JPS6263585A - キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途 - Google Patents
キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
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- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
この発明は、医薬上、特に気管支拡張性および抗喘息性
の用途を有する新規キサンヂン誘導体、およびそれらの
製造方法、およびその医薬用途およびそれを含む医薬組
成物に関するものである。
の用途を有する新規キサンヂン誘導体、およびそれらの
製造方法、およびその医薬用途およびそれを含む医薬組
成物に関するものである。
［発明の詳細な説明］
さらに詳述すると、この発明は式（Ｉ）［式中、Ｒ，は
ｃ、４アルキル、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ１−８シ
クロアルキルメチルで、Ｒ１はヒドロキシ、メルカプト
、Ｃｌ−４アルコキシおよびｃｌ−４アルキルチオがら
選ばれた１つまたはそれ以上の置換基によって置換され
ているがまたは置換されていないＣｌ−４アルキルで、 Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ｃＩ−４アルコキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ〜（ＣＩ−４アルキ
ル）アミノで、Ｒ４およびＲ６は各々独立にハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、アミノ、モノ−もし
くはジ−（ＣＩ−４アルキル）アミノであるか、または
一緒になってフェニル環上の隣接位に架橋するメチレン
ジオキシ基（−０−ＣＨ、Ｏ）を示す。］ で示される化合物および生理学上加水分解可能な並びに
許容しうるエステル類およびそれらのアミド類に関する
ものである。
ｃ、４アルキル、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ１−８シ
クロアルキルメチルで、Ｒ１はヒドロキシ、メルカプト
、Ｃｌ−４アルコキシおよびｃｌ−４アルキルチオがら
選ばれた１つまたはそれ以上の置換基によって置換され
ているがまたは置換されていないＣｌ−４アルキルで、 Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ｃＩ−４アルコキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ〜（ＣＩ−４アルキ
ル）アミノで、Ｒ４およびＲ６は各々独立にハロゲン、
ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、アミノ、モノ−もし
くはジ−（ＣＩ−４アルキル）アミノであるか、または
一緒になってフェニル環上の隣接位に架橋するメチレン
ジオキシ基（−０−ＣＨ、Ｏ）を示す。］ で示される化合物および生理学上加水分解可能な並びに
許容しうるエステル類およびそれらのアミド類に関する
ものである。
式（１）の化合物中、アルキル、アルケニルおよびアル
コキシ基および部分は分岐鎖または直鎖であり得る。Ｒ
１がアルキルである場合メチルが好ましい。Ｒ２がアル
ケニルである場合アリルが好ましい。適当なＲ１はメチ
ル、シクロプロピルメチルまたはアリルである。
コキシ基および部分は分岐鎖または直鎖であり得る。Ｒ
１がアルキルである場合メチルが好ましい。Ｒ２がアル
ケニルである場合アリルが好ましい。適当なＲ１はメチ
ル、シクロプロピルメチルまたはアリルである。
Ｒ２基は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、メルカプト
、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはＣ４−。
、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはＣ４−。
アルキルチオ基によって置換され得る。好ましいＲ２基
はヒドロキシ、Ｃ＋−ａアルコキシ、特にメトキンまた
はＣ８−。アルキルチオ特にメチルチオから選ばれた１
つまたは２つの置換基によって置換されたメチルまたは
Ｃ１−４アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、２．
３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−
メチルチオエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシ−２−メヂルブロビルである。
はヒドロキシ、Ｃ＋−ａアルコキシ、特にメトキンまた
はＣ８−。アルキルチオ特にメチルチオから選ばれた１
つまたは２つの置換基によって置換されたメチルまたは
Ｃ１−４アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、２．
３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−
メチルチオエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシ−２−メヂルブロビルである。
「ハロゲン」によって意味されるのは、フッ素、塩素ま
たは臭素、特にフッ素または臭素である。
たは臭素、特にフッ素または臭素である。
好ましいＲ５は水素、ヒドロキシまたはアルコキン、特
にヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ４およびＲ６は
各々独立にヒドロキシまたはアルコキシ、特にヒドロキ
シまたはメトキシ基であるかまたはＲ４およびＲ１が一
緒になってメチレンジオキシ特に３．４−メチレンジオ
キシである。
にヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ４およびＲ６は
各々独立にヒドロキシまたはアルコキシ、特にヒドロキ
シまたはメトキシ基であるかまたはＲ４およびＲ１が一
緒になってメチレンジオキシ特に３．４−メチレンジオ
キシである。
式（１）の化合物の生理学１加水分解可能なおよび許容
しうるエステル類およびアミド類は、Ｒｔ中のヒドロキ
シまたはメルカプト置換基がエステル化されたものおよ
びＲ３、Ｒ４並びにＲ６の中の１つまたはそれ以上がエ
ステル化されたヒドロキシまたはアミド化されたアミノ
の両方を含む。ここで使用する「生理学上加水分解可能
なおよび生理学上許容しうるエステルおよびアミド類」
によって意味されるのは、それ自身生理学上許容１．う
る、すなわち所望の用量レベルで毒性のない酸を生成す
る生理学的条件下で加水分解可能であるエステル類およ
びアミド類である。上記エステル類およびアミド類は、
モノ−およびジ−カルボン酸、特に２〜５ｐｌの炭素原
子を持つカルボン酸特に酢酸で生じたものを包含する。
しうるエステル類およびアミド類は、Ｒｔ中のヒドロキ
シまたはメルカプト置換基がエステル化されたものおよ
びＲ３、Ｒ４並びにＲ６の中の１つまたはそれ以上がエ
ステル化されたヒドロキシまたはアミド化されたアミノ
の両方を含む。ここで使用する「生理学上加水分解可能
なおよび生理学上許容しうるエステルおよびアミド類」
によって意味されるのは、それ自身生理学上許容１．う
る、すなわち所望の用量レベルで毒性のない酸を生成す
る生理学的条件下で加水分解可能であるエステル類およ
びアミド類である。上記エステル類およびアミド類は、
モノ−およびジ−カルボン酸、特に２〜５ｐｌの炭素原
子を持つカルボン酸特に酢酸で生じたものを包含する。
上述の意味の式（１）の化合物であるエステル類および
アミド類は、遊離または酸付加塩の形で存在し得る。こ
の発明に関して使用するのに適当な医薬−に許容し得る
酸付加塩は有機酸および無機酸との塩、例えば塩酸塩お
よびフマール酸水素塩の両方を包含する。
アミド類は、遊離または酸付加塩の形で存在し得る。こ
の発明に関して使用するのに適当な医薬−に許容し得る
酸付加塩は有機酸および無機酸との塩、例えば塩酸塩お
よびフマール酸水素塩の両方を包含する。
置換パターンによっては、Ｒ２基は不斉炭素原子を含み
得、従ってラセミ体または異性体として存在する。ラセ
ミ混合物は常法により個々の異性体に分離可能である。
得、従ってラセミ体または異性体として存在する。ラセ
ミ混合物は常法により個々の異性体に分離可能である。
代わりに光学活性な出発物質を用いることができる。
この発明は全ての形態を包含することを意味する。特記
しない限り、化合物はラセミ体である。
しない限り、化合物はラセミ体である。
上述に加えて、この発明は、
ａ）Ｒ，、、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の中の１つまたはそ
れルキル）アミノである式（１）の化合物を製造するた
め、アミノあるいはヒドロキシを保護したそれらの誘導
体を脱保護するか。
れルキル）アミノである式（１）の化合物を製造するた
め、アミノあるいはヒドロキシを保護したそれらの誘導
体を脱保護するか。
ｂ）式（Ｉ）の化合物の製造のため、式（ＩＩ）トｉ
［式中、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ４およびＲ６は式（１）で与え
られた意味を示す。］ で示される化合物を式（ＩＩＩ） ｘ−Ｒｔ （Ｉｎ） ［式中、Ｘは脱離基で、およびＲ１は式（１）で与えら
れた意味を示す。］ で示される化合物と反応させるか、またはＣ）式（１）
の化合物の生理学的に加水分解しうるおよび生理学的に
許容しうるエステルまたはアミドの製造のため、対応す
る式（１）の化合物をニス％ Ｉ＋／イｌ／ネ ４＝Ｅ
＋−？ ” Ｋ７１’ Ｉ ｆ Ｔ？
−Ｌ−：ａ”Ａｈ Ｙ、７弓−ル基、またはＲ８、Ｒ４
および／またはＲ６にエステルあるいはアミド基を導入
し、得られた式（１）の化合物、エステルまたはアミド
を遊離形または酸付加塩の形で採取することから成る方
法として、前述の式（１）の化合物、エステルおよびア
ミドおよびそれらの酸付加塩の製造方法をも提供する。
られた意味を示す。］ で示される化合物を式（ＩＩＩ） ｘ−Ｒｔ （Ｉｎ） ［式中、Ｘは脱離基で、およびＲ１は式（１）で与えら
れた意味を示す。］ で示される化合物と反応させるか、またはＣ）式（１）
の化合物の生理学的に加水分解しうるおよび生理学的に
許容しうるエステルまたはアミドの製造のため、対応す
る式（１）の化合物をニス％ Ｉ＋／イｌ／ネ ４＝Ｅ
＋−？ ” Ｋ７１’ Ｉ ｆ Ｔ？
−Ｌ−：ａ”Ａｈ Ｙ、７弓−ル基、またはＲ８、Ｒ４
および／またはＲ６にエステルあるいはアミド基を導入
し、得られた式（１）の化合物、エステルまたはアミド
を遊離形または酸付加塩の形で採取することから成る方
法として、前述の式（１）の化合物、エステルおよびア
ミドおよびそれらの酸付加塩の製造方法をも提供する。
製造段階ａ）は当業者に公知の方法によって、例えばエ
ーテル開裂、例えば実施例！で後述するＰｄ／木炭触媒
の存在下での水素化による、ヒドロキシ基を保護したベ
ンジルの脱保護、または酸性加水分解、例えばトリフル
オロ酢酸または塩酸による、アミノ基を保護したＢＯＣ
またはＺの脱保護のようなヒドロキシおよびアミノ保護
基の除去をするために行い得る。
ーテル開裂、例えば実施例！で後述するＰｄ／木炭触媒
の存在下での水素化による、ヒドロキシ基を保護したベ
ンジルの脱保護、または酸性加水分解、例えばトリフル
オロ酢酸または塩酸による、アミノ基を保護したＢＯＣ
またはＺの脱保護のようなヒドロキシおよびアミノ保護
基の除去をするために行い得る。
製造段階ｂ）は当業者に公知の方法によって、酸結合剤
、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下、適当な不活性
溶媒または希釈剤、例えばＤＭＰ Ｕ［１，３−−ジメ
チル−３，４，１−６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピ
リミジノンの存在下で、例えば５から１３０℃までの温
度で（ｎ）を（ｌＩＩ）と反応することによって行い得
る。式（ＩＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素ま
たは臭素が適当である。
、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下、適当な不活性
溶媒または希釈剤、例えばＤＭＰ Ｕ［１，３−−ジメ
チル−３，４，１−６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピ
リミジノンの存在下で、例えば５から１３０℃までの温
度で（ｎ）を（ｌＩＩ）と反応することによって行い得
る。式（ＩＩＩ）中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素ま
たは臭素が適当である。
製造段階Ｃ）は、完全に常法によって、例えば適当な酸
ハライドまたは酸無水物との、好適にはピリジンのよう
な酸結合剤の存在下における、例えば約５から約５０℃
までの温度での反応によっても行い得る。
ハライドまたは酸無水物との、好適にはピリジンのよう
な酸結合剤の存在下における、例えば約５から約５０℃
までの温度での反応によっても行い得る。
式（ＩＩ）の出発物質は公知［例えば、パイルスタイン
ズ・ハンドブッホ・デル・オルガニッソエンーケミ−（
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ ’Ｃｈｅｍｉｅ）第４版、２６
巻Ｅｌ／ＩＶ、２３３２．２５３４−６．２７４６．２
７６３−４および４０１１３頁］であるかまたは公知化
合物に類似の方法で製造され得る。
ズ・ハンドブッホ・デル・オルガニッソエンーケミ−（
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ ’Ｃｈｅｍｉｅ）第４版、２６
巻Ｅｌ／ＩＶ、２３３２．２５３４−６．２７４６．２
７６３−４および４０１１３頁］であるかまたは公知化
合物に類似の方法で製造され得る。
［実施例］
以下に示す実施例はこの発明の化合物の製法を表示する
ものである。
ものである。
［実施例１］
８−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−（２−ヒド
ロキシエチル）−テオフィリンの製造［式（Ｉ）、Ｒ，
＝ＣＨ３、Ｒｔ＝ １−１０ （ＣＨ＊）ｚ−１Ｒ３
＝Ｈ。
ロキシエチル）−テオフィリンの製造［式（Ｉ）、Ｒ，
＝ＣＨ３、Ｒｔ＝ １−１０ （ＣＨ＊）ｚ−１Ｒ３
＝Ｈ。
Ｒ４＝ （４） ＣＨ３０−１Ｒ５＝（３）ＣＨ３０−
］ＫｔＣＯａ ５．５ｇを、ＤＭＰ Ｕ Ｉ ５０ｍ１
２中に８−（３，４−ジメトキシベンジル）−テオフィ
リンＩＯｇを含む溶液中に加えた。ＣＯを発生完了後、
２−ブロモエタノール３ｍＱを加えてから反応混合物を
１５時間、９０℃で撹拌した。形成した沈澱物を 去し
た後、母液から高度減圧下でＤＭＰ Ｕを除いた。残渣
を塩化メチレンに溶解し、 過した後濃縮してから、残
渣をエタノール／エチルエーテルで再結晶して標記化合
物を生成した。融点＝１４０−１４２℃。
］ＫｔＣＯａ ５．５ｇを、ＤＭＰ Ｕ Ｉ ５０ｍ１
２中に８−（３，４−ジメトキシベンジル）−テオフィ
リンＩＯｇを含む溶液中に加えた。ＣＯを発生完了後、
２−ブロモエタノール３ｍＱを加えてから反応混合物を
１５時間、９０℃で撹拌した。形成した沈澱物を 去し
た後、母液から高度減圧下でＤＭＰ Ｕを除いた。残渣
を塩化メチレンに溶解し、 過した後濃縮してから、残
渣をエタノール／エチルエーテルで再結晶して標記化合
物を生成した。融点＝１４０−１４２℃。
［実施例２］
８−（３，４−ジメトキシベンジル）−カフェインの製
造［式（１）、Ｒ、＝ Ｒ、＝ Ｃｌ−１３、Ｒｓ ＝
１（、Ｒ４＝ （４） ＣＩ−１３０）、Ｒｓ＝（３
）ＣＨｓＯ−］（製造段階ｂ））′ ａ）８−（３，４−ジメトキシベンジル）−テオフィリ
ン［式（ＩＩ）、ｒ２、＝ｃ［（ａ、Ｒｓ ＝ ｔ−ｉ
、Ｒ４＝ （４）Ｃ１〜ｌ３０−）、 Ｒｓ＝（３）
ＣＨｓＯ−コ２００ｇをｌＩ。
造［式（１）、Ｒ、＝ Ｒ、＝ Ｃｌ−１３、Ｒｓ ＝
１（、Ｒ４＝ （４） ＣＩ−１３０）、Ｒｓ＝（３
）ＣＨｓＯ−］（製造段階ｂ））′ ａ）８−（３，４−ジメトキシベンジル）−テオフィリ
ン［式（ＩＩ）、ｒ２、＝ｃ［（ａ、Ｒｓ ＝ ｔ−ｉ
、Ｒ４＝ （４）Ｃ１〜ｌ３０−）、 Ｒｓ＝（３）
ＣＨｓＯ−コ２００ｇをｌＩ。
０１．８１２中にＮａＯＨ２５ｇを含む溶液に溶解した
後、溶液を約５℃に冷却した。（ＣＨ３）ｔｓ。
後、溶液を約５℃に冷却した。（ＣＨ３）ｔｓ。
、７５ｍＱを滴下に５分間力）け、勢いよく撹拌しなが
ら必要なｌＮ−ＮａＯＨを滴下で加えることでｐｔｌを
１０に維持しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し
た。標記化合物は納品の形で沈澱した。
ら必要なｌＮ−ＮａＯＨを滴下で加えることでｐｔｌを
１０に維持しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し
た。標記化合物は納品の形で沈澱した。
生成物を集め、＋１２の水（各回）で２回洗浄し、Ｃ９
Ｈ５ＯＨ２、’ｉ’（で再結晶して乾燥した。融点＝１
４７−１４８℃。
Ｈ５ＯＨ２、’ｉ’（で再結晶して乾燥した。融点＝１
４７−１４８℃。
上記製法の出発物質は以下のようにして得ることができ
る。
る。
ｂ）３．４−ジメトキシフェニル酢酸（ホモベラトロー
ル酸）ｌｏｏｇおよび４．５−ジアミノ−１゜３−ジメ
チル−２，６−シオキソテトラヒドロビリミジン水和物
１０６ｇを共に徹底的に粉砕してから混合し１７０℃に
なるまで油浴中で加熱すると混合物は溶融した。溶融物
を１４０℃で４時間保持してから後１００℃まで冷却し
た。その後Ｈｚ０７５０ｍ＆中にＮａＯＨ４０ｇを含む
溶液を加えて混合物を４．５時間、還流下で加熱した。
ル酸）ｌｏｏｇおよび４．５−ジアミノ−１゜３−ジメ
チル−２，６−シオキソテトラヒドロビリミジン水和物
１０６ｇを共に徹底的に粉砕してから混合し１７０℃に
なるまで油浴中で加熱すると混合物は溶融した。溶融物
を１４０℃で４時間保持してから後１００℃まで冷却し
た。その後Ｈｚ０７５０ｍ＆中にＮａＯＨ４０ｇを含む
溶液を加えて混合物を４．５時間、還流下で加熱した。
溶液を水浴上で冷却してからｐＨをｌ０Ｎ−ＨＣＱを添
加することによって４．２に調整した。結晶沈澱物を集
めて、中性になるなで吸引しなからＨ２０で洗浄し、１
５０ｍ＆のＣ、■（５０Ｎ ／回で３回洗浄してからｌ
００ｍｆｆのエチルエーテル７回で２回洗ａトシた後、
１１０°Ｃで乾燥した。得られた８−（３，４−′）メ
トキンベンジル）−テオフィリンは２４２−２４３℃の
融点を持つ。
加することによって４．２に調整した。結晶沈澱物を集
めて、中性になるなで吸引しなからＨ２０で洗浄し、１
５０ｍ＆のＣ、■（５０Ｎ ／回で３回洗浄してからｌ
００ｍｆｆのエチルエーテル７回で２回洗ａトシた後、
１１０°Ｃで乾燥した。得られた８−（３，４−′）メ
トキンベンジル）−テオフィリンは２４２−２４３℃の
融点を持つ。
以下の化合物は同様に製造し得る。
［実施例３２］
８−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−カフェインの
製造［式（１）、Ｒ＋ ＝ Ｒｔ−ＣＨ３、Ｒ３−Ｉ４
。
製造［式（１）、Ｒ＋ ＝ Ｒｔ−ＣＨ３、Ｒ３−Ｉ４
。
Ｒ，＝（４）ＯＨ１Ｒｓ−（３）ｏＨ］（製造段階ａ）
）無水酢酸１００ｎ＋Ｑ中に８−（３，４−ジベンジ
ルオキシベンジル）−カフェイン１５ｇを含む溶液を室
温で撹拌しながら、触媒として１０％Ｐｄ／炭素 １ｇ
を用い１１００ｍｍ水柱（ＷＳ）で水素化した。
）無水酢酸１００ｎ＋Ｑ中に８−（３，４−ジベンジ
ルオキシベンジル）−カフェイン１５ｇを含む溶液を室
温で撹拌しながら、触媒として１０％Ｐｄ／炭素 １ｇ
を用い１１００ｍｍ水柱（ＷＳ）で水素化した。
（消ｇｉ量＝１．５７Ｑ−Ｈ，）。反応混合物を 過し
、上澄を濃縮してから残渣をエタノールで結晶化して標
記化合物を得た。（融点＝２４１−２４４℃）上記製法
に関する出発物質は実施例２ｂ中の３゜４−ジメトキン
フェニル酢酸の代わりに３．４−ジベンジルオキシフェ
ニル酢酸を用いる実施例２ｂ＋２ａに類似して得ること
ができる。
、上澄を濃縮してから残渣をエタノールで結晶化して標
記化合物を得た。（融点＝２４１−２４４℃）上記製法
に関する出発物質は実施例２ｂ中の３゜４−ジメトキン
フェニル酢酸の代わりに３．４−ジベンジルオキシフェ
ニル酢酸を用いる実施例２ｂ＋２ａに類似して得ること
ができる。
［実施例３３］
８−（３，４−ジアセトキシベンジル）カフェインの製
造［式（Ｉ）、Ｒ，＝Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ３＝Ｈ。
造［式（Ｉ）、Ｒ，＝Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ３＝Ｈ。
Ｒ，＝（４）ＣＨ３００−１Ｒａ＝（３）ＣＨ，００−
］（製造段階ｃ） ） 実施例３２の生成物３．１６ｇを３０ｍ（ｌ酢酸エチル
１５−ピリジン ３０ｍ１２中に溶解した。ジメチルア
ミノピリジン５０ｍｇを加えてから得られた混合物を１
時間、９０℃で酢酸無水物５祿と反応させた後約！２時
間静置した。標記化合物が静置させている間に沈澱し、
これを集め、酢酸エチル／エチルエーテルで洗浄した後
、７０℃、真空中で乾燥した。融点＝１７５−１７７℃
。
］（製造段階ｃ） ） 実施例３２の生成物３．１６ｇを３０ｍ（ｌ酢酸エチル
１５−ピリジン ３０ｍ１２中に溶解した。ジメチルア
ミノピリジン５０ｍｇを加えてから得られた混合物を１
時間、９０℃で酢酸無水物５祿と反応させた後約！２時
間静置した。標記化合物が静置させている間に沈澱し、
これを集め、酢酸エチル／エチルエーテルで洗浄した後
、７０℃、真空中で乾燥した。融点＝１７５−１７７℃
。
［試験例］
式（１）の化合物および前述のエステル類並びにアミド
類、さらにそれらの医薬上許容しうる酸付加物（ひとま
とめにして以後の記述で「この発明の化合物／塩」と呼
ぶ）は例えば以下のような標準試験例で示される気管支
拡張剤および抗喘息剤としての用途を示した。
類、さらにそれらの医薬上許容しうる酸付加物（ひとま
とめにして以後の記述で「この発明の化合物／塩」と呼
ぶ）は例えば以下のような標準試験例で示される気管支
拡張剤および抗喘息剤としての用途を示した。
■、気道平滑筋での鎮痙活性
１．１ 気管弛緩（インビトロでの）
殺したモルモットから新鮮な状態で気管を摘出し、矢状
軸にそって２〜３ｍｍの間隔で分割することによって環
に分けた。それぞれの環を空気／二酸化炭素（９５：５
（Ｖ／Ｖ））で通気した緩衝クレプス溶液から成る浴
用溶媒に懸濁した。試験化合物の活性は、インビトロで
自発的緊張を帯びる環標品を弛緩する能力の判定によっ
て測定する。
軸にそって２〜３ｍｍの間隔で分割することによって環
に分けた。それぞれの環を空気／二酸化炭素（９５：５
（Ｖ／Ｖ））で通気した緩衝クレプス溶液から成る浴
用溶媒に懸濁した。試験化合物の活性は、インビトロで
自発的緊張を帯びる環標品を弛緩する能力の判定によっ
て測定する。
「この発明の化合物／塩」は、上記試験例において約５
Ｘ１０−’から約１Ｏ−４モルまでの用型で有効である
。
Ｘ１０−’から約１Ｏ−４モルまでの用型で有効である
。
１．２ モルモットでの気管支拡張活性モルモットをペ
ンタバルビタール（３０ｍｇ／ ｋｇ。
ンタバルビタール（３０ｍｇ／ ｋｇ。
腹腔内投与）およびフエノバルビタール（１２０ｍｇ／
ｋｇ、腹腔内投与）を用いて麻酔し、ガラミン（１０ｍ
ｇ／ ｋｇ、筋肉的投与）によって麻痺させた。動脈お
よび静脈管並びに気管のカニユーレ挿入を行って、動物
にレスビレ−ター（Ｎ（ｚ）を用いて空気／二酸化炭素
混合物（５０：５０ （Ｖ／Ｖ））を補給する。２００
から５００ ｎｇ／ｋｇまでの用量でのボンベシン（ｂ
ｏｍｂｅｓ ｉｎ）の静脈注射は悉しく、長期間続く気
管支収縮を引き起こす。試験化合物の気管支弛緩効果を
、インビトロ投与での気管支収縮応答を誘発するボンベ
シンを阻害する能力によって決定する。
ｋｇ、腹腔内投与）を用いて麻酔し、ガラミン（１０ｍ
ｇ／ ｋｇ、筋肉的投与）によって麻痺させた。動脈お
よび静脈管並びに気管のカニユーレ挿入を行って、動物
にレスビレ−ター（Ｎ（ｚ）を用いて空気／二酸化炭素
混合物（５０：５０ （Ｖ／Ｖ））を補給する。２００
から５００ ｎｇ／ｋｇまでの用量でのボンベシン（ｂ
ｏｍｂｅｓ ｉｎ）の静脈注射は悉しく、長期間続く気
管支収縮を引き起こす。試験化合物の気管支弛緩効果を
、インビトロ投与での気管支収縮応答を誘発するボンベ
シンを阻害する能力によって決定する。
［この発明の化合物／塩」は、上記試験法において約０
．５から約■、 ５ｍｇ／ｋｇまでの用量で刺激すると
約５０％まで気管支収縮を阻害する。
．５から約■、 ５ｍｇ／ｋｇまでの用量で刺激すると
約５０％まで気管支収縮を阻害する。
２、ＰＡＦ誘発非選択性気道高反応性阻害作用モルモッ
トを用意し、１．２に記載したように空気を補給する。
トを用意し、１．２に記載したように空気を補給する。
１時間かけてＰＡＦ（６００ｎｇ／ ｋｇ）の注入を行
うと、試験動物は多種の薬剤（ヒスタミン・ボンベシン
および物質Ｐ）に対して、生理食塩水またはリゾ・ＰＡ
Ｉ？を用いて同様の方法で注入した動物に気道抵抗にお
ける限界変化のみを誘導する用量で、激しい気管支痙章
を伴う応答を起こす。
うと、試験動物は多種の薬剤（ヒスタミン・ボンベシン
および物質Ｐ）に対して、生理食塩水またはリゾ・ＰＡ
Ｉ？を用いて同様の方法で注入した動物に気道抵抗にお
ける限界変化のみを誘導する用量で、激しい気管支痙章
を伴う応答を起こす。
試験化合物の有効性は先にまたは併用して投与したとき
にＰＡＦ誘発気道反応性を減少または阻害する能力によ
って決定する。
にＰＡＦ誘発気道反応性を減少または阻害する能力によ
って決定する。
［この発明の化合物／塩」は上述の試験法で約１から約
２０ｍｇ／ｋｇ（インビトロで）の用量の投与で有効で
ある。
２０ｍｇ／ｋｇ（インビトロで）の用量の投与で有効で
ある。
「この発明の化合物／塩」は、従って気管支弛緩剤およ
び抗喘息剤、例えばアレルゲン誘発および運動誘発喘息
の両方を含む喘息の予防または処置に、および気管支炎
の処置、特に急性気管支炎の処置における使用が適応ず
ろ。指示された好適な一日用量は約２００から約１００
０ｍｇまで、例えば３０ （１−１０００ｍｇの範囲で
、通常２〜４回／１］の分割用量または持続放出形で投
与する。従って、好適な単位用量形態は約７５から約５
００ｍｇまでの「この発明の化合物／塩」を医薬上許容
しうる希釈剤またはそれらの担体と共に含む。
び抗喘息剤、例えばアレルゲン誘発および運動誘発喘息
の両方を含む喘息の予防または処置に、および気管支炎
の処置、特に急性気管支炎の処置における使用が適応ず
ろ。指示された好適な一日用量は約２００から約１００
０ｍｇまで、例えば３０ （１−１０００ｍｇの範囲で
、通常２〜４回／１］の分割用量または持続放出形で投
与する。従って、好適な単位用量形態は約７５から約５
００ｍｇまでの「この発明の化合物／塩」を医薬上許容
しうる希釈剤またはそれらの担体と共に含む。
［この発明の化合物／塩」は、例えば経口単位用量形態
として経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形で、上
記適応に用いる公知の標準品と同様の方法で投与し得る
。
として経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形で、上
記適応に用いる公知の標準品と同様の方法で投与し得る
。
上述によると、この発明は、
ｉ）医薬として、例えば気管拡張剤または抗喘息剤、例
えば喘息の予防または処置にあるいは気管支炎の処置に
使用する「この発明の化合物／塩」、特に、 ｉｉ） ｒこの発明の化合物／塩」を医薬上許容しうる
希釈剤４６よび担体と共に含む医薬組成物、をら提供す
る。
えば喘息の予防または処置にあるいは気管支炎の処置に
使用する「この発明の化合物／塩」、特に、 ｉｉ） ｒこの発明の化合物／塩」を医薬上許容しうる
希釈剤４６よび担体と共に含む医薬組成物、をら提供す
る。
Claims (9)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ３＿−＿
４アルケニルまたはＣ＿３＿−＿６シクロアルキルメチ
ルで、Ｒ＿２はヒドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１＿−＿
４アルコキシおよびＣ＿１＿−＿４アルキルチオから選
ばれた１つまたはそれ以上の置換基によって置換されて
いるかまたは置換されていないＣ＿１＿−＿４アルキル
で、 Ｒ＿３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
アルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ＿１
＿−＿４アルキル）アミノで、Ｒ＿４およびＲ＿５は各
々独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコ
キシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ＿１＿−＿４ア
ルキル）アミノ、または一緒になってフェニル環上の隣
接位に架橋するメチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ＿２−
Ｏ−）を示す。］ で示される化合物およびそれらの生理学的に加水分解可
能な並びに生理学的に許容しうるエステル類およびアミ
ド類。 - （２）Ｒ＿１がＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿
４アルケニルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｒ＿
２がＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ＿３が水素、ヒ
ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲン、アミ
ノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ＿１＿−＿４アルキル
）アミノであり、およびＲ＿４およびＲ＿５が各々独立
にヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲン、
アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ＿１＿−＿４アル
キル）アミノである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （３）Ｒ＿１がＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿
４アルケニルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｒ＿
２がヒドロキシ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ
＿３が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４ア
ルコキシまたはアミノであり、およびＲ＿４並びにＲ＿
５が各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
アルコキシまたはアミノ、あるいは一緒になってフェニ
ル環上の隣接位に架橋するメチレンジオキシ基（−Ｏ−
ＣＨ＿２−Ｏ−）を示す、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 - （４）８−（３，４−ジメトキシベンジル）カフェイン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （５）遊離形または酸付加塩の形の特許請求の範囲第１
項〜第４項の何れか１項記載の化合物。 - （６）遊離形または医薬上許容しうる酸付加塩の形で、
特許請求の範囲第１項〜第４項の何れか１項記載の化合
物をそれらの医薬上許容しうる希釈剤または担体と共に
含む医薬組成物。 - （７）医薬として使用される遊離形または医薬上許容し
うる酸付加塩の形の特許請求の範囲第１項〜第４項記載
の化合物。 - （８）遊離形または医薬上許容しうる酸付加塩の形で、
喘息の予防または処置のために、または気管支炎特に急
性気管支炎の処置のために使用する特許請求の範囲第１
項から第４項の何れか１項記載の化合物。 - （９）ａ）Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５の中の
１つまたはそれ以上がヒドロキシ、アミノまたはモノ−
（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）アミノである式（ I ）の
化合物の製造のため、アミノあるいはヒドロキシを保護
したそれらの誘導体を脱保護するか、 ｂ）式（ I ）の化合物の製造のため、式（II）▲数式
、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は式（
I ）で与えられた意味を示す。］ で示される化合物を式（III） Ｘ−Ｒ＿２（III） ［式中、Ｘは脱離基で、およびＲ＿２は式（ I ）で与
えられた意味を示す。］ で示される化合物と反応させるか、または ｃ）式（ I ）の化合物の生理学的に加水分解しうるお
よび生理学的に許容しうるエステルまたはアミドの製造
のため、対応する式（ I ）の化合物をエステル化また
はアミド化してＲ＿２に適当なエステル基、またはＲ＿
３、Ｒ＿４および／またはＲ＿５にエステルもしくはア
ミド基を導入し、得られた式（ I ）の化合物、エステ
ルまたはアミドを遊離形または酸付加塩の形で採取する
ことから成る特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8522096 | 1985-09-05 | ||
| GB858522096A GB8522096D0 (en) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | Organic compounds |
| GB858526504A GB8526504D0 (en) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | Organic compounds |
| GB8526504 | 1985-10-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6263585A true JPS6263585A (ja) | 1987-03-20 |
| JPH0692406B2 JPH0692406B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=26289737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61209384A Expired - Lifetime JPH0692406B2 (ja) | 1985-09-05 | 1986-09-04 | キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0215736B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0692406B2 (ja) |
| KR (1) | KR900008569B1 (ja) |
| AU (1) | AU594363B2 (ja) |
| CA (1) | CA1266470A (ja) |
| DE (1) | DE3673734D1 (ja) |
| DK (1) | DK422086A (ja) |
| ES (1) | ES2001944A6 (ja) |
| FI (1) | FI863550A7 (ja) |
| GR (1) | GR862252B (ja) |
| HU (1) | HU197746B (ja) |
| IL (1) | IL79934A (ja) |
| NZ (1) | NZ217448A (ja) |
| PL (1) | PL149932B1 (ja) |
| PT (1) | PT83305B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006329451A (ja) * | 2005-05-23 | 2006-12-07 | Sanoh Industrial Co Ltd | 熱交換器用伝熱管 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3779374D1 (en) * | 1986-08-28 | 1992-07-02 | Sandoz Ag | Xanthinderivate. |
| JP2843634B2 (ja) * | 1989-03-06 | 1999-01-06 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5208240A (en) * | 1991-03-12 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 8-substituted purines as selective adenosine receptor agents |
| DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| GB0005199D0 (en) * | 2000-03-04 | 2000-04-26 | Imp College Innovations Ltd | Modulation of histone deacetylase |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1076683B (de) * | 1958-12-16 | 1960-03-03 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung der Ameisensaeureester von 1-Alkinylcycloalkanolen |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
-
1986
- 1986-08-22 HU HU868661A patent/HU197746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-01 EP EP86810391A patent/EP0215736B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-01 DE DE8686810391T patent/DE3673734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-03 PT PT83305A patent/PT83305B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-03 NZ NZ217448A patent/NZ217448A/xx unknown
- 1986-09-03 DK DK422086A patent/DK422086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-03 FI FI863550A patent/FI863550A7/fi not_active Application Discontinuation
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- 1986-09-03 KR KR1019860007348A patent/KR900008569B1/ko not_active Expired
- 1986-09-03 GR GR862252A patent/GR862252B/el unknown
- 1986-09-03 IL IL79934A patent/IL79934A/xx unknown
- 1986-09-04 JP JP61209384A patent/JPH0692406B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-04 PL PL1986261284A patent/PL149932B1/pl unknown
- 1986-09-04 CA CA000517218A patent/CA1266470A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-05 ES ES8601692A patent/ES2001944A6/es not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006329451A (ja) * | 2005-05-23 | 2006-12-07 | Sanoh Industrial Co Ltd | 熱交換器用伝熱管 |
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