JPH069377A - 徐放型マイクロカプセルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 水溶性薬物及び薬物保持物質を含む液を内水
層とし、高分子重合物を含む溶液を油層とするＷ／Ｏ型
乳化物をつくり、得られたＷ／Ｏ型乳化物を液中乾燥法
に付して水溶性薬物の徐放型マイクロカプセルを製造す
るに際し、内水層を粘度１０ｃｐ〜４，９５０ｃｐに増
粘することを特徴とする水溶性薬物の徐放型マイクロカ
プセルの製造法。 【効果】 本発明によれば、水溶性薬剤のマイクロカプ
セル化におけるマイクロカプセル中の薬剤含有率及び有
効利用率を上昇させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品や農薬等の水溶
性薬物の徐放型マイクロカプセルの製造法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】近年、医薬品や農薬などの薬剤を高分子
重合物の中に含有させた徐放型マイクロカプセルの製造
法に関して種々の検討が行われている。その中でも、特
公平１−５７０８７号公報には、水溶性薬物の徐放型マ
イクロカプセルを製造するに際し、水溶性薬物及び薬物
保持物質を含む内水層を粘度５０００cp以上に増粘ない
し固化することを特徴とするマイクロカプセルの製造法
が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
ようなマイクロカプセル化法においては、内水層を高粘
度に増粘ないし固化するために、Ｗ／Ｏ型乳化物を液中
乾燥に付する際すなわち該Ｗ／Ｏ型エマルションを第３
層目の水層中に加える際に、Ｗ／Ｏ型エマルションの内
水層が導入管や容器等の該エマルションの接触する物質
に付着し易くなるため、該Ｗ／Ｏ型エマルションが第３
層目の水層中に有効に投入されなくなり薬剤の含有率及
び有効利用率が低下してしまうという欠点がある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、このよう
な課題を解決するために鋭意検討の結果、徐放型マイク
ロカプセルを製造するに際し、内水層を粘度１０ｃｐ〜
４，９５０ｃｐに増粘することにより、マイクロカプセ
ル中の薬剤含有率及び有効利用率を上昇させることを見
出し本発明に到達した。

【０００５】すなわち、本発明は、水溶性薬物及び薬物
保持物質を含む液を内水層とし、高分子重合物を含む溶
液を油層とするＷ／Ｏ型乳化物をつくり、得られたＷ／
Ｏ型乳化物を液中乾燥法に付して水溶性薬物の徐放型マ
イクロカプセルを製造するに際し、内水層を粘度１０ｃ
ｐ〜４，９５０ｃｐに増粘することを特徴とする水溶性
薬物の徐放型マイクロカプセルの製造法を要旨とするも
のである。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おける水溶性薬物とは薬剤の種類は特に限定されない
が、例えば生理活性を有するポリペプチド、その他の抗
生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去た
ん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗うつ剤、抗
アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降
圧利尿剤、糖尿病治療剤、ビタミン剤、各種酵素剤、ワ
クチン剤、抗原虫剤、インターフェロン誘導物質、駆虫
剤、農薬、オーキシン、植物ホルモン、昆虫ホルモン等
が挙げられる。

【０００７】本発明における薬物保持物質とは、天然あ
るいは合成のゴム質あるいは高分子化合物が挙げられ
る。天然のガム物質としては、アラビアゴム、カラムガ
ム等が挙げられ、天然の高分子化合物としては、ゼラチ
ン、カゼイン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、
寒天、デキストリン等が挙げられる。これらはそのまま
でもよいし、あるいは、一部化学的に修飾したもの、あ
るいはその塩でもよい。これらの化合物の中で、ゼラチ
ン、アルブミン、ベクチンあるいは寒天等が特に好まし
い。これらの化合物は、１種類でもよく、また混合して
も使用され、その使用する量は化合物の種類によって異
なり、内水層中での濃度が約０．０１％ないし３０％(W
/W) となる量から選ばれるが、後述のＷ／Ｏ型乳化物に
した際の内水層の粘度が１０ないし４，９５０ｃｐまで
増粘させることができる量が必要である。

【０００８】本発明における高分子重合物とは、水に難
溶または不溶な高分子重合物を言うが、例えばオレフィ
ン、スチレン、酢酸ビニル、塩化ビニル、塩化ビニリデ
ン、ビニルエステル、アクリル酸エステル、メタクリル
酸エステル、アクリロニトリル、メタクリルニトリル、
ポリカーボネート、スルホネート、ポリエステル、ポリ
ウレタン、ポリ尿素、ポリアミド等が挙げられ、その中
でも分解性のポリエステル、例えばポリ乳酸、ポリグリ
コール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ−γ−ブチ
ロラクトン、ポリ−δ−バレルラクトン、およびそれら
の２種類以上の共重合体（例えば乳酸−グリコール酸共
重合体）が挙げられる。

【０００９】油層中の高分子重合物の濃度は、２ないし
９５％(W/W) 、さらに好ましくは５ないし７０％(W/W)
から選ばれる。上記高分子重合物を含む溶液（油層)
は、高分子重合物を溶媒中に溶解したものが用いられ
る。該溶媒としては、沸点が約１００℃以下で、かつ水
と混和しない性質のもので高分子重合物を溶解するもの
であればよく、例えばハロゲン化アルカン（ジクロロメ
タン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタ
ン、四塩化炭素）、酢酸エチル、エチルエーテル等が挙
げられ、これらは２種以上混合して用いてもよい。

【００１０】マイクロカプセルの製造方法は、まず、水
に薬物保持物質を前述の濃度となる量を用いて溶解し、
これに水溶性薬物を加え内水層とする。このようにして
得られた内水層を、高分子重合物を含む溶液（油層）中
に加え、ついで乳化操作を行い、Ｗ／Ｏ型乳化物をつく
る。該乳化操作は、例えば、プロペラ型撹拌機、タービ
ン型撹拌機等の撹拌機による方法、ホモジナイザー法、
超音波法等の公知の方法が用いられる。

【００１１】このようにして得られたＷ／Ｏ型乳化物の
内水層の粘度が当初から１０ないし４，９５０ｃｐであ
ればそのまま次の油層中の溶媒の脱着に移るが、そうで
ない場合は、なんらかの外的因子により内水層の粘度を
１０ないし４，９５０ｃｐに増粘することが必要であ
る。その方法としては、例えば冷却して低温とする方
法、ｐＨを酸性またはアルカリ性にする方法、金属イオ
ンや有機酸およびその塩等を添加する方法などがある。

【００１２】内水層を増粘する際には、該内水層の粘度
を１０ないし４，９５０ｃｐに調製することが該水溶性
薬物の含有率及び有効利用率をアップするために特に重
要である。該粘度が１０ｃｐ未満の場合、水溶性薬剤が
マイクロカプセル中に十分に含有されず、また４，９５
０ｃｐを越えた際には、該Ｗ／Ｏ型エマルションを第３
層目の水層中に加える際に、Ｗ／Ｏ型エマルションの内
水層が導入管や容器等の該エマルションの接触する物質
に付着し易くなるため、該Ｗ／Ｏ型エマルションが第３
層目の水層中に有効に投入されなくなり薬剤の含有量及
び有効利用率が低下してしまう。

【００１３】ついで、このようにして調製されたＷ／Ｏ
型エマルションを液中乾燥に付す。すなわち、該Ｗ／Ｏ
型エマルションをさらに第３層目の水層中に加え、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型の３層エマルションを形成させた後、油層中の
溶媒を脱着させ、マイクロカプセルを調製する。外層の
水層中に乳化剤等を加えてもよく、その例としてはアニ
オン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤あるいはポリ
ビニルアルコール、ゼラチン等が挙げられる。これら
は、１種類で用いても、２種類以上組み合わせて用いて
もよい。油層の溶媒の脱着は、通常用いられている方法
が使用される。該方法としては、プロペラ型撹拌機、あ
るいはマグネチックスターラーなどで除々に減圧して行
うか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度
を調節しながら脱着する。

【００１４】このようにして得られたマイクロカプセル
は、遠心分離あるいは濾過して分取し、さらに必要であ
れば減圧乾燥または凍結乾燥を行いマイクロカプセル中
の溶媒や水分の脱着を完全に行う。このようにして得ら
れる本発明のマイクロカプセルを例えば、疾患の治療薬
を徐放させる目的で使用する場合には、これを懸濁化剤
などに分散したのち、皮下あるいは筋肉注射することな
どにより、また農薬を徐放させる場合には、該マイクロ
カプセルを土壌等に散布することにより用いることがで
きる。

【００１５】

【実施例】次に、本発明を実施例によって具体的に説明
する。なお、実施例中微粒子の平均粒子径は、レーザー
回折式粒度分布測定装置（堀場製作所製）により測定し
た。また、薬剤の含有率及び有効利用率は以下の式より
計算した。 薬剤含有率＝マイクロカプセル中の薬剤量(g) ／マイク
ロカプセル量(g)×１００％ 薬剤有効利用率＝マイクロカプセル中に取り込まれてい
る全薬剤量(g) ／仕込薬剤量(g) ×１００％ また、粘度は５℃における粘度をＢ型粘度計を用いて測
定した。

【００１６】実施例１ 乳酸・グリコール酸共重合体（モル比７５／２５、平均
分子量１０，０００)２ｇをジクロロメタン１０ｍｌに
溶解させた。他方、ベンジルペニシリンカリウム（東洋
醸造製）１００ｍｇおよびゼラチン１０ｍｇを０．８ｍ
ｌの蒸留水に溶解させた。この水溶液は、５℃では粘度
５００ｃｐを示した。両者を混合して、ホモジナイザー
（ヤマト科学製；ＬＫ−２２）を用い、１分間撹拌し
た。得られたＷ／Ｏエマルションを５分間５℃にて冷却
した後、氷冷下０．５ｗ／ｖ％ポリビニルアルコール
（ユニチカケミカル製；平均分子量８８，０００、ケン
化度８８モル%)水溶液５００ｍｌに投入し、ホモジナイ
ザー（ヤマト科学製；ＬＫ−４２）にて氷冷下撹拌しＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルションを得た。この後、ラボスターラ
ー（東京理化器械製；ＤＣ−２Ｓ）にて氷冷下１時間、
２０℃下で２時間撹拌し液中乾燥した後、マイクロカプ
セルをろ別により回収し凍結乾燥した。得られたマイク
ロカプセルの平均粒子径は５２μｍ、薬剤の含有率は７
％、有効利用率は４５％であった。

【００１７】比較例１ 乳酸・グリコール酸共重合体（モル比７５／２５、平均
分子量１０，０００）２ｇをジクロロメタン１０ｍｌに
溶解させた。他方、ベンジルペニシリンカリウム（東洋
醸造製）１００ｍｇおよびゼラチン２００ｍｇを０．８
ｍｌの蒸留水に溶解させた。この水溶液は、５℃では粘
度６，０００ｃｐを示した。両者を混合して、ホモジナ
イザー（ヤマト科学製；ＬＫ−２２）を用い、１分間撹
拌した。得られたＷ／Ｏエマルションを５分間５℃にて
冷却し、氷冷下０．５ｗ／ｖ％ポリビニルアルコール
（ユニチカケミカル製；平均分子量８８，０００、ケン
化度８８モル％）水溶液５００ｍｌに投入し、ホモジナ
イザー（ヤマト科学製；ＬＫ−４２）にて撹拌しＷ／Ｏ
／Ｗ型エマルションを得た。この後、ラボスターラー
（東京理化器械製；ＤＣ−２Ｓ）にて氷冷下１時間、２
０℃下２時間撹拌し液中乾燥した後、マイクロカプセル
をろ別により回収し凍結乾燥した。得られたマイクロカ
プセルの平均粒子径は４９μｍ、薬剤の含有率は４％、
有効利用率は３０％であった。

【００１８】

【発明の効果】本発明によれば、水溶性薬剤のマイクロ
カプセル化におけるマイクロカプセル中の薬剤含有率及
び有効利用率を上昇させることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水溶性薬物及び薬物保持物質を含む液を
   内水層とし、高分子重合物を含む溶液を油層とするＷ／
   Ｏ型乳化物をつくり、得られたＷ／Ｏ型乳化物を液中乾
   燥法に付して水溶性薬物の徐放型マイクロカプセルを製
   造するに際し、内水層を粘度１０ｃｐ〜４，９５０ｃｐ
   に増粘することを特徴とする水溶性薬物の徐放型マイク
   ロカプセルの製造法。