JPH069407A - ミノサイクリンの拍動性の１日１回の送出系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ７−ジメチル６−デオキシ６−デメチルテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を含有する薬剤
の送出系の提供。 【構成】 小さい比率の、３．９以下のｐＨを有する媒
質の中でミノサイクリンの一部分を解放し、そして約
４．０〜約７．５の範囲において残部を解放するように
適合した遅い解放性の配合されたポリマー被覆球形顆粒
と、大きい比率の、約３．９より小さいｐＨを有する媒
質の中でミノサイクリンを解放するように適合した被覆
または未被覆の急速解放性顆粒との混合物、および上の
ものを含有する経口的投与形態のカプセルからなる、７
−ジメチル６−デオキシ６−デメチルテトラサイクリン
またはその無毒の酸付加塩を含有する薬剤の送出系が提
供される。これらの系および配合物は、患者が食事をし
ているか、あるいは断食しているかに無関係に、被検体
に１日１回投与スルダケデ、ミノサイクリンの治療の増
大した血液レベルを少なくとも約２４時間の間提供す
る。これらの系および配合物の調製方法が同様に提供さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、７−ジメチルアミノ−６−デオ
キシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはその無毒の
酸付加塩類の延長したのための薬剤の送出系(pharmaceu
tical delivery systems)に関する。本発明は、主要な
比率の急速解放性顆粒を含有するミノサイクリンの初期
配合または第１パルス、および小さい比率の配合された
ｐＨ感受性および非ｐＨ感受性のポリマー被覆球形顆粒
からなる、同時に投与される、改良されたカスタム設計
された配合物の１日１回の投与により、患者の薬物の治
療的血液レベルの濃度を維持する、１日１回の送出系を
提供する。主要な比率の急速解放性の初期配合物および
小さい比率の遅く解放性の二次ミノサイクリン配合物か
らなる球形にされた薬剤組成物、ならびに上のすべての
形態の経口的投与形態がまた提供される。

【０００２】これらの薬剤の送出系、組成物および経口
的投与形態は、小さい比率の入手可能な初期の急速解放
性配合物をのみ含有するもとと関連して、約２４時間ま
でのの間に治療的範囲においてミノサイクリンの１０％
より高い血漿レベルを提供し、そしてそれらは食事をし
ているか、あるいは断食してい患者に投与されるかに無
関係に、同一のきわめてすぐれた吸収特性を有する。

【０００３】テトラサイクリン化合物、７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンお
よびその無毒の酸付加塩類は主としてそれらの抗微生物
作用において広く使用されている。普通に譲渡されたブ
ース（Ｂｏｏｔｈｅ）らの米国特許第３，１４８，２１
２号およびペスチ（Ｐｅｓｔｉ）らの米国特許第３，２
２６，４３６号は、ミノサイクリンの調製を記載してい
る。これらの化合物は経口的投与形態において広い用途
を達成したが、いくつかの欠点を有する。

【０００４】ヒトの被検体におけるミノサイクリンの最
小治療的有効血清または血漿濃度は、感染を引き起こす
有機体に従い変化する。この濃度は臨床的評価によりｉ
ｎｖｉｖｏで決定され、そして微生物学的アッセイによ
りｉｎ ｖｉｔｒｏで決定される。現在、最小治療的有
効濃度は約０．１〜約１．０ｍｇのミノサイクリン／ｍ
ｌの血清の範囲であると信じられる。

【０００５】現在ミノサイクリンの治療に対して感受性
であることが知られている有機体は広い範囲のグラム陰
性およびグラム陽性のバクテリアを包含し、これらは次
のものを包含するが、これらに限定されない：リケッチ
アの因子（ロッキー山紅班熱、発疹チフスおよびチフス
群、Ｑ熱、リケッチアの痘、ダニ熱；肺炎マイコプラズ
マ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ）
（ＰＰＬＯ、イートン（Ｅａｔｏｎ）因子、オウム病お
よびオルニトーシスの因子；性病性リンパ肉芽腫および
伝染性肉芽腫の因子；回帰熱のスピロヒーター因子（回
帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ
ｉｓ）；ラウム（Ｌｙｍｅ）病の因子（Ｂｏｒｒｅｌｉ
ａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｎｉ）、アクネの因子（Ｐｒｏ
ｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｃｏｒｙｎｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍのアクネ）；微生物Ｈａｅｍｐｈｉｌｕｓ ｄ
ｕｃｔｅｙｉ（ｃｈａｎｃｒｏｉｄ）、ペスト菌（Ｙｅ
ｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）および野兎病菌（Ｆｒａ
ｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、以前には
ペスト菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｐｅｓｔｉｓ）お
よび野兎病菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅ
ｎｓｉｓ）、杆菌状バルトネラ（Ｂａｒｏｎｅｌｌ ｂ
ａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス属（Ｂａ
ｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種、ビブリオ・コルムナ（Ｖｉｂ
ｒｉｏ ｃｒｍｎａ）およびビブリオ・フェツス（Ｖｉ
ｂｒｉｏ ｆｅｔｕｓ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌ
ａ）種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌ
ｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）（以前にはＡｅｒ
ｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、赤痢菌属（Ｓ
ｈｉｇｅｌｌａ）種、ミマ（Ｍｉｍａ）種、ヘレレア属
（Ｈｅｒｅｌｌｅａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏ
ｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（呼吸器の感
染）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種（呼
吸器および泌尿器の感染）、多数のブドウ球菌属（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、例えば、化膿連鎖球菌
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）お
よび糞便連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａ
ｅｃａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（皮膚お
よび柔軟な組織の感染）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ｇｏｎｏｒｒｈａｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒ
ｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、トレエマ・パリズム
（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）およびトレ
エマ・ペルテヌエ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎ
ｕｅ（梅毒およびイチゴ腫）、リステリア菌（Ｌｉｓｔ
ｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、クロストジ
ウム族（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、炭疽菌（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、紡錘菌（Ｆｕｓｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｕｓｉｆｏｒｍｅ）（Ｖｉｎｃｅ
ｎｔの感染）、アクチノミセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｓ）種；および急性腸アメーバー症および封入体結膜
炎。医師のデスク・レファランス（Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、１９８７、
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、
ニュージャージイ州オラデル（ＰＤＲ第４３版）。

【０００６】最近の発見が示すように、ミノサイクリン
は異なる速度で胃腸管の異なる部分における吸収され
る。ヒトの患者における挿管の研究により、胃腸管にお
けるミノサイクリンのバイオアベイラビリティは、胃の
中の１００％のに基づいて、十二指腸において１０６
％、空腸において８０％、そして回腸において５８％で
あることを証明し、ミノサイクリンがより低い胃腸管に
おける吸収を減少することを示す。

【０００７】ヒトの胃は断食の被検体において約１時間
で空になり、そして食物とともに約４時間で空になる。
ミノサイクリンの半減期は、食物なしで摂取したとき、
ほぼ１０時間である。食物とともに摂取したとき、半減
期はほぼ１４〜１６時間である。

【０００８】食物存在または不存在下のミノサイクリン
の遅延された解放の顆粒のみを使用する、ミノサイクリ
ンの１日１回の治療的血液レベルを達成することができ
なかった。ミノサイクリンを含有する伝統的な薬剤の形
態は１日当たり多数の投与量の頻繁な摂取を必要とし、
処置の過程を通じて血清濃度の広い変動および劣った患
者のコンプライアンスを生じ、そしてミノサイクリンを
含有する伝統的遅延した解放の形態は胃腸管の中で不完
全に吸収される。これが示すように、最適な治療効果お
よび患者のコンプライアンスを提供するための、ミノサ
イクリンのためのカスタム設計の１日１回の送出系が要
求されている。

【０００９】最近、レダーレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄ
ｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、医学的専門
家による使用のために、経口的投与のためのミノサイク
リン塩酸塩の特別に被覆されたペレットを含有する商標
ミノシ（ＭＩＮＣＩＮ^R）のカプセル剤を提供した。錠
剤および粉末充填のカプセル剤と対照的に、ペレット化
されたミノサイクリン塩酸塩はをもつ乳製品および食物
とともに事実上完全な吸収を提供する。しかしながら、
カプセル剤は１日１回の形態を提供することを意図しな
い。

【００１０】バロローズ（Ｖａｌｏｒｏｓｅ）らの米国
特許第４，８３７，０３０号は、ミノサイクリンを含む
球形顆粒を充填した硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンの
カプセル剤を開示している。この特許はミノサイクリン
のコントロールされた解放性の配合物を教示しており、
ここで胃および腸の中の解放速度がコントロールされ
る。送出系は被覆または未被覆の球から構成されてい
る。薬物は球または被膜の中に存在することができる。
バロロース（Ｖａｏｌｒｏｓｅ）は、さらに、球形の顆
粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースで被覆することを教示し
ている。しかしながら、バロロース（Ｖａｏｌｒｏｓ
ｅ）におけるコントロールされた解放は２４時間まで延
長されることは技術されていない。

【００１１】シェパード（Ｓｈｅｐａｒｄ）、米国特許
第３，０８０，２９４号は、活性な薬物混合物の多層で
被覆された内側コアからなる持続解放性の製剤学的錠剤
を開示しており、各層は連続的に溶解するとき、活性薬
物の一部分を解放する。しかしながら、このような層は
ｐＨ適合性ではない。シェパード（Ｓｈｅｐａｒｄ）
は、さらに、持続解放性の製剤学的配合物を教示してお
り、ここで薬物を被膜したペレットおよび未被覆の薬物
のペレットは治療的血液濃度を延長した期間の間維持す
る。薬物は被覆またはコアの中に存在することができ
る。シェパード（Ｓｈｅｐａｒｄ）は、また、セルロー
スエステルおよびｐＨ感受性ポリマーの被膜から構成さ
れた被膜の使用を教示している。シェパード（Ｓｈｅｐ
ａｒｄ）の実施例３において説明されているように、前
以て決定した量の活性成分を胃（３．９より低いｐＨ）
の中で、かつ前以て決定した量を腸（ｐＨ４〜７．５）
の中でおおよそ解放することができるように、投与形態
は配合される。

【００１２】同時継続の、普通に譲渡された米国特許出
願第０７／４１０，７０８号、１９８９年９月２１日提
出、に開示されているように、ヒトの被検体において少
なくとも最小の治療的血清レベルを１日１回の２パルス
の投与系により提供するように、特定のミノサイクリン
組成物を配合することができ、この組成物は、胃の中で
１００％まで吸収される第１パルスを提供する初期配合
成分、および十二指腸および小腸の上の部分の中で１０
０％まで吸収される第２パルスを提供する二次配合成分
からなる。小さい比率の初期配合成分および主要な比率
の二次配合成分を含有する実施例が提供されている。さ
らに、実施例は、二次配合成分からなる顆粒を配合した
被覆組成物で被覆して、顆粒を遅く解放特性とする手順
を包含する。同時係属出願の配合物は、カプセルの経口
的投与形態に加工できることを教示している。合計の投
与量の４６％の未被覆の急速解放性ペレットの形態およ
び５４％の単一のポリマー（フタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）で被覆された遅く解放性のペレッ
トの形態を含有するカプセルからなる、同時係属出願の
好ましい実施態様を使用するｉｎ ｖｉｖｏのデータ
は、単一の投与後２４時間にわたるバイオアベイラビリ
ティを示し、２回に分割された投与量の普通のミノサイ
クリン錠剤で達成される者に近づいた。

【００１３】今回、急速解放性の初期配合ペレット／遅
く解放性の二次配合の被覆されたペレットの比を増加
し、そして後者について変更された被膜組成物を使用す
ることによって、バイオアベイラビリティをなおいっそ
う改良できることが発見された。こうして、例えば、主
要比率の、例えば、６０％の急速解放性の顆粒および小
比率の、例えば、遅く解放性の顆粒を使用し、そして後
者に前に単独で使用されたｐＨ感受性ポリマーの中の少
量の水溶性ポリマーからなる被膜を与えることによっ
て、バイオアベイラビリティを１０％より大きく改良す
ることができる。さらに、多投与の研究において、本発
明の混合したペレットの投与の形態は、現在の技術水準
において使用されている錠剤と関連して、食物の摂取後
のバイオアベイラビリティの驚くべき保持を示す。以後
表されるデータが示すように、供給された被検体は本発
明の投与形態で断食した被検体のそれの１００％の吸収
を有したが、先行技術の錠剤では９０．６％のみであっ
た。

【００１４】ちょうど逆のことが期待されるので、これ
らの結果は驚くべきことである。胃の中のミノサイクリ
ンの大部分の初期の解放は長い時間の有効性を減少する
が、理解されるように、単一投与のバイオアベイラビリ
ティ／１日２回与えられた参照錠剤は７９％から８９％
に増加し、そして後者は、多投与の研究において示され
るように、食物の摂取により影響を受けない。

【００１５】本発明によれば、治療的有効血液濃度レベ
ルの７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を約２４時
間までの持続期間の間供給するように適合した改良され
た薬剤の送出系であって、（Ａ） （Ａ）および（Ｂ）
の合計１００重量部当たり５１〜８０重量部の初期配合
の治療的有効数の急速解放性顆粒、前記急速解放性顆粒
は、（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の薬剤として
許容される賦形剤、および（ｉｉ）前記急速解放性顆粒
の上にまたはその中に存在する、有効抗バクテリア量の
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩からなり、前記
急速解放性顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する媒質
の中で前記テトラサイクリンまたはその塩を実質的に完
全に解放するように適合している、および（Ｂ）
（Ａ）および（Ｂ）の合計１００重量部当たり２０〜４
９重量部の二次的配合の治療的有効数の配合されたポリ
マー被覆球形顆粒、前記球形顆粒は、（ａ）（Ａ）
（ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることがで
きる、独立の有効量の少なくとも１種の薬剤として許容
される賦形剤、および（ｉｉ）前記被覆球形顆粒の上に
またはその中に存在する、独立の有効抗バクテリア量の
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および（ｂ）
前記被覆球形顆粒（Ｂ）上の少なくとも２種のポリマー
の配合物からなる実質的に均一なｐＨ感受性被膜、前記
ポリマーの一方は非ｐＨ感受性でありかつ水の中で急速
に腐食され、そして前記ポリマーの他方はｐＨ感受性で
ありかつ約４．５〜約６．５の範囲のｐＨを有する媒質
の中で腐食される；これにより前記被覆球形顆粒は前記
テトラサイクリンの多少を約１．０〜約３．０の範囲の
ｐＨを有する媒質の中で解放し、そして残部を約４．５
〜約６．５の範囲のｐＨを有する媒質の中で急速に解放
するように適合する、からなる、改良された薬剤の送出
系が提供される。

【００１６】本発明の好ましい特徴は、（Ａ）および
（Ｂ）の合計１００重量部当たり、前記急速解放性顆粒
（Ａ）は約５５〜約７０重量部を構成し、そして前記被
覆顆粒は約３０〜約４５重量部を構成する、このような
薬剤の送出系、およびことに（Ａ）および（Ｂ）の合計
１００重量部当たり、前記急速解放性顆粒（Ａ）は約６
０重量部を構成し、そして前記被覆顆粒は約４０重量部
を構成する、ものである。

【００１７】本発明は、さらに、上の組成物または系を
含有する薬剤として許容される液体の担体について経口
的投与単位，上の組成物または系で少なくとも部分的に
充填された硬質または軟質の外殻のカプセル剤、および
上の組成物または系から形成された錠剤を包含する。

【００１８】本発明は、また、上の経口的投与単位の薬
剤の送出系を温血哺乳動物に投与することからなる、治
療的有効レベルのテトラサイクリンまたはその塩を温血
哺乳動物の血流の中に約２４時間の間維持する方法を提
供する。

【００１９】薬剤の送出系を調製する方法が提供され、
この方法は、工程： （Ｉ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の薬剤とし
て許容される賦形剤、および（ｉｉ）有効抗バクテリア
量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、
（ｂ）生ずる配合物を造粒液体の存在下に造粒し、
（ｃ）生ずる顆粒を押出し、（ｄ）生ずる押出物を球形
にして急速解放性顆粒を形成し、前記急速解放性顆粒は
約３．９より小さいｐＨを有する媒質の中で前記テトラ
サイクリンまたはその塩を実質的に完全に解放するよう
に適合し、そして（ｅ）前記急速解放性顆粒を乾燥す
る、ことによって、初期配合成分を形成し、そして （ＩＩ）（ａ）（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるか、あ
るいは異なることができる、独立の有効量の少なくとも
１種の薬剤として許容される賦形剤、および（ｉｉ）独
立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デ
オキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはその無毒
の酸付加塩を配合し、（ｂ）生ずる配合物を造粒液体の
存在下に造粒し、（ｃ）生ずる顆粒を押出し、（ｄ）生
ずる押出物を球形にして被覆球形顆粒を形成し、（ｅ）
前記前駆体を乾燥し、（ｆ）前記前駆体を実質的に均一
な被膜で被覆する、前記被膜は少なくとも２種のポリマ
ーの配合物からなり、前記ポリマーの一方は非ｐＨ感受
性でありかつ水の中で急速に腐食され、そして前記ポリ
マーの他方はｐＨ感受性でありかつ約４．５〜約６．５
の範囲のｐＨを有する媒質の中で腐食される、ことによ
って二次配合成分を形成し、そして（Ｂ）硬質または軟
質の外殻のカプセルに、工程（Ｉ）により調製された約
５１〜約８０重量部の急速解放性顆粒および工程（Ｉ
Ｉ）により調製された約２０〜約４９重量部の遅く解放
性の顆粒を少なくとも部分的に充填し、そして必要に応
じてカプセルを密封することによって、経口的投与形態
のコントロールされた解放性の薬剤組成物をそれから調
製する、からなる。

【００２０】本発明の好ましい特徴は、カプセルに、前
記顆粒の１００重量部当たり、工程（Ｉ）により調製さ
れた約５５〜約７０重量部の急速解放性顆粒および工程
（ＩＩ）により調製された約３０〜約４５重量部の遅く
解放性の顆粒をに充填する、方法，およびことにカプセ
ルに、前記顆粒の１００重量部当たり、工程（Ｉ）によ
り調製された約６０重量部の急速解放性顆粒および工程
（ＩＩ）により調製された約４０重量部の遅く解放性の
顆粒をに充填する、方法である。

【００２１】前述の薬剤の送出系およびカプセルの経口
的投与単位形態は、２４時間までの期間の間改良された
治療的血液レベルを維持して、望ましい有効な抗バクテ
リアの治療を生じかつ被検体への投与の頻度を低くす
る、ミノサイクリンの１日１回の延長した作用のコント
ロールされた解放性の形態を提供する。それらは、ま
た、副作用、例えば、胃の刺激を引き起こすことがある
系の中の高い局所的濃度を回避する。

【００２２】初期配合の治療的有効数の急速解放性の顆
粒および二次配合の治療的有効数の配合されたポリマー
被覆の球形顆粒の混合された配合物からなる、新規な薬
剤の送出系が発見された。これらの系および組成物は、
カプセルの中に充填して経口的投与単位を調製すること
ができる。これらの新規な送出系および経口的投与単位
形態から、従来のコントロールされた解放性の配合物を
越えた、多数の利益を実現することができる。それらは
被検体にすぐれたコントロールされかつ延長されたミノ
サイクリンの供給を生じ、次いで組成物および経口的投
与単位形態の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラサイクリンまたは無毒のその酸付加塩の
１日１回の投与を達成して、２４時間までの比較的長い
期間の間、被検体において所望の血液レベルの濃度を持
続することができる。したがって、被検体へのミノサイ
クリン化合物の頻度の少ない投与、起こりうる副作用を
より少なくしかつ低下させること、例えば、胃の刺激を
減少させること、および薬物の養生法との被検体のコン
プライアンスをよりよくすることが可能である。

【００２３】経口的投与単位形態は、経口的に投与され
かつ食事の道から血流の中に吸収された薬物を含有する
単位である。

【００２４】急速解放性の顆粒の初期配合の治療的有効
量または数は、約３．９より低い、好ましくは約１．０
〜約２．５の範囲のｐＨを有する媒質の中で、例えば、
ヒトの胃において直ちのまたは急速な実質的に完全な解
放を提供し、これにより推奨される投与量または濃度の
レベルの７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルテトラサイクリンまたは無毒のその酸付加塩を被検
体の血流または血漿の中に推奨される時間の間供給およ
び維持し、そしてそのレベルまたは推奨されるレベルを
さらに推奨される時間の間維持する量または数である。
これは、好ましくは胃の中で、ミノサイクリンの第１パ
ルスを提供し、これは治療的血漿薬物レベル、すなわ
ち、ｉｎ ｖｉｖｏ臨床的評価またはｉｎ ｖｉｔｒｏ
微生物学アッセイにより決定された量、を急速に達成し
て、侵入性の１種または２種以上の有機体により引き起
こされる感染を首尾よく処置する。

【００２５】配合されたポリマー被覆の球形顆粒の二次
配合の治療的有効量または数は、胃の中で少量の遅い解
放を提供し、そして約４．０〜約７．５、好ましくは約
４．０〜約６．０の範囲のｐＨを有する媒質の中で、例
えば、ヒトの腸の上部、とくに十二指腸／空腸の中で完
全な解放を提供する量または数である。遅延解放性顆粒
に対して比例して急速解放性の顆粒の高いレベルは、道
が十二指腸および空腸の中で優先的に吸収されるので、
ミノサイクリンのより高い吸収を生ずると信じられる。
これにより、それは、さらに推奨された投与量または濃
度の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を、被検体
の血流または血漿の中に独立の推奨された時間の間放出
および維持し、そしてそのレベルまたは異なるレベルを
独立の追加の推奨された時間の間維持する。この第２パ
ルスは、好ましくは十二指腸の中で、ミノサイクリンの
遅延された解放およびコントロールされた解放を提供
し、これは第１パルスにより初期に達成された治療的血
漿薬物レベル、すなわち、前述したように感染を引き起
こす特定の有機体に対して有効であると決定された量
を、合計の延長された期間、すなわち、約２４時間まで
拡張する。

【００２６】ミノサイクリンの初期配合は、ミノサイク
リンを含有する急速解放性の顆粒の投与により達成され
る。二次配合は初期配合成分と二次配合成分との混合さ
れた配合物である。この治療的血漿薬物レベルが２つの
異なる型の顆粒の組み合わせた作用から維持される合計
の時間は、好ましくは約２４時間である。したがって、
唯一の投与単位は１日全体の間の有効な抗微生物的治療
を提供するであろう、すなわち、初期配合の治療的有効
量または数＋二次配合の治療的有効数は、少なくとも治
療的有効濃度の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６
−デメチルテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
／ｍｌの血清または血漿を、ヒト被検体の血流または血
漿の中に約２４時間の間達成および維持する量および／
または数である。

【００２７】本発明において有用なミノサイクリンの塩
類は、無毒の酸付加塩類、例えば、スルホン酸、トリク
ロロ酢酸、塩酸の塩類である。

【００２８】最後に述べた化合物は、また、ミノサイク
リン塩酸塩として知られている。典型的には、ミノサイ
クリン塩酸塩は経口的に約１００〜約４００ｍｇの１日
量で少なくとも２回、しばしば１日にさらに分割した投
与量で通常大人の人間において投与されてきている。そ
れは多数の形態で、商標ミノシン（Ｍｉｎｏｃｉｎ^R）
でレーダーレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ニュージャージイ州ワイン）
（ＰＤＲ第４４版）で商業的に入手可能である。

【００２９】さらに、ミノサイクリン塩酸塩は容易にエ
ピマー化および酸化的に分解してエピミノサイクリン、
すなわち、薬理学的不活性なかつ望ましくないテトラサ
イクリン化合物になることに注意すべきである。エピマ
ーの量は最小であるべきであり、そして本発明の１日１
回の投与に影響を与えないで約１．５％〜約１０％程度
に高い範囲であることができる。

【００３０】好ましくは、本発明の薬剤の送出系および
経口的投与単位形態は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、最
も好ましくは約８０ｍｇ〜約２８０ｍｇの７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン
無毒のその酸付加塩を含有するであろう。初期配合成
分、すなわち、ミノサイクリン粉末、の急速解放性の顆
粒、急速解放性の被膜など／二次配合成分、すなわち、
配合されたポリマー被覆の球形顆粒または単一の被覆さ
れたコアの比は、約５１：２１〜約２０：４９重量部、
好ましい約５５：７０〜約３０：４５重量部の組み合わ
された初期配合成分および二次配合成分の範囲である。
好ましくは、初期配合成分、二次配合成分、または両者
は独立に約２０〜約２００ｍｇのミノサイクリンを含有
する。

【００３１】初期配合成分の急速かつ実質的に完全な解
放は、初期配合成分が約７０％より大きい、好ましくは
約８０より大きいミノサイクリンを約９０分以内に、好
ましくは６０分以内に、約３．９より低いｐＨを有する
水性緩衝液、例えば、塩酸および／または酢酸塩緩衝液
の媒質の中で解放するような解放である。したがって、
初期配合成分上の任意のポリマーの被膜は、特別に急速
にかつ実質的に腐食性または溶解性であって、初期配合
成分がこれらの条件を満足できるようにしなくてはなら
ない。

【００３２】二次配合成分のコアの急速かつ実質的に完
全な解放は、二次配合成分または単一の被覆されたコア
が約４０％より大きい、好ましくは約７０より大きいミ
ノサイクリンを約９０分以内に、約４．５〜約６．５の
範囲のｐＨを有する水性緩衝液、例えば、酢酸塩および
／またはリン酸塩緩衝液の媒質の中で解放するような解
放である。したがって、配合されたポリマー被覆は部分
的に水溶性でありかつその後二次配合成分がこれらの条
件を満足することができる、特定のｐＨ範囲において特
別に急速にかつ実質的に腐食性または溶解性でなくては
ならない。

【００３３】本発明の他の好ましい実施態様において、
二次配合成分の中のミノサイクリンの約５〜約２０％
は、約３７℃において約１．２のｐＨを有するシミュレ
ーションした胃液の媒質の中に懸濁させたとき、約２時
間で解放されるか、あるいは二次配合成分の中のミノサ
イクリンの約２０〜約５０％は、約３７℃において約
１．２のｐＨを有するシミュレーションした胃液の媒質
の中に懸濁させたとき、約２時間で解放される。

【００３４】薬物は標準のアッセイにより決定できると
き解放される。

【００３５】多数の製剤学的賦形剤は的における使用す
るために適当であろう。賢明な選択は、ここにおいて述
べる要件および試験手順を心に留めると容易であろう。
既知の水中の溶解性および、それぞれ、胃または小腸の
上部、とくに十二指腸の液体溶解性および膨潤性をもつ
賦形剤を使用すべきである。急速解放性の顆粒、遅く解
放性の配合されたポリマー被覆の球形顆粒、またはそれ
らの任意の組み合わせの中のこのような賦形剤は、次の
ものを包含する：ラクトース、他の単糖類または二糖
類、微結晶質セルロース、澱粉、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ナトリウムクロスカルメロ
ース、予備ゼラチン化澱粉、ポリビニルピロリドン、架
橋したポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、微
結晶質セルロースとラクトースとの組み合わせ、微結晶
質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース
との組み合わせ、微結晶質セルロースとナトリウムクロ
スカルメロースとの組み合わせ、またはそれらの混合
物、ならびに当業者知られているもの、とくに標準の参
考文献に記載されているもの、例えば、それらの大部分
はレミントンの製剤学の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、１９８５、第１７版、フィラデルフィア製剤学お
よび科学大学（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅ
ｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、第６８章、ファーマシューティカル・ネセシティ
ーズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｃｅｓｓｉ
ｔｉｅｓ）、ｐｐ．１２７８−１３２０、に記載されて
いる。

【００３６】単一の賦形剤、例えば、微結晶質セルロー
スを使用することができるが、望ましい結果を得るため
には、球の中に使用すべきミノサイクリンの適当量の選
択においていっそう注意を必要とするであろう。したが
って、１より多い賦形剤の組み合わせは望ましいことが
ある。

【００３７】微結晶質セルロースの適当な形態は、アビ
セル（Ａｖｉｃｅｌ^R）ＰＨ−１０１およびアビセル
（Ａｖｉｃｅｌ^R）ＰＨ−１０５（ＦＭＣコーポレーシ
ョン（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）−アメリカン
・ビスコース・ディビジョン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉ
ｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、アビセル・セールス
（Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ）、米国ペンシルベニア州
マーカスフックから入手可能である）として販売されて
いる物質である。アビセル（Ａｖｉｃｅｌ^R）ＰＨ−１
０１は、５０μｍの平均粒子サイズ、１％より少ない＋
６０メッシュおよび３０．０％のより少ないか、あるい
はそれに等しい＋２００メッシュの粒子サイズの規格、
５．０％より低い湿分の規格および許容される流れ性質
を有するとして特徴づけられる。アビセル（Ａｖｉｃｅ
ｌ^R）ＰＨ−１０５は、２０μｍの平均粒子サイズ、
１．０％より少ないか、あるいはそれに等しい＋４００
メッシュの粒子サイズの規格、５．０％より低い湿分の
規格および許容される流れ性質を有するとして特徴づけ
られる。

【００３８】微結晶質セルロースおよびナトリウムカル
ボキシメチルセルロースの適当な混合物は、例えば、ア
ビセル（Ａｖｉｃｅｌ^R）ＲＣ−５８１としてＦＭＣコ
ーポレーションにより販売されている物質である。アビ
セル（Ａｖｉｃｅｌ^R）ＲＣ−５８１は、０．ミクロン
の平均粒子サイズ、１．０％より少ないか、あるいはそ
れに等しい＋６０メッシュの粒子サイズの規格および６
％より低い湿分の規格を有するとして特徴づけられる。

【００３９】用語「球」は製剤学の分野においてよく知
られており、そして約０．１〜約２．５ｍｍ、好ましく
は約０．５〜約２ｍｍ、最も好ましくは約０．８〜約
１．５ｍｍの範囲の直径を有する球形の顆粒を意味す
る。好ましくは、急速解放性の顆粒は同様によく球形で
ある。表面層として薬物を有する球を調製しようとする
場合、被覆された種子、例えば、ノンパレイユの種子ま
たは糖の結晶を使用することができる。このようなノン
パレイユの種子は一般に約０．１ｍｍ〜約２．０ｍｍの
大きさであり、典型的には約１．０ｍｍの大きさであ
る。それらは、例えば、糖および澱粉の配合物からな
る。このような結晶は一般に０．０１ｍｍ〜約０．１ｍ
ｍの大きさである。多数回被覆された組成物のコアは好
ましくはこのような種子である。しかしながら、コアは
ミノサイクリン単独または賦形剤との組み合わせから同
様に構成することができる。

【００４０】急速解放性の顆粒は典型的には未被覆であ
る。しかしながら、これらの顆粒は必要に応じてポリマ
ーの被膜で被覆することができ、このポリマーの被膜は
約３．９より低い媒質の中で、とくにヒトの胃の中の急
速にかつ実質的に完全に腐食され、これによりそれらの
直ちのまたは急速解放特性を比較的変化させないで残
す。

【００４１】フィルム形成性ポリマーは、使用する場
合、フィルムまたは被膜の厚さに関係する型および量を
広く変えることができる。急速解放性球形顆粒の被覆の
ポリマーの例示的であるが、非限定的例は、次の通りで
ある：メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロー
ス、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（メト）アクリル酸またはそのエステルのポリマーまた
はコポリマー、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ酢酸ビニ
ル、酢酸セルロース、脂肪酸およびそのエステル、酢酸
トリメリト酸セルロース、または以上の任意のものの混
合物、これらは約３．９より低いｐＨを有する媒質の中
で実質的に完全に溶解するように適合される。被膜は普
通の添加剤、例えば、可塑剤、顔料、着色剤などを含む
ことができる。可塑剤は鉱油、高沸点エステル、植物油
などを包含する。

【００４２】有用であることが分かった商用被覆組成物
は、次のものを包含する：エウドラジト（Ｅｕｄｏｒａ
ｇｉｔ^R）、ローム・ファーマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍ
ａ）（ドイツ国ウェストスタット）、これはメタクリル
酸およびメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーか
らなる；スレレアーゼ（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ^R）、コロ
ルコン・インコーポレーテッド（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉ
ｎｃ．）（ペンシルベニア州ウェストポイント）、これ
はエチルセルロース、ジブチルセバケート、オレイン
酸、フュームドシリカおよび水酸化アンモニウムの水性
分散液からなる；アクアコート（Ａｑｕａｃｏａ
ｔ^R）、ＦＭＣコーポレーションの製品、これはエチル
セルロースの水性分散液からなる；オーテリック（Ｃｏ
ａｔｅｒｉｃ^R），コロルコン・インコーポレーテッド
の製品、これはポリ酢酸フタル酸ビニルからなる；アク
アテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ^R）、ＦＭＣコーポレ
ーションの製品、これはポリ酢酸フタル酸ビニルからな
る；イーストマン（Ｅａｓｔｍａｎ）Ｃ−Ａ−Ｐ^R）、
イーストマン・コダック・カンパニー（Ｅａｓｔｍａｎ
Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ニューヨーク州ロチ
ェスター）、これはポリ酢酸フタル酸ビニルからなる。
急速解放性の顆粒のための被覆材料として、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースが好ましい。

【００４３】未被覆の急速解放性の顆粒の重量に基づく
被膜のために、約１〜約１０重量部の増加は適当である
が、約２〜約５重量部の増加は好ましく、そして約２重
量部は最も好ましい。

【００４４】このポリマーの被膜は、また、必要に応じ
て、プレコート、オーバーコートまたはそれらの組み合
わせを含む。最良結果のためには、水性被覆配合物を使
用するとき、標準の被膜に加えて１〜１０重量部の増加
のレベルは好ましい。

【００４５】被覆された球形顆粒のポリマーの被膜を配
合して、ｐＨに独立であるかつまたｐＨ感受性である溶
解特性を得る。被膜は胃の中で膨潤しそしてゆっくりミ
ノサイクリンを解放し始める。十二指腸／空腸に到達す
ると、ｐＨ感受性ポリマーは溶解し始め、そしてミノサ
イクリンは被覆されたペレットから完全に解放され、そ
して急速にかつ実質的に完全に腐食される。なぜなら、
媒質は約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有するからで
ある。ここで腐食はその外側の範囲では、例えば、ヒト
の胃において抑制されるが、排除されない。こうして、
小腸の上部、すなわち、十二指腸において被覆された球
形顆粒から、薬物の残部は急速に、コントロールされて
解放される。

【００４６】フィルム形成性ポリマーは、フィルムまた
は被膜の厚さに関係して、型および量を広く変化させる
ことができる。

【００４７】ペレットを被覆するためのポリマーの例示
的であるが、非限定的例は、次の通りである：メチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、
（メト）アクリル酸または（メト）アクリル酸エステル
のポリマーまたはコポリマーあるいはポリ酢酸ビニルの
ポリマーまたはコポリマー、セルロースアセテート、脂
肪酸およびそれらのエステル、コポリマーアセテートト
リメリテート、およびそれらの混合物。これらの被膜は
同様に前述の普通の被膜の任意の添加剤を含むことがで
きる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適当な形
態は２０℃において３〜１００ｃｐｓの範囲の粘度を有
するもの（Ｕ．Ｓ．ナショナル・フォーマリイ（Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍａｒｙ）ＸＩＩＩ）、より好まし
くは２０℃において６ｃｐｓの粘度を有するものであ
る。被膜として好ましいものは、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの組み合わせであり、そして最も好まし
くは、これらの被膜は約５．０または約５．５より大き
いｐＨを有する媒質の中で実質的に完全に溶解するよう
に適合されるであろう。

【００４８】未被覆の球形顆粒（被覆された球形顆粒の
前駆体）またはコアの重量のために、約５〜約３５重量
部は適当であるが、約５〜約２５重量部の増加は好まし
く、そして約１０〜約２５重量部は最も好ましい。

【００４９】ポリマーの被膜は、また、独立に、プレコ
ート、オーバーコートまたはそれらの組み合わせを含
む。最良結果のためには、水性被覆配合物を使用すると
き、標準の被膜に加えて１〜１０重量部の増加のレベル
は好ましい。

【００５０】急速解放性の顆粒を構成するミノサイクリ
ンおよび賦形剤の量は、非常に広く変化することができ
るが、ミノサイクリンおよび賦形剤の組み合わせた１０
０重量部に基づいて、約１０〜約７０重量部のミノサイ
クリンおよび約９０〜約３０重量部の賦形剤の範囲であ
ろう。好ましくは、急速解放性の顆粒は、ミノサイクリ
ンおよび賦形剤の組み合わせた１００重量部に基づい
て、約５０重量部のミノサイクリンおよび約５０重量部
の賦形剤からなる。

【００５１】多被覆された化合物の配合されたポリマー
被覆の球形顆粒またはコアの前駆体を構成するミノサイ
クリンおよび賦形剤の量は、ミノサイクリンおよび賦形
剤の組み合わせた１００重量部に基づいて、約１０〜約
８０重量部のミノサイクリンおよび約９０〜約２０重量
部の賦形剤の範囲であるべきである。前駆体またはコア
上の配合されたポリマー被覆の量は同様に広く変化し、
そして前述した通りである。好ましくは、被覆された球
形顆粒は、ミノサイクリンおよび賦形剤の組み合わせた
１００重量部に基づいて、約６０重量部のミノサイクリ
ンおよび約４０重量部の賦形剤からなり、そして配合さ
れたポリマー被覆は、ミノサイクリンおよび賦形剤の組
み合わせた１００重量部に基づいて、約１０〜約２５重
量部の重量増加からなるであろう。

【００５２】薬剤の送出系の成分は、硬質外殻のゼラチ
ンまたは軟質外殻のゼラチンのカプセルの中に、単独
で、あるいは追加の活性薬物、滑剤、崩壊剤、可塑剤、
着色剤、顔料、香味剤、追加の賦形剤またはそれらの任
意の組み合わせとともに、普通のカプセルの形成および
／または充填装置により充填され、そして必要に応じて
製剤学の当業者に知られている任意の手段、例えば、ス
ポット溶接、ゼラチンのバンドおよび合致したロックリ
ングにより密閉することができる。

【００５３】本発明において使用する硬質外殻のカプセ
ルは、一般に、ゼラチン、水および必要に応じて、ＦＤ
＆Ｃ着色剤、不透明化剤、例えば、二酸化チタン、二酸
化硫黄から構成して、分解または上の任意の組み合わせ
を防止する。それらは、一般に、２つの区画からなり、
一方は他方の上を滑り、充填物を完全に取り囲む。

【００５４】本発明において使用する軟質外殻のカプセ
ルは、一般に、硬質外殻のカプセルの外殻より多少厚
い、軟質の球状のゼラチンの外殻である。ゼラチンは通
常グリセリン、ソリビトールまたは同様なポリオールに
より可塑化された。それらは、また、防腐剤を含有して
菌類の増殖を防止する。

【００５５】本発明の薬剤の送出系、組成物または経口
的投与単位形態のすべては任意の普通の製剤学的生産装
置を使用して調製することができる。

【００５６】図１は、未被覆の急速解放性の顆粒とし
て、あるいはｐＨ感受性のポリマー被覆球形顆粒として
使用するための、未被覆の球形顆粒の調製における典型
的な工程を例示する。最初に、有効量の少なくとも１種
の薬剤として許容される賦形剤および有効抗生物量の７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
サイクリンまたはその無毒の酸付加塩をミキサーの中で
配合する。第１工程の生ずる配合物を液状媒質、例え
ば、水溶液または有機溶媒、好ましくはを使用して造粒
して、押出しのために適切なコンシステンシーを実現す
る。次いで生ずる造粒された塊を押出機または押出機／
球形化機で、適当な大きさ、例えば、１．０ｍｍの有孔
板を通して押出し、そして高速で球形顆粒を形成するた
めに十分な時間の間球形化する。次いで、湿った球形顆
粒を普通の装置で適当な温度において、例えば、トレー
ドライアーで５５〜６５℃で、あるいは普通の流動床の
ドライアー系で６５〜７０℃において低い湿分レベル、
例えば、約１〜約７％、好ましくは約２〜約５％に乾燥
する。

【００５７】図２に示すように、次いで、急速解放性の
顆粒は、必要に応じて、所望の被膜形成性ポリマーの水
性または有機の溶媒、例えば、塩化メチレンおよび／ま
たはメタノールの溶液で、流動床の技術、パン−コーテ
ィングなどを使用して、約３．９より低いｐＨを有する
媒質の中で急速にかつ実質的に完全に完全に腐食する、
実質的に均一なポリマーの被膜で被覆することができ
る。好ましくは、流動床を使用する。また、図２が示す
ように、被覆された球形顆粒の前駆体は実質的に均一に
配合したポリマーの被膜で独立に被覆し、この被膜は水
の中で急速にかつ部分的に腐食され、その後上に説明し
た方法で約４．０〜約７．５のｐＨを有する媒質の中で
実質的に完全に腐食される。

【００５８】次いで、初期配合の治療的有効数の未被覆
の急速解放性の顆粒あるいは、必要に応じて被覆された
急速解放性の顆粒を、低い剪断のミキサーの中で、二次
配合の治療的有効数の配合されたポリマー被覆の球形顆
粒と混合することができる。硬質外殻または軟質外殻の
カプセルを少なくとも部分的に充填し、そして、前述し
たように、密閉してカプセルの経口的投与単位形態を形
成することができる。

【００５９】薬剤の送出系、球形化された薬剤組成物、
またはそれらを含有する経口的投与単位形態は摂取によ
り投与し、これにより温血哺乳動物の血流の中に治療的
ミノサイクリンのレベルを約２４時間の間維持し、これ
により１日１回の系から約２４時間の治療的血液レベル
を提供することができる。

【００６０】好ましい実施態様の記載 以下の実施例は限定なしに本発明を例示する。特記しな
い限り、すべての部は重量による。バイオアベイラビリ
ティは、投与された投与形態から結合に到達する薬物の
真の速度および合計量（程度）の両者の関数であり、そ
してそれらの測定を示す絶対用語である。

【００６１】比較例１Ａ＊ ５０ｍｇのミノサイクリン塩酸塩（Ｍｉｎｏｃｉｎ^R−
レーダーレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ））を含有する１つの錠剤をヒトの
被検体に添加し、そしてミノサイクリン塩酸塩の血清濃
度レベルを１２時間にわたって測定する。５０ｍｇの測
ミノサイクリン塩酸塩（Ｍｉｎｏｃｉｎ^R）を含有する
第２錠剤を前記被検体に１２時間の終わりに投与し、そ
してミノサイクリン塩酸塩の血清濃度レベルを次の１２
時間にわたって測定する。結果を図５に「比較例１Ａ
＊」と表示する曲線で示す。

【００６２】バイオアベイラビリティは比較の参照であ
るので、１００％である。

【００６３】最初の１２時間の期間の間の０．８μｇ／
ｍｌ血清のミノサイクリン塩酸塩の最大血清濃度は２時
間後に到達し、そして第２の１２時間の期間の間の１．
３μｇ／ｍｌ血清のミノサイクリン塩酸塩の最大血清濃
度は第２の錠剤の投与後２時間後に到達する。図５にお
けるように広く変動するミノサイクリン塩酸塩の血漿レ
ベルの濃度は、望ましくない副作用、例えば、悪心およ
び胃の刺激を生ずることがある。

【００６４】比較例１Ｂ＊［ＱＤＩＶ］ （ａ）２５００部のミノサイクリン塩酸塩の粉末（Ｍｉ
ｎｏｃｉｎ^R−レーダーレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅ
ｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））および２５００
部の微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ^R ＰＨ−１０
１−ＦＭＣコーポレーション）をホバートミキサーの中
で低速で混合することによって、配合物を調製する。次
いで、粉末の配合物を、３０００容量部の水をゆっくり
添加しそして混合することによって、押出し可能なコン
システンシーに造粒する。生ずる顆粒を高速でＮＩＣＡ
押出機／球形化機Ｓ４５０において１．０ｍｍの板を通
して押出し、引き続いて高速で球形化する。湿った球を
エアロマチック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）流動床ドライヤ
ーで７０℃の空気のインプットで乾燥して、湿分を約１
〜７％にして、滑らかな表面および均質なテトラサイク
リン化合物の分布を有する、黄色の未被覆の急速解放性
の顆粒を形成する。

【００６５】（ｂ）３０００部のミノサイクリン塩酸塩
粉末（Ｍｉｎｏｃｉｎ^R−レーダーレ・ラボラトリー
ズ），１６５０部の微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ
^R ＰＨ−１０１−ＦＭＣコーポレーション）および３
５０部のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（クロスカエロースナトリ
ウム）ホバートミキサーの中で低速で混合することによ
って、配合物を調製する。次いで、粉末の配合物を、３
０００容量部の水をゆっくり添加しそして混合すること
によって、押出し可能なコンシステンシーに造粒する。
生ずる顆粒を高速でＮＩＣＡ押出機／球形化機Ｓ４５０
において１．０ｍｍの板を通して押出し、引き続いて高
速で球形化する。湿った球をエアロマチック（Ａｅｒｏ
ｍａｔｉｃ）流動床ドライヤーで７０℃の空気のインプ
ットで乾燥して、湿分を約１〜７％にして被覆された球
形顆粒の前駆体を形成する。

【００６６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（ＨＣＭＣＰ ５０）、ｐＨ５以上で溶解するｐ
Ｈ依存性ポリマー、およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）、すべてのｐＨ条件において溶解
する、水溶性孔形成性ポリマーの配合物を含有する溶液
で、コアのペレットを被覆する。こうして、発生した被
覆ポリマー系（ＨＣＭＣＰ ５０：ＨＰＭＣ）は被覆さ
れた系を提供し、ここで多少の薬物は胃の酸性環境（ｐ
Ｈ１〜３）において解放され、そして小腸の上部（ｐＨ
４．５〜６．５）において残りの薬物は急速に解放され
る。

【００６７】これを達成するために、１０．０部のフタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＣＭＣＰ
５０、信越化学、日本国、東京）、２．５部のヒドロ
キシメチルセルロース、２．５部の鉱油、および１．６
７部のオレンジ色の着色剤（Ｏｐａｓｐｒａｙ Ｋ−１
−２５６２、コロルコン・インコーポレーテッド、ペン
シルベニア州ウェストポイント）を混合し、そしてこの
混合物を有機溶媒中に溶解することによって、ポリマー
の被膜の配合物を調製する。

【００６８】配合されたポリマー被覆の溶液を、９００
ｇの被覆された球形顆粒の乾燥された前駆体上に、、ユ
ニ−グラット（Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ）８２／Ｅ型流動床
において、７ｍｌ／分の初期速度で噴霧し、この速度を
９ｍｌ／分に徐々に増加して、被覆された球形顆粒の前
駆体の重量に基づいて２０重量部の重量増加を達成す
る。インプットの空気を５４℃に調節し、これに対して
アウトプットの空気を２２〜２５℃に調節する。

【００６９】多少の薬物を胃の酸性環境（ｐＨ１〜３）
において解放し、そして小腸の上部（ｐＨ４．５〜６．
５）において残りの薬物を急速にかつ実質的に完全に解
放するように適合されたポリマーの被膜を有する、ｐＨ
感受性の配合されたポリマー被覆の球形顆粒が形成す
る。

【００７０】（ｃ）７５０部の工程（ａ）の方法により
調製された急速解放性の顆粒および７５０部の工程
（ｂ）の方法により調製された配合されたポリマー被覆
の球形顆粒を、低い剪断のブレンダーの中で、低速で１
５分間混合して、球形化された薬剤組成物の混合物を形
成する。

【００７１】（ｄ）工程（ｃ）の方法により調製された
混合物を硬質外殻のゼラチンカプセルの中に充填して、
１００ｍｇの合計のミノサイクリン含量を有する経口的
投与単位形態を形成し、ここで５０ｍｇのミノサイクリ
ンは急速解放性の顆粒の中に含有され、そして５０ｍｇ
のミノサイクリン化合物はｐＨ感受性の配合されたポリ
マー被覆の球形顆粒の中に含有されている。

【００７２】ミノサイクリン塩酸塩の溶解のプロフィル
は、米国薬局方ＸＸＩにより、ｐＨ４．０および６．０
を有する緩衝化媒質を使用して決定する。結果を、それ
ぞれ、図３および図４においてグラフで示す。

【００７３】比較例１Ｃ＊［ＱＤＶ］ 実施例１Ｂ＊の手順を反復するが、工程（ｂ）を次のよ
うに変更する： （ｂ）５．９４部のフタル酸ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＣＭＣＰ ５０、信越化学、日本国、東
京）、０．３１部のヒドロキシメチルセルロース、１．
２５部の鉱油、および０．８３部のオレンジ色の着色剤
（Ｏｐａｓｐｒａｙ Ｋ−１−２５６２、コロルコン・
インコーポレーテッド、ペンシルベニア州ウェストポイ
ント）を混合し、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解
することによって、ｐＨ感受性のポリマーの被覆配合物
を調製する。

【００７４】配合したポリマーの被覆溶液を９００部の
被覆された球形顆粒の乾燥した前駆体上に、比較例１Ｂ
＊の工程（ｂ）に従い、噴霧して、被覆された球形顆粒
の前駆体の重量に基づいて１０重量部の増加が達成され
る。

【００７５】多少の薬物を胃の酸性環境（ｐＨ１〜３）
において解放し、そして小腸の上部（ｐＨ４．５〜６．
５）において残りの薬物を急速にかつ実質的に完全に解
放するように適合されたポリマーの被膜を有する、配合
されたポリマー被覆の球形顆粒が形成する。

【００７６】（ｃ）７５０部の工程（ａ）の方法により
調製された急速解放性の顆粒および７５０部の工程
（ｂ）の方法により調製された配合されたポリマー被覆
の球形顆粒を、低い剪断のブレンダーの中で、低速で１
５分間混合して、球形化された薬剤組成物の混合物を形
成する。

【００７７】（ｄ）工程（ｃ）の方法により調製された
混合物を硬質外殻のゼラチンカプセルの中に充填して、
１００ｍｇの合計のミノサイクリン含量を有する経口的
投与単位形態を形成し、ここで５０ｍｇのミノサイクリ
ンは急速解放性の顆粒の中に含有され、そして５０ｍｇ
のミノサイクリン化合物はｐＨ感受性の配合されたポリ
マー被覆の球形顆粒の中に含有されている。

【００７８】ミノサイクリン塩酸塩の溶解のプロフィル
は、米国薬局方ＸＸＩにより、ｐＨ４．０および６．０
を有する緩衝化媒質を使用して決定する。結果を、それ
ぞれ、図３および図４においてグラフで示す。

【００７９】実施例１［ＱＤＶＩ］ 実施例１Ｃ＊の手順を反復するが、工程（ｂ）および
（ｃ）を次のように変更する： （ｂ）８．０部のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＣＭＣＰ５０、信越化学、日本国、東
京）、２．０部のヒドロキシメチルセルロース、２．０
部の鉱油、および１．３０部のオレンジ色の着色剤（Ｏ
ｐａｓｐｒａｙＫ−１−２５６２、コロルコン・インコ
ーポレーテッド、ペンシルベニア州ウェストポイント）
を混合し、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解するこ
とによって、ｐＨ感受性のポリマーの被覆配合物を調製
する。

【００８０】配合したポリマーの被覆溶液を９００部の
被覆された球形顆粒の乾燥した前駆体上に、比較例１Ｃ
＊の工程（ｂ）に従い、噴霧して、被覆された球形顆粒
の前駆体の重量に基づいて１０重量部の増加が達成され
る。

【００８１】多少の薬物を胃の酸性環境（ｐＨ１〜３）
において解放し、そして小腸の上部（ｐＨ４．５〜６．
５）において残りの薬物を急速にかつ実質的に完全に腐
食するように適合されたポリマーの被膜を有する、ｐＨ
感受性の配合されたポリマー被覆の球形顆粒が形成す
る。

【００８２】（ｃ）９００部の工程（ａ）の方法により
調製された急速解放性の顆粒および６００部の工程
（ｂ）の方法により調製された配合されたポリマー被覆
の球形顆粒を、低い剪断のブレンダーの中で、低速で１
５分間混合して、球形化された薬剤組成物の混合物を形
成する。

【００８３】（ｄ）工程（ｃ）の方法により調製された
混合物を硬質外殻のゼラチンカプセルの中に充填して、
１００ｍｇの合計のミノサイクリン含量を有する経口的
投与単位形態を形成し、ここで６０ｍｇのミノサイクリ
ンは急速解放性の顆粒の中に含有され、そして４０ｍｇ
のミノサイクリン化合物はｐＨ感受性の配合されたポリ
マー被覆の球形顆粒の中に含有されている。

【００８４】ミノサイクリン塩酸塩の溶解のプロフィル
は、米国薬局方ＸＸＩにより、ｐＨ４．０および６．０
を有する緩衝化媒質を使用して決定する。結果を、それ
ぞれ、図３および図４においてグラフで示す。

【００８５】上で調製された投与の形態を配合して、バ
イオアベイラビリティを改良するためのいくつかの因子
の効果を決定する。これらを下に記載する： １、配合物の中のペレットの未被覆の部分を増加する。

【００８６】２、ポリマーの被膜の中の孔発生剤を組み
込む、すなわち、ペレットを水溶性およびｐＨ感受性ポ
リマー（ＨＰＭＣ／ＨＣＭＣＰ ５０）で被覆し、そし
てこれらの２つのポリマーの比を変化する。

【００８７】３、ペレット上の被膜のレベルを調節す
る。

【００８８】変数２を利用して生成物のバイオアベイラ
ビリティを増加ことが好ましい。なぜなら、変数１は直
ちの解放の生成物に類似する生成物を潜在的に提供し、
そして変数３は、適用する被膜のレベルが低いために、
薬物解放を大きく変動する生成物を提供することがある
からである。

【００８９】比較例１Ｂ＊、１Ｃ＊および実施例１の各
々を上の変数のすべてを利用して展開した。それらは１
００ｍｇの投与量で展開した。それらのすべては黄色の
未被覆のペレットおよびオレンジ色の被覆されたペレッ
トを含有した。それらは、ｐＨ４．０の溶解媒質の中で
試験したとき、それらの溶解プロフィルを異ならせた
（表１および図３）。ｐＨ６．０の溶解媒質において、
すべては、期待するように、同様なプロフィルを示し、
薬物の完全な解放がｐＨ６．０の環境において起こった
ことを示した。

【００９０】すべての実施例において使用した黄色の未
被覆の急速解放性ペレットは、ミノサイクリン塩酸塩お
よび微結晶質セルロースから成っていた。微結晶質セル
ロースは、これらのペレットからのマトリックスコント
ロールされたミノサイクリンの溶解を提供する。実施例
のすべてにおいて使用したオレンジ色の被覆されたペレ
ットは、ミノサイクリン塩酸塩、微結晶質セルロースお
よびクロスカルメロースナトリウムを含む。クロスカル
メロースナトリウムは被覆されたペレットのコアの中に
含めれらて崩壊剤として作用し、これにより被膜のポリ
マーの溶解後に薬物の直ちの解放のためのセルロースの
マトリックスの急速な破壊を提供する。ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート（ＨＣＭＣＰ ５
０）、ｐＨ５以上で溶解するｐＨ依存性ポリマー、およ
びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
すべてのｐＨ条件において溶解する、水溶性孔形成性ポ
リマーの配合物を含有する溶液で、コアのペレットを被
覆する。こうして、実施例の被覆ポリマー系（ＨＣＭＣ
Ｐ ５０：ＨＰＭＣ）は被覆された系を提供し、ここで
多少の薬物は胃の酸性環境（ｐＨ１〜３）において解放
され、そして小腸の上部（ｐＨ４．５〜６．５）におい
て残りの薬物は急速に解放される。

【００９１】これらのプロトタイプのための二重パルス
の送出の設計を考慮すると、前述の２つの緩衝化媒質
（ｐＨ４．０およびｐＨ６．０）の中の溶解試験法は適
当である。なぜなら、ｐＨ４．０（０〜０．２モルの酢
酸塩緩衝液）の溶解媒質は、図３に示すように、これら
の投与系の溶解のプロフィルを弁別するからである。こ
れに対して、ｐＨ６．０（０．０５モルのリン酸塩緩衝
液）の溶解媒質は、、図４に示すように、小腸の上部ｐ
Ｈにおけるミノサイクリンの完全な溶解を保証する。

【００９２】これらのプロトタイプ（ＱＤ−ＩＶ、ＱＤ
−ＶおよびＱＤ−ＶＩ；１００ｍｇのカプセル）を、ヒ
トにおいて、参照として、ミノシン（ＭＩＮＯＣＩ
Ｎ^R）錠剤（５０ｍｇのＢＩＤ）に対して、ロンドンの
グイ病院（Ｇｕｙ’Ｈｏｓｐｉｔａｌ）においてパイロ
ットのバイオアベイラビリティ（ＢＡ）研究において評
価した。パイロットＢＡ研究において、単一の投与量の
研究の設計のプロトタイプをスクリーニングする。

【００９３】パイロットの研究において、ＱＤ−ＶＩ
は、参照に対して比較してＱＤ−ＩＶ（６５％）または
ＱＤ−Ｖ（８０％）よりすぐれた、８９％のバイオアベ
イラビリティを示した。この研究の結果を表２に表に
し、そして図５にグラフで示す。次いで、ＱＤ−ＶＩの
プロトタイプを多投与のバイオアベイラビリティの研究
のために選択した。多投与の研究の結果を表３に報告す
る。

【００９４】

【表１】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】実施例１Ｂ＊、１Ｃ＊および１（図１およ
び４）は、配合されたポリマー被覆の解放球形顆粒の選
択的解放性質を証明する。

【００９８】実施例１が証明するように、本発明の組成
物および経口的投与単位形態は、１日１回のみの投与で
約２４時間まで、ミノサイクリンのよりすぐれた延長さ
れかつコントロールされた解放を維持し、こうしてミノ
サイクリンの比較的均一な、少なくとも最小の治療的血
液濃度レベルを提供することができる。

【００９９】比較例１Ａ＊は、普通のミノサイクリンの
投与から生ずる、不均一な解放速度および血液レベルの
広い変動を示す。

【０１００】実施例１がさらにが証明するように、延長
されコントロールされた解放の性質は、また、断食した
患者において維持され、これにより治療効果のために患
者が規則的に食事する必要性を排除する。

【０１０１】比較例１Ａ＊は、実施例１と比較して、本
発明の比較的低い投与量がミノサイクリンの比較的均一
な治療的有効な濃度レベルを提供することを示す。

【０１０２】実施例１は比較例１Ｂ＊および１Ｃ＊と比
較して、急速解放性の顆粒が優勢である場合、本発明の
経口的投与単位形態がいっそうバイオアベイラビリティ
を有し、そして被検体は食事を取った後バイオアベイラ
ビリティを減少しないことを証明する。

【０１０３】前述のすべての特許、出願、刊行物および
試験方法をここに引用によって加える。

【０１０４】本発明の多数の変化は、前述の期待に照ら
して、当業者にとって自明であろう。例えば、別々の投
与単位は、薬物−被覆されたペレットを含む異なる経口
的投与単位形態であることができ、そして急速解放性の
ペレット／遅く解放性のペレットの比は８０：２０重量
部程度に高くあることができる。すべての変更は添付す
る特許請求の範囲に包含される。

【０１０５】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１０６】１、治療的有効血液濃度レベルの７−ジメ
チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイク
リンまたはその無毒の酸付加塩を約２４時間までの持続
期間の間供給するように適合した改良された薬剤の送出
系であって、（Ａ） （Ａ）および（Ｂ）の合計１００
重量部当たり５１〜８０重量部の初期配合の治療的有効
数の急速解放性顆粒、前記急速解放性顆粒は、（ａ）
（ｉ）有効量の少なくとも１種の薬剤として許容される
賦形剤、および（ｉｉ）前記急速解放性顆粒の上にまた
はその中に存在する、有効抗バクテリア量の７−ジメチ
ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩からなり、前記急速解放性
顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する媒質の中で前記
テトラサイクリンまたはその塩を実質的に完全に解放す
るように適合している、および（Ｂ） （Ａ）および
（Ｂ）の合計１００重量部当たり２０〜４９重量部の二
次的配合の治療的有効数の配合されたポリマー被覆球形
顆粒、前記球形顆粒は、（ａ）（Ａ）（ａ）（ｉ）と同
一であるか、あるいは異なることができる、独立の有効
量の少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤、お
よび（ｉｉ）前記被覆球形顆粒の上にまたはその中に存
在する、独立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンまた
はその無毒の酸付加塩、および（ｂ）前記被覆球形顆粒
（Ｂ）上の少なくとも２種のポリマーの配合物からなる
実質的に均一なｐＨ感受性被膜、前記ポリマーの一方は
非ｐＨ感受性でありかつ水の中で急速に腐食され、そし
て前記ポリマーの他方はｐＨ感受性でありかつ約４．５
〜約６．５の範囲のｐＨを有する媒質の中で腐食され
る；これにより前記被覆球形顆粒は前記テトラサイクリ
ンの多少を約１．０〜約３．０の範囲のｐＨを有する媒
質の中で解放し、そして残部を約４．５〜約６．５の範
囲のｐＨを有する媒質の中で急速に解放するように適合
する、からなる、改良された薬剤の送出系。

【０１０７】２、（Ａ）および（Ｂ）の合計１００重量
部当たり、前記急速解放性顆粒（Ａ）は約５５〜約７０
重量部を構成し、そして前記被覆顆粒は約３０〜約４５
重量部を構成する、上記第１項記載の薬剤の送出系。

【０１０８】３、（Ａ）および（Ｂ）の合計１００重量
部当たり、前記急速解放性顆粒（Ａ）は約６０重量部を
構成し、そして前記被覆顆粒は約４０重量部を構成す
る、上記第２項記載の薬剤の送出系。

【０１０９】４、前記テトラサイクリンまたはその塩お
よび前記賦形剤の合計１００重量部に基づいて、添加急
速解放性顆粒の中の前記テトラサイクリンまたはその塩
は約１０〜約７０重量部を構成し、そして前記急速解放
性顆粒の中の少なくとも１種の薬剤として許容される賦
形剤は約９０〜約３０重量部を構成する、上記第１項記
載の薬剤の送出系。

【０１１０】５、前記テトラサイクリンまたはその塩お
よび前記賦形剤の合計１００重量部に基づいて、添加急
速解放性顆粒の中の前記テトラサイクリンまたはその塩
は約５０重量部を構成し、そして前記急速解放性顆粒の
中の少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤は約
５０重量部を構成する、上記第４項記載の薬剤の送出
系。

【０１１１】６、前記テトラサイクリンまたはその塩お
よび前記賦形剤の合計１００重量部に基づいて、前記被
覆球形顆粒（Ｂ）の中の前記ミノサイクリンは約１０〜
約８０重量部を構成し、そして前記被覆球形顆粒の中の
前記少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤は約
９０〜約２０重量部を構成し、そして前記テトラサイク
リンまたはその塩および前記賦形剤の合計１００重量部
に基づいて、前記配合されたポリマーの被膜は約５〜約
３５重量部を構成する、上記第１項記載の薬剤の送出
系。

【０１１２】７、約２５〜約４００ｍｇの７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン
またはその無毒の酸付加塩を含有する、上記第１項記載
の薬剤の送出系。

【０１１３】８、前記急速解放性顆粒（Ａ）の中の前記
賦形剤は、ラクトース、他の単糖類または二糖類、微結
晶質セルロース、澱粉、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ナトリウムクロスカルメロース、予
備ゼラチン化澱粉、ポリビニルピロリドン、架橋したポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、微結晶質セ
ルロースとラクトースとの組み合わせ、微結晶質セルロ
ースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの組み
合わせ、微結晶質セルロースとナトリウムクロスカルメ
ロースとの組み合わせ、またはそれらの混合物からな
る、上記第１項記載の薬剤の送出系。

【０１１４】９、前記急速解放性顆粒（Ａ）の中の前記
賦形剤は微結晶質セルロースからなる、上記第８項記載
の薬剤の送出系。

【０１１５】１０、前記被覆球形顆粒（Ｂ）の中の前記
賦形剤は微結晶質セルロースちナトリウムクロスカルメ
ロースとの組み合わせからなる、上記第８項記載の薬剤
の送出系。

【０１１６】１１、前記配合されたポリマーの被膜の配
合物は、（ａ）メチルセルロース、（ｂ）エチルセルロ
ース、（ｃ）ヒドロキシエチルセルロース、（ｄ）ヒド
ロキシプロピルセルロース、（ｅ）ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、（ｆ）フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、（ｇ）酢酸フタル酸セルロース、
（ｈ）コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｉ）（メト）アクリル酸またはそのエステルのポリマ
ーまたはコポリマー、（ｊ）ポリ酢酸フタル酸ビニル、
（ｋ）ポリ酢酸ビニル、（ｌ）酢酸セルロース、（ｍ）
脂肪酸およびそのエステル、（ｎ）酢酸トリメリト酸セ
ルロース、または（ｏ）以上の任意のものの混合物、か
ら選択される少なくとも２種のポリマーの単独か、ある
いはそれと可塑剤、着色剤、または顔料との組み合わせ
からなり、水の中で部分的に腐食されかつ約４．５〜約
６．５の範囲のｐＨを有する媒質の中で実質的に完全に
溶解するように適合されている、上記第１項記載の薬剤
の送出系。

【０１１７】１２、上記第１項記載の薬剤の送出系を温
血哺乳動物に投与することからなる、治療的有効レベル
の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテ
トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を温血哺乳動
物の血流の中に約２４時間の間維持する方法。

【０１１８】１３、工程： （Ｉ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の薬剤とし
て許容される賦形剤、および（ｉｉ）有効抗バクテリア
量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、
（ｂ）生ずる配合物を造粒液体の存在下に造粒し、
（ｃ）生ずる顆粒を押出し、（ｄ）生ずる押出物を球形
にして急速解放性顆粒を形成し、前記急速解放性顆粒は
約３．９より小さいｐＨを有する媒質の中で前記テトラ
サイクリンまたはその塩を実質的に完全に解放するよう
に適合し、そして（ｅ）前記急速解放性顆粒を乾燥す
る、ことによって、初期配合成分を形成し、そして （ＩＩ）（ａ）（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるか、あ
るいは異なることができる、独立の有効量の少なくとも
１種の薬剤として許容される賦形剤、および（ｉｉ）独
立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デ
オキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはその無毒
の酸付加塩を配合し、（ｂ）生ずる配合物を造粒液体の
存在下に造粒し、（ｃ）生ずる顆粒を押出し、（ｄ）生
ずる押出物を球形にして被覆球形顆粒を形成し、（ｅ）
前記前駆体を乾燥し、（ｆ）前記前駆体を実質的に均一
な被膜で被覆する、前記被膜は少なくとも２種のポリマ
ーの配合物からなり、前記ポリマーの一方は非ｐＨ感受
性でありかつ水の中で急速に腐食され、そして前記ポリ
マーの他方はｐＨ感受性でありかつ約４．５〜約６．５
の範囲のｐＨを有する媒質の中で腐食される、ことによ
って二次配合成分を形成し、そして（Ｂ）硬質または軟
質の外殻のカプセルに、工程（Ｉ）により調製された約
５１〜約８０重量部の急速解放性顆粒および工程（Ｉ
Ｉ）により調製された約２０〜約４９重量部の遅く解放
性の顆粒を少なくとも部分的に充填し、そして必要に応
じてカプセルを密封することによって、経口的投与形態
のコントロールされた解放性の薬剤組成物をそれから調
製する、からなる、薬剤の送出系を調製する方法。

【０１１９】１４、前記カプセルに、前記顆粒の１００
重量部当たり、工程（Ｉ）により調製された約５５〜約
７０重量部の急速解放性顆粒および工程（ＩＩ）により
調製された約３０〜約４５重量部の遅く解放性の顆粒を
に充填する、上記第１３項記載の方法。

【０１２０】１５、前記カプセルに、前記顆粒の１００
重量部当たり、工程（Ｉ）により調製された約６０重量
部の急速解放性顆粒および工程（ＩＩ）により調製され
た約４０重量部の遅く解放性の顆粒をに充填する、上記
第１３項記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による未被覆の急速解放性の顆粒および
配合されたポリマー被覆の球形顆粒の前駆体を製造する
方法のグラフの例示である。

【図２】本発明による被覆された急速解放性の顆粒およ
び配合されたポリマー被覆の球形顆粒を製造する方法の
グラフの例示である。

【図３】ｐＨ約４．０を有する媒質の中の本発明の配合
されたポリマー被覆の球形顆粒からのミノサイクリンの
解放速度を本発明でないものとと関連して示すグラフの
例示である。

【図４】図３におけるようであるが、ｐＨ６．０を有す
る媒質の中の、配合されたポリマー被覆の球形顆粒から
ミノサイクリン塩酸塩の解放速度を示すグラフの例示で
ある。

【図５】本発明による経口的投与単位形態、本発明によ
らない２つの経口的投与単位形態、および現在レーダー
レ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）から入手可能な経口的投与単位形態のミノ
サイクリンの１日２回の投与における、ヒト被検体への
ミノサイクリンの１日１回投与の血液血清濃度のレベル
のグラフの例示である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨセフ・ジエイムズ・バロローズ・ジユ ニア アメリカ合衆国ニユーヨーク州12549モン トゴメリイ・カイザータウンロード150 (72)発明者 キース・アンソニイ・エルウエイ イギリス・サウスハンプトンハンツ エス オー32ジエイエル・シレルヒース・ツイン ハムスヒル・デイビンズデイル（番地な し) (72)発明者 マドウライ・グルサミイ・ガネサン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・ロナーガンドライブ59 (72)発明者 キーラン・ジヨージ・ムーニイ イギリス・ケント シーテイ53エヌダブリ ユー・ホワイトステイブル・チエスターフ イールド・ザドライブ・ペンズハースト （番地なし) (72)発明者 ジエリイ・ベイン・ジヨンソン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07458 アツパーサドルリバー・オールドストーン チヤーチ29

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療的有効血液濃度レベルの７−ジメチ
   ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリ
   ンまたはその無毒の酸付加塩を約２４時間までの持続期
   間の間供給するように適合した改良された薬剤の送出系
   であって、 （Ａ） （Ａ）および（Ｂ）の合計１００重量部当たり
   ５１〜８０重量部の初期配合の治療的有効数の急速解放
   性顆粒、前記急速解放性顆粒は、 （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の薬剤として許容
   される賦形剤、および（ｉｉ）前記急速解放性顆粒の上
   にまたはその中に存在する、有効抗バクテリア量の７−
   ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサ
   イクリンまたはその無毒の酸付加塩からなり、前記急速
   解放性顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する媒質の中
   で前記テトラサイクリンまたはその塩を実質的に完全に
   解放するように適合している、および （Ｂ） （Ａ）および（Ｂ）の合計１００重量部当たり
   ２０〜４９重量部の二次的配合の治療的有効数の配合さ
   れたポリマー被覆球形顆粒、前記球形顆粒は、 （ａ）（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異
   なることができる、独立の有効量の少なくとも１種の薬
   剤として許容される賦形剤、および（ｉｉ）前記被覆球
   形顆粒の上にまたはその中に存在する、独立の有効抗バ
   クテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
   デメチルテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、
   および （ｂ）前記被覆球形顆粒（Ｂ）上の少なくとも２種のポ
   リマーの配合物からなる実質的に均一なｐＨ感受性被
   膜、前記ポリマーの一方は非ｐＨ感受性でありかつ水の
   中で急速に腐食され、そして前記ポリマーの他方はｐＨ
   感受性でありかつ約４．５〜約６．５の範囲のｐＨを有
   する媒質の中で腐食される；これにより前記被覆球形顆
   粒は前記テトラサイクリンの多少を約１．０〜約３．０
   の範囲のｐＨを有する媒質の中で解放し、そして残部を
   約４．５〜約６．５の範囲のｐＨを有する媒質の中で急
   速に解放するように適合する、からなる、改良された薬
   剤の送出系。
2. 【請求項２】 請求項１の薬剤の送出系を温血哺乳動物
   に投与することからなる、治療的有効レベルの７−ジメ
   チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイク
   リンまたはその無毒の酸付加塩を温血哺乳動物の血流の
   中に約２４時間の間維持する方法。
3. 【請求項３】 工程： （Ｉ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の薬剤とし
   て許容される賦形剤、および（ｉｉ）有効抗バクテリア
   量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
   テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、 （ｂ）生ずる配合物を造粒液体の存在下に造粒し、 （ｃ）生ずる顆粒を押出し、 （ｄ）生ずる押出物を球形にして急速解放性顆粒を形成
   し、前記急速解放性顆粒は約３．９より小さいｐＨを有
   する媒質の中で前記テトラサイクリンまたはその塩を実
   質的に完全に解放するように適合し、そして （ｅ）前記急速解放性顆粒を乾燥する、ことによって、
   初期配合成分を形成し、そして （ＩＩ）（ａ）（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるか、あ
   るいは異なることができる、独立の有効量の少なくとも
   １種の薬剤として許容される賦形剤、および（ｉｉ）独
   立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デ
   オキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはその無毒
   の酸付加塩を配合し、 （ｂ）生ずる配合物を造粒液体の存在下に造粒し、 （ｃ）生ずる顆粒を押出し、 （ｄ）生ずる押出物を球形にして被覆球形顆粒を形成
   し、 （ｅ）前記前駆体を乾燥し、 （ｆ）前記前駆体を実質的に均一な被膜で被覆する、前
   記被膜は少なくとも２種のポリマーの配合物からなり、
   前記ポリマーの一方は非ｐＨ感受性でありかつ水の中で
   急速に腐食され、そして前記ポリマーの他方はｐＨ感受
   性でありかつ約４．５〜約６．５の範囲のｐＨを有する
   媒質の中で腐食される、ことによって二次配合成分を形
   成し、そして （Ｂ）硬質または軟質の外殻のカプセルに、工程（Ｉ）
   により調製された約５１〜約８０重量部の急速解放性顆
   粒および工程（ＩＩ）により調製された約２０〜約４９
   重量部の遅く解放性の顆粒を少なくとも部分的に充填
   し、そして必要に応じてカプセルを密封することによっ
   て、経口的投与形態のコントロールされた解放性の薬剤
   組成物をそれから調製する、からなる薬剤の送出系を調
   製する方法。