JPH0692964A - ビスヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体の新規製造法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】ビスヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体を
安全に、かつ大量合成を可能にする製造法を提供する。 【構成】一般式（２）［式中Ｒ² は水素原子、Ｒ³ 、Ｒ
⁴ は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ⁵ はハロゲン原
子、Ｒ⁶ は水素原子又はホルミル基、を示す］で表わさ
れる化合物をオルトエステル化合物の存在下、若しくは
非存在下にプリン環へと閉環し、次いで所望によりアン
モニアを作用させることを特徴とする一般式（１）［式
中Ｒ¹ はハロゲン原子又は−ＮＨ２を示し、Ｒ² 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記と同じ］で表わされるビスヒドロキシ
メチルシクロペンタン誘導体の製造法、及び式（２）の
化合物を製造する出発原料となる一般式（３）［式中、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記と同じ、Ｒ⁸ は水素原子又はアミノ基
の保護基を示す］で表わされるシクロペンチルアミン誘
導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、例えば抗ウイルス薬、
制癌剤等の医薬品として期待されるビスヒドロキシメチ
ルシクロペンタン誘導体の新規製造法及びその中間体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】本出願人は、先に例えば抗ウイルス薬、
制癌剤等の医薬品として期待される下記式

【０００３】

【化４】

【０００４】で表わされるビスヒドロキシメチルシクロ
ペンタン誘導体及びその合成法について出願した（特願
平３−２０３６０４）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記出願に記
載された合成法とは別の合成法の開発を目的とする。

【０００６】本発明は、一般式（２）

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中Ｒ² は水素原子を示し、Ｒ³ 、Ｒ⁴
はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護基を示
し、Ｒ⁵ はハロゲン原子を示し、Ｒ⁶ は水素原子又はホ
ルミル基を示す］で表わされる化合物をオルトエステル
化合物の存在下、若しくは非存在下にプリン環へと閉環
し、次いで所望によりアンモニアを作用させることを特
徴とする一般式（１）

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中Ｒ¹ はハロゲン原子又は−ＮＨ₂ を
示し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記と同じ］で表わされるビ
スヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体の製造法、及
び一般式（３）

【００１１】

【化７】

【００１２】［式中Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基、Ｒ⁸ は水素原子またはアミノ基の保
護基を示す。］で表わされるビスヒドロキシメチルシク
ロペンチルアミン誘導体に関する。一般式（２）におい
て、Ｒ⁵ のハロゲン原子としては例えばＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ等が挙げられる。Ｒ³ 、Ｒ⁴ における水酸基の保
護基としては一般に保護基として用いられるものならば
特に制限は無く、アルキル型保護基例えば、メトキシメ
チル基、エトキシエチル基、トリチル基、ベンジル基な
どの置換又は無置換のアリ−ルメチル基などの置換低級
アルキル基、アシル型保護基、例えば置換または無置換
の低級アルキルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニ
ル基などの環式アルキルカルボニル基、ベンゾイル基な
どの置換または無置換のアリ−ルカルボニル基、シリル
型保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、及びＲ³ 、Ｒ⁴ が結合した置
換または無置換のアルキリデン基等が挙げられる。一般
式（２）で表わされる化合物としては、例えばＮ−（５
−アミノ−４−クロロピリミジン−６−イル）−２，３
−ジヒドロキシメチル−シクロペンチルアミン、Ｎ−
（４−クロロ−５−ホルミルアミノピリミジン−６−イ
ル）−２，３−ビスベンジルオキシメチル−シクロペン
チルアミン、Ｎ−（５−アミノ−４−クロロピリミジン
−６−イル）−２−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
メチル−３−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミ
ン、Ｎ−（４−ブロモ−５−ホルミルアミノピリミジン
−６−イル）−２−ベンゾイルオキシメチル−３−ベン
ジルオキシメチル−シクロペンチルアミン等が挙げられ
る。

【００１３】本発明の反応を具体的に説明すると、一般
式（２）においてＲ⁶ が水素原子である化合物を使用す
る場合、該化合物とオルトエステル化合物を、溶媒の存
在下、あるいは非存在下に、酸触媒の存在下、０℃から
溶媒の還流温度、好ましくは室温付近で反応させればよ
い。オルトエステル化合物としてはオルト蟻酸メチル、
オルト蟻酸エチル等の低級アルキルオルト蟻酸エステ
ル、アセトキシジエトキシメタン等が挙げられる。溶媒
としてはメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ブタ
ノ−ル等の低級アルコ−ル類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメトキシエタン、
ジグライム、ジオキサン等のエ−テル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
ニトロメタン、アセトニトリル等が挙げられる。酸触媒
としては鉱酸、有機酸例えば、ｐ−トルエンスルホン酸
等の芳香族スルホン酸、メタンスルホン酸等の低級アル
キルスルホン酸等が挙げられる。

【００１４】一般式（２）においてＲ⁶ がホルミル基で
ある化合物を使用する場合、該化合物をオルトエステル
化合物の存在下、あるいは非存在下、酸触媒の存在下、
溶媒の存在下、あるいは非存在下にて０℃から溶媒の還
流温度、好ましくは室温から１３０℃で反応させればよ
い。オルトエステル化合物、溶媒、酸触媒としては上記
と同じものが使用させる。上記反応により得られた化合
物にアンモニアを作用させる場合、反応は溶媒中で行な
われる。溶媒としては、例えばメタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ル、ブタノ−ル等の低級アルコ−ル類、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ジメトキシエタン、ジグライム、ジオキサン等のエ
−テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、水、アセトニトリル等が挙げら
れる。アンモニアの使用量は、上記反応により得られた
化合物に対し当量以上であれば特に制限はないが、通常
大過剰用いられる。上記反応で得られた化合物に保護基
が存在する場合、その保護基を除去してもよい。その除
去は目的化合物に実質的に影響を与えず、その保護基の
違いにより適当な脱保護剤、あるいは適当な脱保護方法
を用いることで達成される。例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニ
ア等のアルカリ類、塩酸、硫酸、酢酸、芳香族スルホン
酸等の酸類、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ
素試薬等の脱保護剤等が挙げられる。

【００１５】出発原料である一般式（２）の化合物は、
一般式（３）で表わされるビスヒドロキシメチルシクロ
ペンチルアミン誘導体（アミノ基が保護されている場合
はその保護基を除去した化合物）と一般式（４）

【００１６】

【化８】

【００１７】［式中Ｒ⁵ 、Ｒ² は前記と同じ。Ｒ⁹ はハ
ロゲン原子、Ｒ⁶ は水素原子またはホルミル基を示す］
で表わされるピリミジン化合物とを反応させることによ
り得られる。一般式（３）で表わされる化合物として
は、例えば２，３−ビスヒドロキシメチル−Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルシクロペンチルアミン、３−ベン
ゾイルオキシメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
２−ベンジルオキシメチルシクロペンチルアミン、２−
ベンゾイルオキシメチル−３−ベンジルオキシメチル−
シクロペンチルアミン、２，３−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−シクロペンチルアミン等が挙
げられる。一般式（４）で表わされる化合物としては、
例えば４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン、４，
６−ジクロロ−５−ホルミルアミノピリミジン、４−ブ
ロモ−６−ジクロロ−５−ホルミルアミノピリミジン等
が挙げられる。一般式（３）の化合物と一般式（４）の
化合物の使用割合は、前者１当量に対し後者１〜１０倍
当量、好ましくは約２〜４当量程度がよい。又、両者の
反応は、塩基性化合物の存在下に溶媒中、０℃から溶媒
の還流温度、好ましくは、室温付近から１５０℃程度で
行なわれる。塩基性化合物としては、トリエチルアミ
ン、ジイソブチルエチルアミン等の３級アミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金
属水素化物等が挙げられる。塩基性化合物の使用量は、
一般式（３）の化合物に対して１〜１０当量程度、好ま
しくは４〜８当量程度がよい。溶媒としては、メタノ−
ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ブタノ−ル等の低級ア
ルコ−ル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、ジメトキシエタン、ジグライム、ジオ
キサン等のエ−テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ニトロメタン、
アセトニトリル等が挙げられる。

【００１８】本発明の一般式（３）で表わされる化合物
は反応式（ア）、

【００１９】

【化９】

【００２０】に従って製造される。即ち、一般式（５）
［式中Ｒ⁴ は前記と同じ］で表わされる化合物を酢酸エ
チル等のエステル類、メタノ−ル、エタノ−ル等の低級
アルコ−ル類、酢酸、水等およびそれらの混合溶媒中に
て白金またはパラジウムを触媒とし水素圧１〜１０気
圧、好ましくは１〜３気圧で接触還元することにより一
般式（６）で表わされる化合物が製造される。一般式
（６）で表わされる化合物としては、例えば２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−７−ベンジルオキシメチ
ル−３−オン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−７−エトキシエチルオキシメチル−３−オン、２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−アセトキシメチ
ル−３−オン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−オ
ン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−ヒド
ロキシメチル−３−オン等が挙げられる。これらの化合
物はエキソ、エンドの立体異性体があるが、本発明はそ
のエキソ、エンドのいずれをも包含するものである。一
般式（６）で表わされる化合物を酸または塩基にて室温
から２００℃、好ましくは７０℃〜１３０℃で加水分解
すると一般式（７）［式中Ｒ⁴ は前記と同じ］で表わさ
れる化合物が得られる。加水分解に使用される酸は塩
酸、硫酸などの鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
酸が挙げられ、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等が挙げられる。一般式（７）で表わされる化合物
を、他の官能基に影響を与えない一般的方法で低級アル
コ−ルのエステルとし、続いてアミノ基に保護基を導入
すると一般式（８）［式中Ｒ⁸ はアミノ基の保護基を、
Ｒ¹¹は置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換
若しくは無置換のアリ−ル基を示し、Ｒ¹ は上記と同
じ］で表わされる化合物が得られる。

【００２１】アミノ基の保護基としては一般に保護基と
して用いられているものならば特に制限はなく、−ＣＯ
ＯＲ型保護基（Ｒは置換または無置換の低級アルキル
基、置換または無置換のアリ−ル基を示す）例えば、メ
トキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル
基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、−ＣＯＲ型保護基（Ｒは水素
原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または
無置換のアリ−ル基を示す）例えば、ホルミル基、アセ
チル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ト
リフロロアセチル基、ベンゾイル基、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ型
保護基（ｎは０〜２、Ｒは置換または無置換の低級アル
キル基、置換または無置換のアリ−ル基を示す）例え
ば、フェニルチオ基、トリフロロメタンスルホニル基、
ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ト
リメチルベンゼンスルホニル基等が挙げられる。一般式
（８）で表わされる化合物としては、例えばＮ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−２−ベンジルオキシメチル−３
−メトキシカルボニル−シクロペンチルアミン、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ピバロイルオキシメチル
−３−メトキシカルボニル−シクロペンチルアミン、Ｎ
−ｐ−トルエンスルホニル−２−ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル−３−エトキシカルボニル−シクロ
ペンチルアミン、Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル−
２−ヒドロキシメチル−３−プロピルオキシカルボニル
−シクロペンチルアミン等が挙げられる。上記の様に製
造される一般式（８）で表わされる化合物を溶媒中、２
〜３０当量、好ましくは３〜１０当量の金属水素化物又
は金属水素錯化合物によって−８０℃から溶媒の還流温
度で還元反応に付すことにより、一般式（３）で表わさ
れる化合物のうちＲ⁸ が保護基である化合物が得られ
る。又、アミノ基の保護基を除去した化合物としては、
例えば２−ベンジルオキシメチル−３−メトキシカルボ
ニル−シクロペンチルアミン、２−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル−３−エトキシカルボニル−シク
ロペンチルアミン、２−ヒドロキシメチル−３−メトキ
シカルボニル−シクロペンチルアミン等が挙げられる。
使用される金属水素化物又は金属水素錯化合物としては
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム
リチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カ
ルシウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナ
トリウム、ジボラン等が挙げられる。

【００２１】溶媒としては使用する還元剤に安定な物が
使用でき、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、エチルエ−テ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ−テル類、
メタノ−ル、エタノ−ル等の低級アルコ−ル類、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
一般式（３）で表わされる化合物のうちＲ⁸ が水素原子
である化合物はアミノ基の保護基を除去することにより
得られる。アミノ基の保護基の除去は目的化合物に実質
的に影響を与えず、その保護基の違いにより適当な脱保
護剤、あるいは適当な脱保護方法を用いることで達成さ
れる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、アンモニア等のアルカリ類、塩
酸、硫酸、酢酸、トリフロロ酢酸、芳香族スルホン酸等
の酸類、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素試
薬等を使用する分解、白金やパラジウムを用いた水素化
分解等が挙げられる。本発明の一般式（３）で表わされ
る化合物は反応式（イ）、

【００２２】

【化１０】

【００２３】に従っても製造される。即ち、一般式
（６）［式中Ｒ⁴ は前記と同じ。］で表わされる化合物
の窒素原子に保護基ともなる電子吸引性置換基、例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を導入し、得られ
た化合物のアミド結合を溶媒中、１〜２０当量の、好ま
しくは１〜５当量のアルカリ金属水酸化物を用い、０℃
〜１００℃、好ましくは１５℃〜４０℃で加水分解反応
を行ない、一般式（９）［式中Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は前記と同
じ。］で表わされる化合物を得、ついで他の官能基に影
響を与えない一般的方法で一般式（８）で表わされる低
級アルコ−ルのエステルとし、上記方法により還元する
と一般式（３）で表わされる化合物が得られる。加水分
解の際使用される溶媒はメタノ−ル、エタノ−ル等の低
級アルコ−ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エ−テル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、
水等またはそれらの混合溶媒が挙げられる。アルカリ金
属水酸化物としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等が挙げられる。
一般式（９）［式中Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は上記と同じ。］で表わ
される化合物は、一般式（８）で表わされる化合物のエ
ステル基を酸又は塩基で加水分解しても製造される。加
水分解反応に使用される酸は塩酸、硫酸などの鉱酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、塩基は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等が挙げられる。一
般式（９）で表わされる化合物としては、例えば２−ベ
ンジルオキシメチル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−ピバロイルオキシメチル
−１−シクロペンタンカルボン酸、２−ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル−３−ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、２−ヒドロ
キシメチル−３−トリクロロエトキシカルボニルアミノ
−１−シクロペンタンカルボン酸、３−アミノ−２−ベ
ンジルオキシメチル−シクロペンタンカルボン酸、３−
アミノ−２−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボ
ン酸等が挙げられる。

【００２４】一般式（９）で表わされる化合物は光学分
割できるので、一般式（３）で表わされる化合物の光学
活性体を得る上で重要である。一般式（９）で表わされ
る化合物の光学分割は、例えば反応式（ウ）

【００２５】

【化１１】

【００２６】に従って製造される。第１工程は一般式
（９）の化合物と１〜８当量、好ましくは１〜３当量の
光学活性アミン化合物、例えば（Ｒ）−または（Ｓ）−
メチルベンジルアミン、（Ｒ）−または（Ｓ）−フェニ
ルグリシン、（Ｒ）−または（Ｓ）−フェニルアラニン
等のアミノ酸等を溶媒中、脱水縮合剤例えば、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミド等と活
性エステル化剤例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾ−
ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の存在下、−２０
℃から溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜４０℃で反応
させ、一般式（１０）［式中Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は前記と同じ。
Ｒ¹²、Ｒ¹³はそれぞれ独立して水素原子、置換若しくは
無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換のア
リ−ル基で、少なくとも一方は水素原子以外の光学活性
な置換基］で表わされる化合物を製造し、より難溶性の
ジアステレオマ−を晶出させる工程である。光学活性ア
ミン化合物との縮合に使用される溶媒はベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等の酢酸エ
ステル類、エチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエ−テル類、アセトニトリル等が挙げられ
る。結晶化に使用される溶媒はメタノ−ル、エタノ−
ル、プロピルアルコ−ル等の低級アルコ−ル類、ヘキサ
ン、ペンタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等の酢酸エステル
類、エチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエ−テル類、アセトニトリル等が挙げられる。反応
式（ウ）の第２工程は一般式（１０）で表わされる光学
活性なシクロペンチルカルボン酸アミド誘導体を反応式
（ア）の第２工程と同じ方法で加水分解し、次いで反応
式（ア）の第３工程と同じ方法でカルボン酸のエステル
化、アミノ基の保護をし、一般式（８）で表わされる化
合物の光学活性な異性体を製造する工程である。

【００２７】尚、反応式（ア）の製造原料となる一般式
（５）で表わされる化合物は、例えば既知の製造法(N.K
atagiri et al., Nucleic Acids Reseach, Symposium S
eries, No. 22, 129(1990).)にて製造される。

【発明の効果】本発明により一般式（１）で表わされる
ビスヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体を安全に、
かつ大量合成を可能にする製造法が開発された。

【実施例】続いて代表的な化合物の実施例を示すが、実
施例１、２において、７位の置換基がラクタム結合と反
対側にある場合をエキソと表示する。 実施例１． ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−（エキ
ソ）−ベンジルオキシメチル−３−オンの合成 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−（エキ
ソ）−ベンジルオキシメチル−５−エン−３−オン（２
００ｇ，０．９２ｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｌ）に溶解
し、１０％パラジウム炭素（２０ｇ）を加えた後、室温
で４時間、接触水素還元を行なった。パラジウム炭素を
濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ
−ル＝８／１）で精製し、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−７−（エキソ）−ベンジルオキシメチル−
３−オン（９０ｇ，６９％）を得た。

【００２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） δ１．５０−１．８４（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），２．
４８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），２．６２（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），３．１４−３．３６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
３．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），
６．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３３（５Ｈ，ｍ）．

【００２９】実施例２． ［１，２−トランス，２，３−トランス］−Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル２−ベンジルオキシメチル−３−
メトキシカルボニル−シクロペンチルアミンの合成 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−（エキ
ソ）−ベンジルオキシメチル−３−オン（１４．６ｇ，
６３ｍｍｏｌ）を８Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１／
１，１６０ｍｌ）に溶解し、１１０℃で１時間３０分加
熱還流した。反応溶液をクロロホルム（４０ｍｌ×３）
で洗浄した後、水層を減圧濃縮して淡黄色の残渣を得
た。得られた残渣を、塩化チオニル（１６．１ｍｌ，２
２０ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（１３０ｍｌ）に−１
５℃で加え、室温で一晩撹拌した後、３時間加熱還流し
た。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を飽和重曹水
（１３０ｍｌ）に溶解し、室温で、二炭酸−ジ−ｔ−ブ
チル（１４．５ｇ，６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ
ン溶液（８０ｍｌ）を加えて１時間３０分撹拌した。反
応溶液を５０ｍｌ程度まで減圧濃縮した後、酢酸エチル
（４０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を飽和重曹水および
飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝６／
１）で精製して［１，２−トランス，２，３−トラン
ス］−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ベンジル
オキシメチル−３−メトキシカルボニル−シクロペンチ
ルアミン（１１．３ｇ，４９％）を得た。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６３（１Ｈ，
ｍ），１．８５−２．０８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
２．２８（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９，１５Ｈｚ），３．４４−３．６３（２Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８４（１
Ｈ，ｂｒ．ｔ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７９（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３１（５Ｈ，ｍ）．

【００３１】実施例３． ［１，２−トランス，２，３−トランス］−２−ベンジ
ルオキシメチル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−シクロペンタンカルボン酸の合成 ［１，２−トランス，２，３−トランス］−Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル２−ベンジルオキシメチル−３−
メトキシカルボニル−シクロペンチルアミン（８．３４
ｇ，２３ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、
水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を
加えて、室温で４０分間撹拌した。反応溶液を２０ｍｌ
程度まで減圧濃縮した後、１０％クエン酸水溶液を加え
てコンゴ−レッド酸性とした。この水溶液を酢酸エチル
（４０ｍｌ×３）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧
濃縮することにより、［１，２−トランス，２，３−ト
ランス］−２−ベンジルオキシメチル−３−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−１−シクロペンタンカルボン
酸（８．２３ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．
８４−２．０９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），２．２０
（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１
５Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｔ），３．７０（１
Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）４．６３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｂｒ．
ｓ）．

【００３３】実施例４． ［１，２−トランス，２，３−トランス］−２−ベンジ
ルオキシメチル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−シクロペンタンカルボン酸の合成 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−（エキ
ソ）−ベンジルオキシメチル−３−オン（１１．４ｇ，
４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８６ｍｌ）に溶解
し、室温でトリエチルアミン（６．８ｍｌ，４９ｍｍｏ
ｌ）、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（１２．９ｇ，４９ｍｍ
ｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６．０３
ｇ，４９ｍｍｏｌ）を加えて１時間３０分撹拌した。
反応溶液を１０％クエン酸、飽和重曹水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、有機層を減圧濃縮して無色油状物
質（２０．５ｇ）を得た。得られた残渣をテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水
溶液（４９ｍｌ，４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間
撹拌した。反応溶液をジエチルエ−テル（２０ｍｌ×
３）で洗浄した後、水層を１０％クエン酸水溶液でコン
ゴ−レッド酸性とした。この水層を、酢酸エチル（３０
ｍｌ×３）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮す
ることにより、実施例４で得られた化合物と同一の化合
物である［１，２−トランス，２，３−トランス］−２
−ベンジルオキシメチル−３−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（１６．０
ｇ，２段階 ９３％）を得た。

【００３４】実施例５． （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−２−ベンジルオキシメチル−３−（Ｒ）−（＋）−
メチルベンジルアミノカルボニル−シクロペンチルアミ
ンの合成 ［１，２−トランス，２，３−トランス］−２−ベンジ
ルオキシメチル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−シクロペンタンカルボン酸（４６．９３ｇ，１
３４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミ
ン（２０．９ｍｌ，１６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（３３６ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（３０．９ｇ，１６１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾ−ル（２０．５９ｇ，１３４ｍｍｏｌ）
を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液を１０％ク
エン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧
濃縮して得られた結晶性残渣を、熱酢酸エチル／ヘキサ
ン（１０／１）で再結晶することにより、（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ベ
ンジルオキシメチル−３−（Ｒ）−（＋）−メチルベン
ジルアミノカルボニル−シクロペンチルアミン（１８．
９ｇ，３１％）を得た。

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４３
（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ），１．８２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０５−
２．２９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），２．４９−２．６
１（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），３．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），３．８３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．５Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），
４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．０７−７．３９（１０Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）． ［α］^D ₂₀＋７．８５°（ｃ１．１８，ＣＨＣｌ₃ ）．

【００３６】実施例６． （＋）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシカル
ボニル−シクロペンチルアミンの合成 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−２−ベンジルオキシメチル−３−（Ｒ）−（＋）−
メチルベンジルアミノカルボニル−シクロペンチルアミ
ン（１６．６ｇ，３７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−
ジオキサン（１／１，３００ｍｌ）に溶解し、１３０℃
で１日、加熱還流した。反応溶液を１００ｍｌ程度まで
減圧濃縮した後、クロロホルム（３０ｍｌ×４）で洗浄
し、水層を減圧濃縮した。得られた残渣を、塩化チオニ
ル（９．３８ｍｌ，１２９ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液
（３００ｍｌ）に−１５℃で滴下し、室温で１０時間撹
拌した後、さらに３時間加熱還流した。反応溶液を減圧
濃縮して得られた残渣を過剰の飽和重曹水（５００ｍ
ｌ）で中和した後、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（３２．１
ｇ，１４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０
０ｍｌ）を加えて、室温で１日撹拌した。反応溶液を２
００ｍｌ程度まで減圧濃縮した後、ジエチルエ−テル
（４０ｍｌ×４）で洗浄した。水層を１０％クエン酸水
溶液でコンゴ−レッド酸性とした後、酢酸エチル（５０
ｍｌ×４）で抽出し、酢酸エチル層を飽和重曹水および
飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、酢酸エチル層を減圧濃縮することによって得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（＋）−（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチル−３−メトキシカルボニル−シクロペン
チルアミン（９．６３ｇ，２段階 ９６％）を得た。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６６（１Ｈ，
ｍ），１．８４−２．１３（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
２．６３−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．９２
（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄｗｉｔ
ｈ ３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）． ［α］^D ₂₀＋８．００°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃ ）．

【００３８】実施例７． （＋）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２，３−ビスヒドロキシメチル−シクロペ
ンチルアミンの合成 （＋）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシカル
ボニル−シクロペンチルアミン（６．５２ｇ，２４ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、
アルゴン雰囲気下に水素化アルミニウムリチウム（１．
３６ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加えて−１５℃で４５分間撹
拌した。反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加えて中
和した後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／アセトン＝
１／１）で精製することにより（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３−ビ
スヒドロキシメチル−シクロペンチルアミン（４．７９
ｇ，８２％）を得た。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） δ１．４４（９Ｈ，ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔ
ｈ １Ｈ），１．６６−２．１１（５Ｈ，ｓ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），３．４５−３．８４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）． ［α］^D ₂₀＋２．３６°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃ ）．

【００４０】実施例８． （−）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビスヒ
ドロキシメチル−１−シクロペンチル］−６−クロロプ
リンの合成 （＋）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２，３−ビスヒドロキシメチル−シクロペ
ンチルアミン（４．７９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化
水素／１，４−ジオキサン（１８０ｍｌ）に溶解し、室
温で３０分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた
残渣をｎ−ブチルアルコ−ル（２１０ｍｌ）に溶解し、
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７．３ｇ，
４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．１ｍ
ｌ，１５６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、１３０
℃で１８時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ク
ロロホルム／メタノ−ル＝１５／１）で粗精製すること
により、油状物質を得た。得られた油状物質をオルト蟻
酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、室温で１晩撹拌した。
反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝８
／１）で精製することにより、（−）−９−［（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビスヒドロキシメチル−１−シ
クロペンチル］−６−クロロプリン（２．７８ｇ，５７
％）を得た。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） δ１．７６−２．５０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．
５５−３．９２（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．７９
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，
ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．

【００４２】実施例９． （−）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビスヒ
ドロキシメチル−１−シクロペンチル］アデニンの合成 （−）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビスヒ
ドロキシメチル−１−シクロペンチル］−６−クロロプ
リン（２．５２ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を、飽和アンモ
ニア／メタノ−ル（３０ｍｌ）に溶解し、封管中、１０
０℃で一晩加熱した。反応溶液を減圧濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホ
ルム／メタノ−ル＝８／１）で精製した。得られた結晶
性物質を、熱エタノ−ル／ジエチルエ−テルで再結晶す
ることにより、（−）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビスヒドロキシメチル−１−シクロペンチル］
アデニン（２．２０ｇ，９４％）を得た。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ ＯＤ） δ１．７５−２．０１（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），２．
０３−２．３０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），２．３３−
２．４７（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
４．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２０（１
Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）． ［α］^D ₂₀−２．９８°（ｃ１．００，ＭｅＯＨ）．

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（２） 【化１】 ［式中Ｒ² は水素原子を示し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ独
   立して水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ⁵ はハロ
   ゲン原子を示し、Ｒ⁶ は水素原子又はホルミル基を示
   す］で表わされる化合物をオルトエステル化合物の存在
   下、若しくは非存在下にプリン環へと閉環し、次いで所
   望によりアンモニアを作用させることを特徴とする一般
   式（１） 【化２】 ［式中Ｒ¹ はハロゲン原子又は−ＮＨ₂ を示し、Ｒ² 、
   Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記と同じ］で表わされるビスヒドロキシ
   メチルシクロペンタン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 一般式（３） 【化３】 ［式中Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ水素原子または水酸基の保
   護基、Ｒ⁸ は水素原子またはアミノ基の保護基を示
   す。］で表わされるビスヒドロキシメチルシクロペンチ
   ルアミン誘導体。