーテル：メタノール＝６：１：１，Rf値
＝0.3）で精製して標記化合物0.12ｇ（収率24％）
を得た。 融点：182〜188℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1710，1690（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.74（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 6.06（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.4〜9.2（8H，ｍ、ピリジン） 実施例11と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス〔４−（２−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕−エタン 融点：163〜168℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.72（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.58（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 6.09（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.5〜8.7（8H，ｍ、ピリジン） Γ １，２−ビス〔４−（４−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕−エタン 融点：210〜220℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm： 2.70（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.65（4H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.92（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.77（4H，ｄ，Ｊ＝５Hz、ピリジル） 8.79（4H，ｄ，Ｊ＝５Hz、ピリジル） 実施例 12 １，２−ビス（４−メトキシカルボニルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン2.20
ｇ（7.0mmol）にピリジン20mlを加え、更に氷冷
下クロロギ酸メチル1.41ｇ（14.9mmol）を少量
ずつ添加して０℃で1.5時間次いで室温で３時間
撹拌を続けた。反応終了後、反応混合物を水に加
えクロロホルムにて抽出した。全クロロホルム層
を10％硫酸次いで水で洗浄後硫酸マグネシウムで
脱水した。抽出液を減圧下濃縮して結晶を得、こ
れを酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して標記化合物
1.76（収率58.6％）を得た。 融点：162.5〜164.5℃ 元素分析値：C16H22N4O10として 理論値（％）；Ｃ：44.65 Ｈ：5.15 Ｎ：13.02 実測値（％）；Ｃ：44.55 Ｈ：5.21 Ｎ：12.96 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1760，1705（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.67（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 3.80（6H，ｓ，−OCＨ 3×２） 5.81（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例12と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−エトキシカルボニルオキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン（収率86％） 融点：99.5〜102.5℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1735，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.30（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−OCH2CＨ 3×２） 2.67（4H，ｓ，NCＨ 2CH2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.22（4H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−OCＨ 2CH3×２） 5.81（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 13 １，２−ビス（４−ｎ−ブトキシカルボニルオ
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.26
ｇ（4.0mmol）とピリジン10mlの混合物に氷冷下
クロロギ酸ｎ−ブチル1.37ｇ（10.0mmol）を
徐々に加え、次いで室温にて12時間撹拌した後、
反応混合物を水100ml中に加え、クロロホルムに
て抽出した。抽出液を水、５％硫酸、水の順で洗
浄後、硫酸マグネシウムで脱水した。抽出液を濃
縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル、Rf値＝0.65）にて精製
し標記化合物1.43ｇ（収率69％）を得た。 融点：68〜71℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.92（6H，ｔ，−OCH2CH2CH2CＨ 3×２） 1.34〜1.43（4H，ｍ，−OCH2CH2CＨ 2CH3×
２） 1.59〜1.67（4H，ｍ，−OCH2CＨ 2CH2CH3×
２） 2.67（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.13〜4.18（4H，ｍ，−OCＨ 2CH2CH2CH3×
２） 5.81（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２）
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.26
ｇ（4.0mmol）にピリジン12mlを加え、更に氷冷
下ｏ−クロロベンゾイルクロリド1.40ｇ
（8.0mmol）を加えて０℃で１時間次いで室温で
12時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に
加えクロロホルムにて抽出した。全クロロホルム
層を10％硫酸次いで水で洗浄後硫酸マグネシウム
で脱水した。抽出液を減按下濃縮して得た淡黄色
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢
酸エチル：アセトン＝９：１，Rf値＝0.5）で精
製し標記化合物1.19ｇ（収率50.1％）を得た。 融点：161〜165℃ 元素分析値：C26H24N4O8Cl2として 理論値（％）；Ｃ：52.80 Ｈ：4.09 Ｎ：9.47 実測値（％）；Ｃ：52.55 Ｈ：4.18 Ｎ：9.22 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.72（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.58（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 6.02（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.26〜7.32 7.40〜7.43 7.76〜7.80（8H，ｍ、フエニル） 実施例10と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−ベンゾイルオキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン（収率54.2％） 融点：164〜166℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1710（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.70（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.70（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 6.03（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.38〜7.44 7.52〜7.58 7.97〜8.01（10H，ｍ、フエニル） Γ １，２−ビス（４−ｏ−フルオロベンゾイル
オキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン 融点：151〜152℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.73（4H，ｓ、NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ、NCＨ 2CO−×４） 6.04（4H，ｓ、NCＨ 2O−×２） 7.07〜7.92（8H，ｍ、アロマテイツクＨ） 実施例 11 １，２−ビス〔４−（３−ピリジルカルボニル
オキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル〕−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン0.31
ｇ（1.0mmol）に３−ピリジルカルボン酸クロリ
ド0.28ｇ（2.0mmol）、ピリジン10mlを加え、室
温で18時間撹拌した。その後、反応混合物より溶
媒を減圧下で除去したのち、残渣をクロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下除去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：エーテル：メタノール＝６：１：１，Rf値
＝0.3）で精製して標記化合物0.12ｇ（収率24％）
を得た。 融点：182〜188℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1710，1690（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.74（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.59（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 6.06（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.4〜9.2（8H，ｍ、ピリジン） 実施例11と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス〔４−（２−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕−エタン 融点：163〜168℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.72（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.58（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 6.09（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.5〜8.7（8H，ｍ、ピリジン） Γ １，２−ビス〔４−（４−ピリジルカルボニ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕−エタン 融点：210〜220℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1730，1700（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm： 2.70（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.65（4H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 5.92（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 7.77（4H，ｄ，Ｊ＝５Hz、ピリジル） 8.79（4H，ｄ，Ｊ＝５Hz、ピリジル） 実施例 12 １，２−ビス（４−メトキシカルボニルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン2.20
ｇ（7.0mmol）にピリジン20mlを加え、更に氷冷
下クロロギ酸メチル1.41ｇ（14.9mmol）を少量
ずつ添加して０℃で1.5時間次いで室温で３時間
撹拌を続けた。反応終了後、反応混合物を水に加
えクロロホルムにて抽出した。全クロロホルム層
を10％硫酸次いで水で洗浄後硫酸マグネシウムで
脱水した。抽出液を減圧下濃縮して結晶を得、こ
れを酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して標記化合物
1.76（収率58.6％）を得た。 融点：162.5〜164.5℃ 元素分析値：C16H22N4O10として 理論値（％）；Ｃ：44.65 Ｈ：5.15 Ｎ：13.02 実測値（％）；Ｃ：44.55 Ｈ：5.21 Ｎ：12.96 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1760，1705（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.67（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 3.80（6H，ｓ，−OCＨ 3×２） 5.81（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例12と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ １，２−ビス（４−エトキシカルボニルオキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン（収率86％） 融点：99.5〜102.5℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1735，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.30（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−OCH2CＨ 3×２） 2.67（4H，ｓ，NCＨ 2CH2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.22（4H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−OCＨ 2CH3×２） 5.81（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２） 実施例 13 １，２−ビス（４−ｎ−ブトキシカルボニルオ
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン １，２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン1.26
ｇ（4.0mmol）とピリジン10mlの混合物に氷冷下
クロロギ酸ｎ−ブチル1.37ｇ（10.0mmol）を
徐々に加え、次いで室温にて12時間撹拌した後、
反応混合物を水100ml中に加え、クロロホルムに
て抽出した。抽出液を水、５％硫酸、水の順で洗
浄後、硫酸マグネシウムで脱水した。抽出液を濃
縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル、Rf値＝0.65）にて精製
し標記化合物1.43ｇ（収率69％）を得た。 融点：68〜71℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1740，1695（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.92（6H，ｔ，−OCH2CH2CH2CＨ 3×２） 1.34〜1.43（4H，ｍ，−OCH2CH2CＨ 2CH3×
２） 1.59〜1.67（4H，ｍ，−OCH2CＨ 2CH2CH3×
２） 2.67（4H，ｓ，NCＨ 2CＨ 2N） 3.52（8H，ｓ，NCＨ 2CO−×４） 4.13〜4.18（4H，ｍ，−OCＨ 2CH2CH2CH3×
２） 5.81（4H，ｓ，NCＨ 2O−×２）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エノキシ低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフエニル低級アルキル基、フエニ
ル基及び水酸基で置換されている低級アルキル
基、アセトキシ基で置換されていてもよいフエニ
ル低級アルケニル基、ハロゲン原子またはメチレ
ンジオキシ基で置換されていてもよいフエニル
基、ピリジル基、あるいは低級アルコキシ基を表
わす） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体また
はその非毒性塩。 ２ 式（） で示される化合物に一般式（） RCOOH …（） （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エノキシ低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフエニル低級アルキル基、フエニ
ル基及び水酸基で置換されている低級アルキル
基、アセトキシ基で置換されていてもよいフエニ
ル低級アルケニル基、ハロゲン原子またはメチレ
ンジオキシ基で置換されていてもよいフエニル
基、ピリジル基、あるいは低級アルコキシ基を表
わす） で示される化合物の反応性誘導体を反応させるこ
とを特徴とする一般式（） （式中、Ｒは前記の定義に同じ） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体の製
造方法。 ３ 一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン化低級
アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
いフエノキシ低級アルキル基、ハロゲン原子で置
換されていてもよいフエニル低級アルキル基、ハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、
あるいは低級アルコキシ基を表わす） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体を有
効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP58204448A JPS6097963A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 |
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