PL171609B1 - Preparat farmaceutyczny w postaci kapsulek zawierajacy minocykline i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci kapsulek zawierajacego minocykline PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Preparat farmaceutyczny w postaci kapsulek zawierajacy minocykline i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci kapsulek zawierajacego minocykline PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL171609B1 PL171609B1 PL93297903A PL29790393A PL171609B1 PL 171609 B1 PL171609 B1 PL 171609B1 PL 93297903 A PL93297903 A PL 93297903A PL 29790393 A PL29790393 A PL 29790393A PL 171609 B1 PL171609 B1 PL 171609B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- parts
- weight
- minocycline
- granules
- cellulose
- Prior art date
Links
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 10
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 title claims abstract 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 18
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 14
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 95
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 17
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 12
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 229940110254 minocin Drugs 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- -1 tetracycline compound Chemical class 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- XAQLTGSULSMUBC-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC.C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OC.C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O XAQLTGSULSMUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 201000004282 Rickettsialpox Diseases 0.000 description 1
- 206010061495 Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 208000031726 Spotted Fever Group Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 208000035056 Tick-Borne disease Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000589904 Treponema pallidum subsp. pertenue Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- MXEDQOLBKKQVCD-UHFFFAOYSA-N ethane;phthalic acid Chemical compound CC.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O MXEDQOLBKKQVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000016523 tick-borne infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 241000189072 typhus group Species 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Magnetic Treatment Devices (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Laser Surgery Devices (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Position Fixing By Use Of Radio Waves (AREA)
- Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny w postaci kapsulek zawierajacy minocykline, zapewniajacy terapeutycznie skuteczne stezenie minocykliny lub jej nietoksycznej kwasnej soli addycyjnej we krwi w ciagu 24 godzin, znam ienny tym, ze kapsulka zawiera (A) 51-80 czesci wagowych na 100 czesci wagowych (A) 1 (B) lacznie granulek do szybkiego uwalniania w srodowisku pH ponizej 3,9 zawierajacych 10-70 czesci wagowych minocykliny 130-90 czesci wagowych co najmmej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki oraz (B) 20-49 czesci wagowych na 100 czesci wagowych (A) 1 (B) lacznie sferycznych granulek zawierajacych 10-80 czesci wagowych minocykliny i 20-90 czesci wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki powleczonych jednolita powloka stanowiaca 5-35 czesci wagowych na 100 czesci wagowych leku 1 zaróbki laczenia, wrazliwa na pH zlozona z mieszaniny co najmniej 2 polimerów, z których jeden jest niewrazliwy na pH i szybko ulega erozji w wodzie, a drugi jest wrazliwy na pH i ulega erozji w srodowisku o pH w zakresie 4,5-6,5, pozwalajaca na uwalnianie pewnej czesci leku w srodowisku o pH w zakresie 1,0-3,0, a pozostalej czesci szybko w srodowisku o pH w zakresie 4,5-6,5. 10. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci kapsulek zawierajacego minocyklme, zapewniajacego terapeutycznie skuteczne stezenie minocykliny lub jej kwasnej soli addycyjnej we krwi w ciagu 24 godzin, znam ienny tym, ze (I) wytwarza sie granulki do szybkiego uwalniania poprzez zmieszanie 30-90 czesci wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki i 10-70 czesci wagowych minocykliny lub jej nietoksycznej kwasnej soli addycyjnej, zgranulowanie otrzymanej mieszaniny w obecnosci cieczy granulacyjnej, poddanie utworzonego granulatu wytlaczaniu, sferonizacje produktu wytlaczania z utworzeniem granulek do szybkiego uwalniania, przystosowanych do uwalniania calej ilosci minocykliny lub jej soli w srodowisku o pH ponizej 3,9 oraz wysuszenie otrzymanych granulek, oraz (II) wytwarza sie powleczone granulki poprzez zmieszanie 20-90 czesci wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki, która moze byc taka sama lub inna niz zaróbka stosowana przy wytwarzaniu granulek do szybkiego uwalniania i 10-80 czesci wagowych minocykliny lub jej nietoksycznej kwasnej soli addycyjnej, zgranulowanie otrzymanej mieszaniny w obecnosci cieczy granulacyjnej, poddanie utworzonego granulatu wytlaczaniu, sferomzacje produktu wytlaczania z utworzeniem prekursorów powleczonych kulistych granulek, wysuszenie prekursorów, powleczenie prekur- sorów jednolita powloka zlozona z mieszaniny co najmniej dwóch polimerów, z których jeden jest niewrazliwy na pH 1 szybko ulega erozji w wodzie, a drugi jest wrazliwy na pH i ulega erozji w srodowisku o pH wzakresie 4,5-6,5, a nastepnie formuluje sie z powyzszych skladników preparat farmaceutyczny do regulowanego uwalniania leku, w postaci kapsulki stanowiacej dawke jednostkowa do podawania doustnego, przez co n ajm n iej czesciowe wypelnienie kapsulek o foremkach twardych lub miekkich 51-80 czesciami W agowymi granulek do szybkiego uwalniania wytworzonych w etapie (I) i 20-49 czesciami w agow ym l granulek do powolnego uwalniania wytworzonych w etapie (II), po czym ewentualnie nastepuje proces szczelnego zamkniecia kapsulek. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci kapsułek zawierający minocyklinę oraz sposób jego wytwarzania, a zwłaszcza preparat w postaci kapsułek zapewniający terapeutycznie skuteczne stężenie minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej we krwi w ciągu 24 godz. oraz sposób wytwarzania preparatu w postaci kapsułek i zapewniającego terapeutycznie skuteczne stężenie minocykliny lub jej kwaśnej soli addycyjnej we krwi w ciągu 24 godzin.
171 609
Preparat według wynalazku umożliwia aplikowanie leku raz na dzień i zapewnia utrzymanie w organizmie pacjenta terapeutycznego poziomu stężenia leku we krwi w ciągu 24 godzin. Preparat według wynalazku zawiera w większym udziale pierwszy rzut mmocyklmy w granulkach do szybkiego uwalniania, oraz w mniejszym udziale drugi rzut minocykliny w kulistych granulkach pokrytych mieszaniną polimerów wrażliwych na pH i niewrażliwych na pH, przy czym oba te elementy preparatu pacjent przyjmuje jednocześnie w postaci dawki jednostkowej podawanej doustnie.
Te preparaty farmaceutyczne zapewniają poziom stężenia minocykliny w osoczu, w zakresie terapeutycznym pod względem skutecznej aktywności przeciwbakteryjnej, wyższy o ponad 10% w porównaniu z preparatami zawierającymi tylko niewielką ilość granulek do szybkiego uwalniania minocykliny. Ponadto preparat taki wykazuje doskonałe właściwości z punktu widzenia wchłaniania leku niezależnie do tego czy podaje się go pacjentom przyjmującym pożywienie, czy pacjentom poszczącym.
Związek tetracyklinowy, 7-dimetyloamino-6-dezoksy-6-demetylotetracyklinę (minocyklinę) i jej nietoksyczne kwaśne sole addycyjne stosuje się szeroko w lecznictwie, przede wszystkim ze względu na ich działanie przeciwbakteryjne. Opisy patentowe. Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3148212 (Boothe i in.) oraz nr 3226436 (Pesti i in.) ujawniają sposoby wytwarzania minocykliny. Jakkolwiek związki te stosowane są szeroko w postaci dawek doustnych, to jednak wykazują szereg różnych wad.
Najniższy, terapeutycznie skuteczny poziom stężenia minocykliny w surowicy lub osoczu krwi u poddawanego leczeniu człowieka zmienia się w zależności od rodzaju organizmu powodującego zakażenie. Stężenie określa się in vivo na zasadzie oceny klinicznej oraz in vitro na drodze badania mikrobiologicznego. Obecnie przyjmuje się, że najmniejsze terapeutycznie skuteczne stężenie mieści się w zakresie od około 0,1 do około 1,0 μg minocykliny/ml surowicy.
Organizmy obecnie uważane za wrażliwe na leczenie minocykliną obejmują w szerokim zakresie bakterie gramoujemne i gramododatnie, włączając w to, ale bez ograniczania się jedynie do nich, takie czynności etiologiczne, jak czynniki etiologiczne riketsji (gorączka plamista Gór Skalistych, dur plamisty i choroby grupy tyfusu, riketsjoza, zakażenie Rickettsia akari i choroby przenoszone przez kleszcze), mykoplazma zapalenia płuc (PPLO, czynnik Eatona), czynniki etiologiczne papuzicy lub choroby ptasiej, czynniki etiologiczne ziarnicy wenerycznej pachwin i ziarniniaka pachwinowego, czynnik etiologiczny krętkowy duru pierwotnego (Borrelia recurrentis), czynnik etiologiczny choroby Lyme’a (Borella burgdorfeni), czynniki etiologiczne trądzika (Propionibacterium Corynebacterium acnes), drobnoustroje Haemophilus ducreyi (wrzód weneryczny), Yersinia pestis i Francisella tularensis, Pasteurella pestis i Pasteurella tularensis, Bartonella bacilłiformis, gatunku Bacteroides, Vibrio cormna i Vibrio fetus, gatunki Brucella, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes (poprzednio Aerobacter aerogenes), gatunki Shigella, gatunki Mima, gatunki Herellea, Haemophilus influenzae (zakażenia dróg oddechowych), gatunki Klebsiella (zakażenia dróg oddechowych i moczowych), liczne gatunki Streptococcus, włączając w to szczepy Streptococcus pyogenes oraz Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumonias, Staphylococcus aureus (zakażenia skóry i tkanek miękkich), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningiditis, Treponema pallidum oraz Treponema pertenue (syfilis i frambezja), Listeria monocytogenes, gatunki Clostridium, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (zakażenia Vincent’s), gatunki Actionomyces. Dotyczy to także leczenia ostrej pełzakowicy jelitowej oraz zapalenia spojówek wtrętowego [Physician’s Desk Reference, Medical Economics Company, Oradell, NJ/PDR, wyd. 43/(1987)].
Obecnie wykazano na drodze badawczej, że minocykliną wchłaniana jest z różnymi szybkościami w rozmaitych częściach układu żołądkowo-jelitowego. Badania z wykorzystaniem intubacji u osób poddawanych leczeniu wykazały, że dostępność biologiczna minocykliny w układzie żołądkowo-jelitowym w przeliczeniu na 100% absorpcji w żołądku, wynosi 106% w dwunastnicy, 80% w jelicie czczym i 58% w krętnicy, co wskazuje
171 609 na fakt, że minocyklina przejawia mniejszą wchłanialność w niższej części układu żołądkowo-j elitowego.
Żołądek człowieka opróżnia się w ciągu mniej więcej godziny u pacjenta poszczącego i w ciągu około 1 do około 4 godzin w przypadku przyjmowania pożywienia. Półokres trwania dla minocykliny w przypadku przyjmowania jej bez pożywienia wynosi mniej więcej 10 godzin, a w przypadku przyjmowania jej wraz z pożywieniem wydłuża się do mniej więcej 14-16 godzin.
Nie było rzeczą możliwą uzyskanie, przy podawaniu raz na dzień, terapeutycznego poziomu minocykliny we krwi przy użyciu jedynie granulek przeznaczonych do opóźnionego uwalniania czy to z przyjmowaniem pożywienia czy bez niego. Tradycyjne postacie farmaceutyczne zawierające minocyklinę wymagają częstego przyjmowania wielu dawek w ciągu dnia, co prowadzi do odchyleń stężenia leku w surowicy w szerokim zakresie w trakcie leczenia oraz do słabego zdyscyplinowania pacjenta. Poza tym, tradycyjne postacie z opóźnionym uwalnianiem minocykliny nie zapewniają całkowitego wchłonięcia leku w układzie żołądkowo-jelitowym. Wskazuje to na potrzebę zapewnienia farmaceutycznego preparatu dostarczającego minocyklinę, w zwykłej postaci, do stosowania raz na dzień, w celu zabezpieczenia optymalnego efektu leczniczego i dla uzyskania zdyscyplinowania pacjenta.
Lederle Laboratories zaoferowały ostatnie użycie w lecznictwie kapsułek o znaku towarowym MINOCIN® zawierających specjalnie powlekane granulki chlorowodorku minocykliny do podawania doustnego. Patrz: PDR, wyd. 44 (str. 1168-1170). W przeciwieństwie do tabelek i kapsułek wypełnionych proszkiem, zgranulowany chlorowodorek minocykliny zapewnia rzeczywiście całkowite wchłonięcie leku wraz z przyjmowanym nabiałem i innym pokarmem. Jednakże, nie przewiduje się, aby kapsułki te mogły występować w postaci umożliwiającej dawkowanie leku raz na dzień.
Valorose i in., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4837030, ujawniają kapsułki żelatynowe twarde lub miękkie wypełnione minocykliną zawartą w kulistych granulkach. Ten opis patentowy wskazuje na preparaty minocykliny przeznaczone do regulowanego uwalniania leku, w przypadku których szybkość uwalniania leku w żołądku i jelitach jest kontrolowana. Omawiany preparat dostarczający lek może zawierać kuleczki powlekane lub nie powlekane. Lek może znajdować się wewnątrz kuleczek lub w jej powłoce. Valorose wskazuje na powlekanie kulistych granulek hydroksypropylometylocelulozą oraz ftalanem hydroksypropylometylocelulozy. Jednakże, w omawianym opisie patentowym Valorose i in. nie wskazują na możliwość regulowanego uwalniania leku przedłużonego do 24 godzin.
Shepard, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3080294, ujawnia tabletkę farmaceutyczną zdolną do przedłużonego uwalniania leku, obejmującą wewnętrzny rdzeń powleczony wieloma warstwami mieszaniny zawierającej substancję czynną leczniczo, przy czym każda warstwa uwalnia część leku w miarę kolejnego rozpuszczania się. Warstwy te, jednak nie są przystosowane do zmian pH. Shepard wskazuje na preparaty farmaceutyczne do powolnego uwalniania leku, w których granulki powleczone lekiem i nie powleczone lekiem utrzymują terapeutycznie skuteczny poziom stężenia leku we krwi przez wydłużony okres. Lek może znajdować się zarówno w powłoce jak i w rdzeniu. Shepard wskazuje także na użycie powłok złożonych z estrów celulozy oraz powłok utworzonych z polimerów wrażliwych na pH. Jak to wykazano w przykładzie 4 opisu patentowego Sheparda, postacie do dawkowania formułuje się w taki sposób, że zarówno w żołądku (pH poniżej 3,9) zostaje uwolniona, w przybliżeniu, przewidziana ilość składnika czynnego jak i w jelitach (pH 4 - 7,5) zostaje uwolniona przewidziana ilość składnika czynnego.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 5 300 304 i 5 413 777, ujawniono, że możliwe jest opracowanie szczególnej kompozycji zawierającej minocyklinę dla zapewnienia co najmniej minimalnego terapeutycznie skutecznego poziomu minocykliny w surowicy osoby leczonej, w okresie 24 godzin, a to dzięki podawaniu
171 609 raz na dzień farmaceutycznych preparatów dostarczających lek w dwóch rzutach, przy czym systemy te obejmują składnik stanowiący wsad początkowy, zapewniający dostarczenie pierwszego rzutu, który zostaje wchłonięty w ilości aż do 100% w żołądku, oraz składnik stanowiący wsad wtórny, zapewniający dostarczenie drugiego rzutu minocykliny, która zostaje wchłonięta w ilości aż do 100% w dwunastnicy i górnej części jelita cienkiego. W podanych przykładach opisano preparaty zawierające w mniejszym udziale składnik stanowiący wsad początkowy i większym udziale składnik stanowiący wsad wtórny. Poza tym, przykłady wykonania obejmują sposoby postępowania przy powlekaniu granulek zawierających składnik stanowiący wsad wtórny kompozycją powlekającą stanowiącą mieszaninę polimerów, w wyniku czego nadaje się preparatom właściwość powolnego uwalniania leku.
Obecnie stwierdzono, że użyteczność biologiczną można jeszcze bardziej poprawić przez zwiększenie stosunku ilościowego granulek z pierwszym rzutem minocykliny do szybkiego uwalniania do granulek powleczonych z drugim rzutem minocykliny do powolnego uwalniania oraz za pomocą użycia zmodyfikowanej kompozycji powlekającej dla granulek tego drugiego rodzaju. I tak, na przykład, użyteczność biologiczną można poprawić o więcej niż 10% przez zastosowanie w większym udziale, takim jak, na przykład, 60% granulek przeznaczonych do szybkiego uwalniania leku, a w mniejszym udziale, takim jak, na przykład 40%, granulek przeznaczonych do powolnego uwalniania leku, pokrytych powłoką obejmującą niewielką ilość rozpuszczalnego w wodzie polimeru w dotychczas stosowanym bez żadnych dodatków polimerze wrażliwym na pH. Oprócz tego, w badaniach ze stosowaniem wielu dawek, postacie dawkowania zawierające mieszane granulki jak w preparacie według wynalazku, wykazują zaskakujące zjawisko utrzymywania się użyteczności biologicznej po przyjęciu pokarmu, a więc inaczej, niż ma to miejsce w przypadku stosowania tabletek ze stanu techniki. Dane przedstawione w dalszej części opisu ujawniają, że pacjenci przyjmujący pożywienie wykazują 100% wchłaniania w stosunku do pacjentów poszczących w przypadku stosowania preparatu według wynalazku, a jedynie 90,6% w przypadku tebletek ze stanu techniki.
Wyniki te są zaskakujące dlatego, że oczekiwać by można w tym przypadku wyników przeciwnych. Wczesne uwalnianie większej części minocykliny w żołądku powinno doprowadzić do zmniejszenia długotrwałej skuteczności, jednak użyteczność biologiczna w przypadku dawki pojedynczej w porównaniu z użytecznością biologiczną w przypadku tabletki porównawczej, przy podawaniu tabletek dwa razy dziennie, wzrastała od 79% do 89%, przy czym nie ma na nią wpływu przyjmowanie pożywienia, jak to wykazano w badaniach stosowaniem wielu dawek.
Figura 1 jest graficznym przedstawieniem sposobu wytwarzania granulek niepowlekanych, przeznaczonych do szybkiego uwalniania oraz prekursorów kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów stosowanych w wynalazku.
Figura 2 jest graficznym przedstawieniem sposobu wytwarzania granulek powlekanych przeznaczonych do szybkiego uwalniania oraz kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów stosowanych w wynalazku.
Figura 3 jest graficznym przedstawieniem szybkości uwalniania minocykliny z kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów stosowanych w wynalazku w porównaniu z szybkością dla granulek innych, nie według wynalazku, w środowisku o pH około 4.
Figura 4 jest graficznym przedstawieniem szybkości uwalniania chlorowodorku minocykliny z kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów jak na fig. 3, ale w środowisku o pH 6,0.
Figura 5 jest graficznym przedstawieniem poziomu stężenia w surowicy krwi przy podawaniu minocykliny raz na dzień leczonym osobom, w postaci doustnych dawek jednostkowych według wynalazku, przy podawaniu minocykliny w postaci dwu doustnych dawek jednostkowych nie według wynalazku oraz przy podawaniu minocykliny dwa razy
171 609 dziennie w postaci doustnej dawki jednostkowej, obecnie dostępnej w Lederle Laboratories.
Według wynalazku preparat farmaceutyczny w postaci kapsułek zawierający minocyklinę, zapewniający terapeutycznie skuteczne stężenie monocykiiny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej we krwi w ciągu 24 godzin charakteryzuje się tym, że kapsułka zawiera (A) 51-80 części wagowych na 100 części wagowych (A) i (B) łącznie granulek do szybkiego uwalniania w środowisku pH poniżej 3,9 zawierających 10-70 części wagowych minocykliny i 30-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki oraz (B) 20-49 części wagowych na 100 części wagowych (A) i (B) łącznie sferycznych granulek zawierających 10-80 części wagowych minocykliny i 20-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki powleczonych jednolitą powłoką stanowiącą 5-35 części wagowych na 100 części wagowych leku i zarobki łącznie, wrażliwą na pH złożoną z mieszaniny co najmniej 2 polimerów, z których jeden jest niewrażliwy na pH i szybko ulega erozji w wodzie, a drugi jest wrażliwy na pH i ulega erozji w środowisku o pH w zakresie 4,5-6,5, pozwalającą na uwalnianie pewnej części leku w środowisku o pH w zakresie 1,0-3,0, a pozostałej części szybko w środowisku o pH w zakresie 4,5-6,5.
Korzystnie, granulki przeznaczone do szybkiego uwalniania (A) stanowią od 55 do 70 części wagowych, a granulki powleczone (B) stanowią od 30 do 45 części wagowych na 100 części wagowych łącznie (A) i (B), a zwłaszcza granulki do szybkiego uwalniania (A) stanowią 60 części wagowych, a granulki powleczone (B) stanowią 40 części wagowych na 100 części wagowych łącznie (A) i (B).
Postać preparatu według wynalazku stanowiąca kapsułkę o foremkach twardych lub miękkich, co najmniej częściowo wypełnioną lekiem o składzie określonym wyżej stosuje się w postaci doustnej dawki jednostkowej.
Według wynalazku, sposób wytwarzania farmaceutycznego preparatu w postaci kapsułek zawierających minocyklinę zapewniającego terapeutycznie skuteczne stężenie minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej we krwi w ciągu 24 godzin polega na tym, że (I) wytwarza się granulki do szybkiego uwalniania poprzez zmieszanie 30-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki i 10-70 części wagowych minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej, zgranulowanie otrzymanej mieszaniny w obecności cieczy granulacyjnej, poddanie utworzonego granulatu wytłaczaniu, sferonizację produktu wytłaczania z utworzeniem granulek do szybkiego uwalniania, przystosowanych do uwalniania całej ilości minocykliny lub jej soli w środowisku o pH poniżej 3,9 oraz wysuszenie otrzymanych granulek, oraz (II) wytwarza się powleczone granulki poprzez zmieszanie 20-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki, która może być taka sama lub inna niż zaróbka stosowana przy wytwarzaniu granulek do szybkiego uwalniania i 10-80 części wagowych minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej, zgranulowanie otrzymanej mieszaniny w obecności cieczy granulacyjnej, poddanie utworzonego granulatu wytłaczaniu, sferonizację produktu wytłaczania z utworzeniem prekursorów powleczonych kulistych granulek, wysuszenie prekursorów, powleczenie prekursorów jednolitą powłoką złożoną z mieszaniny co najmniej dwóch polimerów, z których jeden jest niewrażliwy na pH i szybko ulega erozji w wodzie, a drugi jest wrażliwy na pH i ulega erozji w środowisku o pH w zakresie 4,5-6,5, a następnie formułuje się z powyższych składników preparat farmaceutyczny do regulowanego uwalniania leku, w postaci kapsułki stanowiącej dawkę jednostkową do podawania doustnego, przez etap co najmniej częściowe wypełnienie kapsułek o foremkach twardych lub miękkich 51-80 częściami wagowymi granulek do szybkiego uwalniania wytworzonych w etapie (I) i 20-49 częściami wagowymi granulek do powolnego uwalniania wytworzonych w etapie (II), po czym ewentualnie następuje proces szczelnego zamknięcia kapsułek.
Korzystnie, kapsułkę wypełnia się granulkami do szybkiego uwalniania wytworzonymi w etapie (I), w ilości od 55 do 70 części wagowych i granulkami powie8
171 609 czonymi wytworzonymi w etapie (II), w ilości od 30 do 45 części wagowych, na 100 części wagowych granulek łącznie, a szczególnie korzystnie kapsułkę wypełnia się granulkami do szybkiego uwalniania wytworzonymi w etapie (I) w ilości 60 części wagowych i granulkami powleczonymi wytworzonymi w etapie (II), w ilości 40 części wagowych, na 100 części wagowych łącznie granulek.
Preparat według wynalazku do podawania raz na dzień z zachowaniem przedłużonego w czasie efektu regulowanego uwalniania leku, zapewnia utrzymanie polepszonego terapeutycznie skutecznego poziomu leku we krwi w okresie do 24 godzin prowadząc do pożądanej i skutecznej terapii przeciwbakteryjnej i możliwości rzadszego podawania leku pacjentowi. Dzięki temu unika się występowania w organizmie miejscowych wysokich stężeń leku, które mogłyby spowodować wystąpienie skutków ubocznych, takich jak podrażnienie żołądka, a także umożliwia lepsze zdyscyplinowanie pacjenta jeśli chodzi o zachowanie reżimu przyjmowania leku.
Doustne dawki jednostkowe są to takie postacie leku, które poddaje się doustnie i które zawierają leki wchłaniane z przewodu pokarmowego do prądu krwi.
Terapeutycznie skuteczna ilość czy liczba granulek do szybkiego uwalniania, stanowiących pierwszy rzut minocykliny, jest to ta ilość czy liczba granulek, która zapewnia natychmiastowe lub szybkie i zasadniczo całkowite uwolnienie leku w środowisku o pH poniżej około 3,9, korzystnie w zakresie od około 1,0 do około 2,5, a więc takim jak w żołądku ludzkim, a przez to dostarcza i utrzymuje zalecaną dawkę lub poziom stężenia 7-dimetyloamino-6-dezoksy-6-demetylo-tetracykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej w prądzie krwi lub osoczu pacjenta przez zalecany okres i utrzymuje ten poziom, lub następnie zalecany poziom stężenia w ciągu dalszego, zalecanego okresu. W ten sposób zapewniony zostaje pierwszy rzut minocykliny, korzystnie w żołądku, i szybko żostaje osiągnięty terapeutycznie skuteczny poziom leku w osoczu. Oznacza to taką ilość leku, która jest określona na podstawie oceny klinicznej in vivo lub badania mikrobiologicznego in vitro jako skuteczna jeśli chodzi o udane wyleczenie chorego z zakażenia spowodowanego inwazją chorobotwórczego organizmu lub organizmów.
Terapeutycznie skuteczna ilość czy liczba kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów, stanowiących drugi rzut minocykliny, jest to ta ilość czy liczba granulek, która zapewnia powolne uwalnianie niewielkiej ilości leku w żołądku i całkowite uwolnienie leku w środowisku o pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5, korzystnie w środowisku o pH od około 4,5 do około 6, a więc takim jak w górnej części jelit, a zwłaszcza w dwunastnicy/jelicie czczym. Przyjmuje się, że użycie granulek do szybkiego uwalniania w udziale wyższym niż granulek do powolnego uwalniania prowadzi do wyższej absorpcji minocykliny, ponieważ minocyklina jest w sposób preferencyjny wchłaniania w dwunastnicy i jelicie czczym. W ten sposób zostaje dostarczony i utrzymany zalecany wsad i poziom stężenia 7-dimetyloamino-6-dezoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej w prądzie krwi lub osoczu pacjenta przez niezależnie zalecony okres i zapewnione jest utrzymywanie tego poziomu, lub innego zalecanego poziomu w ciągu dalszego, niezależnie zaleconego okresu. Ten drugi rzut zapewnia powolne uwalnianie, a także regulowane uwalnianie minocykliny, korzystnie w dwunastnicy, wydłużając w ten sposób w czasie terapeutycznie skuteczny poziom stężenia leku w osoczu, uzyskany początkowo w pierwszym rzucie, to znaczy obecność w osoczu takiej ilości leku, która została określona jako skuteczna pod względem zwalczania konkretnego organizmu powodującego zakażenie jak wyżej opisano, przez czas ogółem przedłużony do około 24 godzin.
Łączny czas terapeutycznie skutecznego poziomu leku w osoczu utrzymywany jest dzięki kombinacji skutków działania granulek dwóch różnych typów i korzystnie wynosi około 24 godzin. Stąd też, tylko jedna dawka jednostkowa zapewnia skuteczność terapii przecibakteryjnej w ciągu całego dnia.
Solami minocykliny użytecznymi w wyniku są nietoksyczne kwaśne sole addycyjne, takie jak, na przykład, sole z kwasem sulfonowym, trichlorooctowym i chlorowodorowym,
171 609 przy czym sól z kwasem chlorowodorowym, znana jest także pod nazwą chlorowodorku minocykliny. Typowo, chlorowodorek minocykliny podawany jest doustnie w dawce dziennej wynoszącej od około 100 do około 400 mg, co najmniej w dwu, a często w większej ilości dawek podzielonych, dla normalnego człowieka dorosłego. Jest on dostępny w handlu w wielu postaciach pod znakiem towarowym Minocin®, produkcji Lederle Laboratories, Wayne, New Jersey (PDR wyd. 44).
Dodatkowo należy zauważyć, że chlorowodorek minocykliny łatwo ulega epimeryzacji i degradacji utleniającej z utworzeniem epiminocykliny, która jest związkiem tetracyklinowym niepożądanym i farmakologicznie nieczynnym. Ilość epimeru powinna być jak najmniejsza, ale może mieścić się w zakresie od około 1,5% do około 10% bez wpływu na skutki działania przewidzianej jednorazowej dawki dziennej według wynalazku.
Preparaty według wynalazku dostarczające lek w postaci doustnych dawek jednostkowych zawierają korzystnie od około 25 mg do około 400 mg, a najkorzystniej od około 80 mg do około 280 mg 7-dimetyloamino-6-dezoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej. Stosunek ilościowy składnika zawierającego pierwszy rzut leku do składnika zawierającego drugi rzut leku wynosi 51-80 do 20-49 części wagowych, a korzystnie od 55-70 do 30-45. Korzystnie, składnik zawierający pierwszy rzut leku, składnik zawierający drugi rzut leku lub oba one niezależnie, zawierają minocyklinę w ilości od około 20 do około 200 mg.
Przez szybkie i zasadniczo całkowite uwalnianie pierwszego rzutu leku rozumie się uwalnianie leku w ponad około 70%, a korzystnie w ponad około 80% w ciągu mniej niż około 90 minut, a korzystnie w czasie poniżej około 60 minut, w środowisku wodnego buforu, takiego jak, na przykład kwas solny i/lub bufor octanowy, o pH poniżej około 3,9.
Przez uwalnianie drugiego rzutu leku rozumie się uwolnienie w ponad około 40%, a korzystnie w ponad około 70% w czasie krótszym od około 90 minut, w środowisku wodnego buforu, takiego jak, na przykład, bufor octanowy i/lub fosforanowy, o pH w zakresie od około 4,5 do około 6,5. Dlatego też, powłoka z mieszaniny polimerów musi zarówno częściowo rozpuszczać się w wodzie, jak i, następnie, szczególnie szybko i zasadniczo całkowicie ulegać erozji lub rozpuszczaniu w środowisku o wymienionym pH.
Korzystne sposoby realizacji wynalazku polegają na tym, że w przypadku składnika zawierającego drugi rzut leku, minocykliną uwalnia się albo w od około 5 do około 20% w ciągu około 2 godzin po zawieszeniu w środowisku symulującym sok żołądkowy o pH około 1,2, w temperaturze około 37°C, albo w od około 20 do około 50% w ciągu około 2 godzin po zawieszeniu w środowisku symulującym sok żołądkowy o pH około 1,2, w temperaturze około 37°C.
Lek uważa się za uwolniony wtedy, gdy można go oznaczyć w badaniu standardowym.
W preparacie i sposobie według wynalazku stosuje się liczne zarobki farmaceutyczne. Dokonanie rozsądnego wyboru okaże się łatwe, gdy będzie się pamiętać o wspomnianych w opisie wymaganiach i sposobach badania. Należy zatem używać zarobek o znanym stopniu rozpuszczania w wodzie oraz rozpuszczania i zdolności spęczniania w, odpowiednio, soku żołądkowym i soku jelitowym w górnej części jelita cienkiego, zwłaszcza dwunastnicy. Do tego rodzaju zarobek czy to w granulkach do szyb- kiego uwalniania, czy w kulistych granulkach powleczonych mieszaniną polimerów do powolnego uwalniania, czy też w przypadku kombinacji powyższych preparatów, należy laktoza, inne mono- lub disacharydy, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, skrobia wstępnie żelatynizowana, poliwinylopirolidon, usieciowany poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza, octan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, polioctanoftalan winylu, celuloza mikrokrystaliczna w połączeniu z laktozą, celuloza mikrokrystaliczna w połączeniu z solą sodową
171 609 karboksymetylocelulozy, celuloza mikrokrystaliczna w połączeniu z usieciowaną solą sodową karboksymetylocelulozy, mieszaniny jakichkolwiek spośród wspomnianych substancji, jak również inne zaróbki, znane fachowcom w tej dziedzinie techniki, z których większość wysizoitigólnił.ona jest w typowych podręcznikach, takich jak, na przykład: Remingtons’s Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, Philadelphia College of Pharmacy and Science, wyd. 17, Philadelphia College of Pharmacy and Science, rozdział 68, Pharmaceutical Necessities, str, 1278-1320 (1985)*.
Aczkolwiek użyć można pojedynczej zaróbki, takiej jak na przykład, korzystnie celuloza mikrokrystaliczna, dla uzyskania pożądanych wyników leczenia może okazać się niezbędny bardziej troskliwy dobór odpowiedniej ilości minocykliny do użycia w kuleczkach. Stąd też, może okazać się pożądane wykorzystanie kombinacji większej ilości, niż jedna, zarobek.
Stosownymi postaciami celulozy mikrokrystalicznej są, na przykład, materiały sprzedawane jako Avicel® PH-101 oraz Avicel® PH-105, (dostępne z FMC Corporation American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa. USA). Avicel® PH-101 charakteryzuje się tym, że średnia wielkość jego cząstek wynosi 50 ^m, przy czym zawartość ziarn +60 mesh (0,250 mm) wynosi mniej niż 1%, a ziarn +200 mesh (0,075 mm) 30% lub mniej, zawartość wilgoci poniżej 5,0% i ma możliwą do przyjęcia charakterystykę płynięcia. Avicel® PH-105 odznacza się średnią wielkością cząstek wynoszącą 20 μm, przy czym zawartość ziarn +400 mesh (0,038 mm) wynosi 1,0% lub mniej, zawartość wilgoci jest mniejsza od 5,0%, a zdolność płynięcia jest słaba.
Właściwą mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy stanowi, na przykład, materiał sprzedawany jako Avicel® RC-581 przez FMC Corporation. Avicel® RC-581 odznacza się średnią wielkością cząstek poniżej 0,2 μm, przy czym zawartość cząstek 60 mesh (0,250 mm) wynosi 0,1% lub mniej, a zawartość wilgoci poniżej 6%.
Termin kuleczki jest dobrze znany w technice farmaceutycznej i oznacza kuliste granulki o średnicy w zakresie od około 0,1 do około 2,5 mm, korzystnie od około 0,5 do około 2 mm, a najkorzystniej od około 0,8 do około 1,5 mm. Korzystnie, granulki do szybkiego uwalniania również są kuliste.
Jakkolwiek nie wchodzi to w zakres wynalazku, to możliwe jest wytworzenie kuleczek z lekiem jako warstwą powierzchniową, i wtedy użyć można powlekanych ziaren, takich jak, na przykład, ziarna nonparelowe lub kryształy cukru. Wielkość takich ziaren nonparelowych wynosi, na ogół, od około 0,1 mm do około 2,0 mm, typowo około 1,0 mm. Mogą one zawierać, na przykład, mieszaninę cukru i skrobi. Wielkość wspomnianych kryształów wynosi, na ogół, od około 0,01 mm do około 0,1 mm. Rdzeniami kompozycji wielopowłokowych są, korzystnie, takie właśnie ziarna. Jednakże, rdzenie mogą zawierać samą tylko minocyklinę, jak również minocyklinę łącznie z zaróbką.
Granulki do szybkiego uwalniania zazwyczaj nie są powlekane. Jednakże, można je, ewentualnie, pokryć powłoką z polimeru, który szybko i zasadniczo całkowicie ulega erozji w środowisku o pH poniżej około 3,9, a w szczególności w żołądku ludzkim, w wyniku czego ich właściwość natychmiastowego lub szybkiego uwalniania leku pozostaje względnie niezmieniona.
Zarówno typ polimeru błonotwórczego, jeżeli się go stosuje, jak i jego ilość, mogą się wahać w szerokim zakresie, w korelacji z grubością błony czy powłoki. Do podanych dla objaśnienia, ale bez ograniczania się tylko do nich, polimerów nadających się do powlekania kulistych granulek do szybkiego uwalniania należą: metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan celulozy, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, polimery i kopolimery kwasu metakrylowego lub estru metylowego kwasu metakrylowego, polioetanoftalan winylu lub polimery albo kopolimery * W preparacie korzystnie stosuje się zaróbkę stanowiącą celulozę mikrokrystaliczną w połączeniu z usieciowaną solą sodową karboksymetylocelulozy.
171 609 polioctanu winylu, octan celulozy, kwasy tłuszczowe i ich estry, octanotrimelitan celulozy i mieszaniny jakichkolwiek wyżej wspomnianych substancji, i są one przystosowane do zasadniczo całkowitego rozpuszczania się w środowisku o pH poniżej około 3,9. Powłoki mogą obejmować typowe dodatki, takie jak, na przykład plastyfikatory, pigmenty, barwniki itd. Do plastyfikatorów należą takie substancje jak olej mineralny, estry wysokowrzące, oleje roślinne itp.
Do znajdujących się w handlu kompozycji powlekających, co do których stwierdzono, że są w tym przypadku użyteczne, należą takie produkty, jak Eudragit®’ produkt firmy Rohm Pharma, Westerstadt, Niemcy, zawierający anionowy produkt polimeryzacji kwasu metoksylowego i metakrylanu melylu, Surelease®, produkt firmy Colorcon, Inc., West Point, PA, zawierający wodną zawiesinę etylocelulozy, sebacynianu dibutylu, kwasu oleinowego, krzemionki pylistej i wodorotlenku amonowego. Aquacoat®’ produkt firmy FMC Corp., zawierający wodną zawiesinę etylocelulozy, Coateric®’ produkt firmy Colorcon, Inc., zawierający polioctanoftalan winylu, Aąuateric®, produkt firmy FMC Corp., zawierający octanoftalan celulozy, Eastaman C-A-Ptm, produkt firmy Eastman Kodak Company, Rochester, Nowy Jork, zawierający octanoftalan celulozy oraz Eastman C-A-T™, produkt firmy Eastman Kodak Company, zawierający octanotrimelitan celulozy. W przypadku granulek do szybkiego uwalniania korzystnym materiałem powlekającym jest hydroksypropylometyloceluloza.
Aczkolwiek przyrost ciężaru w wyniku powleczenia wynosi od około 1 do około 10 części wagowych w przeliczeniu na ciężar niepowlekanych granulek do szybkiego uwalniania, to jednak korzystny jest przyrost ciężaru wynoszący od około 2 do około 5 części wagowych, a najkorzystniejszy jest przyrost ciężaru wynoszący około 2 części wagowych.
Omawiana powłoka polimerowa może, ewentualnie, obejmować także powłokę wstępną, powłokę wierzchnią lub ich kombinację. Dla uzyskania najlepszych wyników, w przypadku stosowania do powlekania preparatów wodnych, korzystny jest przyrost ciężaru na poziomie wynoszącym od 1 do 10 części wagowych w dodatku do typowej powłoki.
Powłoka polimerowa stosowana w wynalazku stanowi mieszaninę polimerów zapewniającą właściwą rozpuszczalność, przy czym chodzi tu zarówno o niezależność, od pH, jak i wrażliwość na pH. Powłoka ta powinna być zdolna do rozpoczynania spęczniania i powolnego uwalniania minocykliny w żołądku. Po osiągnięciu dwunastnicy/jelita czczego, polimer wrażliwy na pH rozpuszcza się i minocykliną zostaje całkowicie uwolniona z powleczonych granulek, w rezultacie szybkiej i zasadniczo całkowitej erozji, ponieważ środowisko ma pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5. Przy wartościach pH leżących poza tym zakresem, tak, jak ma to miejsce w żołądku ludzkim, erozja jest zahamowana, ale nie uniemożliwiona. Tak więc, w górnej części jelita cienkiego, w dwunastnicy, następuje szybkie, regulowane uwolnienie pozostałej ilości leku z powleczonych kulistych granulek.
Do podanych dla objaśnienia, ale bez ograniczenia się tylko do nich, polimerów nadających się do powlekania granulek należą: metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan celulozy, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, polimer lub kopolimer kwasu metakrylowego lub estru metylowego kwasu metakrylowego, polioctanoftalan winylu albo polimery lub kopolimery polioctanu winylu, octan celulozy, kwasy tłuszczowe i ich estry, octanotrimeltan celulozy i mieszaniny jakichkolwiek wyżej wymienionych substancji. Powłoki takie mogą obejmować dowolne typowe dodatki stosowane przy otrzymywaniu powłok, także spośród wyżej wymienionych. Odpowiednią postacią hydroksypropylometylocelulozy jest hydroksypropylometyloceluloza o lepkości w zakresie od 3 do 100 mPa-s w temperaturze 20bC (U.S. National Formulary XIII), a zwłaszcza o lepkości 6 mPa-s w temperaturze 20°C.
171 609
Korzystnie do utworzenia, powłoki stosuje się kombinację ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy, a najkorzystniej powłoki takie powinny być rozpuszczalne zasadniczo całkowicie w środowisku o pH około 5,0 lub wyższym od około 5,5.
Aczkolwiek możliwy jest przyrost ciężaru w wyniku powleczenia mieszaniną polimerów wynoszący od około 5 do około 35 części wagowych w przeliczeniu na ciężar niepowlekanych kulistych granulek (prekursorów powleczonych kulistych granulek), to jednak korzystny jest przyrost ciężaru wynoszący od około 5 do około 25 części wagowych, a najkorzystniejszy jest przyrost ciężaru wynoszący od około 10 do około 25 czyści wagowych. Dla uzyskania najlepszych wyników, w przypadku stosowania preparatu wodnego, korzystny jest przyrost ciężaru na poziomie wynoszącym od 1 do 19 części wagowych w dodatku do typowej powłoki.
Ilość minocykliny i zaróbki zawartych w granulkach do szybkiego uwalniania może wahać się w szerokim zakresie, ale zazwyczaj mieści się w zakresie od około 10 do około 70 części wagowych minocykliny i od około 30 do około 90 części wagowych zaróbki na 100 części wagowych łącznie minocykliny i zaróbki. Korzystnie, granulki do szybkiego uwalniania zawierającą około 50 części wagowych minocykliny i około 50 części wagowych zaróbki na 100 części wagowych łącznie minocykliny i zaróbki.
Ilość minocykliny i zaróbki zawartych w prekursorach kulistych'granulek powleczonych mieszaniną polimerów powinna mieścić się w zakresie od około 10 do około 80 części wagowych minocykliny i od około 10 do około 90 części wagowych zaróbki na 100 części wagowych łącznie minocykliny i zaróbki. Korzystnie, powleczone kuliste granulki zawierają około 60 części wagowych minocykliny i około 40 części wagowych zaróbki na 100 części wagowych łącznie minocykliny i zaróbki, przy czym przyrost ciężaru w rezultacie naniesienia powłoki utworzonej z mieszaniny polimerów wynosi od około 10 do około 25 części wagowych w przeliczeniu na 100 części wagowych łącznie minocykliny i zaróbki.
Stosowane w wynalazku kapsułki to kapsułki żelatynowe o foremkach twardych lub miękkich, ewentualnie wypełnione dodatkowo czynnymi środkami leczniczymi, środkami poślizgowymi, środkami rozsadzającymi, plastyfikatorami, barwnikami, pigmentami, środkami aromatyzującymi, dodatkowymi zarobkami względnie kombinacją tych składników, z wykorzystaniem jakiegokolwiek typowego urządzenia do formowania i/lub napełniania kapsułek. Kapsułki ewentualnie można szczelnie zamknąć w dowolny sposób powszechnie znany w tej dziedzinie techniki farmaceutycznej, włączając w to, ale bez ograniczania się tylko do tego, zgrzewanie punktowe, zastosowanie taśm żelatynowych lub dopasowanych pierścieni zatrzaskujących.
Kapsułki żelatynowe twarde stosowane w wynalazku są, na ogół, złożone z żelatyny, wody i ewentualnie barwników FD & C, środków zmętniających, takich jak tlenek tytanu, ditlenek siarki, w celu zapobieżenia jakiemukolwiek rozkładowi, względnie kombinacji jakichkolwiek wyżej wymienionych składników. Ogólnie, składają się one z dwu części, z których jedna wślizguje się na drugą, całkowicie otaczając wypełnienie.
Kapsułki żelatynowe miękkie stosowane w wynalazku są to, na ogół, miękkie, kuliste, żelatynowe foremki, nieco grubsze niż foremki kapsułek żelatynowych twardych. Stosuje się w tym przypadku żelatynę, zazwyczaj, uplastycznioną przez dodanie gliceryny, sorbitolu lub podobnego alkoholu wielowodorotlenowego. Mogą one także zawierać środek konserwujący w celu zapobieżenia rozwojowi grzybów.
Preparat według wynalazku można wytworzyć z zastosowaniem dowolnego stosowanego typowego sprzętu do produkcji farmaceutycznej.
Figura 1 objaśnia typowe etapy wytwarzania niepowlekanych kulistych granulek przeznaczonych do użycia albo jego niepowlekane granulki do szybkiego uwalniania, albo jako prekursory kulistych granulek powleczonych polimerem wrażliwym na pH. Wpierw, miesza się ze sobą w mieszalniku użytą w skutecznej ilości co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką i użytą w przeciwbakteryjnie skutecznej ilości
171 609
7-dimetyloamino-6-dezoksy-6-demety]otetracyklinę lub jej nietoksyczną kwaśną sól addycyjną. Utworzoną mieszaninę z etapu pierwszego poddaje się granulowaniu przy użyciu odpowiedniej cieczy, takiej jak, na przykład, roztwór wodny lub rozpuszczalnik organiczny, korzystnie woda, aż do uzyskania konsystencji stosownej do przeprowadzenia wytłaczania. Następnie wilgotne kuliste granulki suszy się w typowym urządzeniu, we właściwej temperaturze, na przykład w suszarniach talerzowych w temperaturze od 55 do 65°C lub w typowym układzie suszami fluidyzacyjnej w temperaturze od 65 do 70°C, aż do osiągnięcia zawartości wilgoci na niskim poziomie, takim jak, na przykład, od około 1 do około 7%, a korzystnie od około 2 do około 5%.
Figura 2 pokazuje, że granulki do szybkiego uwalniania można ewentualnie pokryć zasadniczo jednolitą powłoką polimerową, która szybko i zasadniczo całkowicie ulega erozji w środowisku o pH poniżej około 3,9, przy użyciu wodnego lub organicznego (na przykład w chlorku metylenu i/lub metanolu) roztworu pożądanego, powłokotwórczego polimeru, z wykorzystaniem technologii złoża fluidalnego, powlekania panwiowego itp. Figura 2 pokazuje także, że prekursory powleczonych kulistych granulek są niezależnie pokrywane powłoką jednolitą złożoną z mieszaniny polimerów, która szybko i częściowo ulega erozji w wodzie, po czym całkowicie ulega erozji w środowisku o pH od około 4,0 do około 7,5 w sposób wyjaśniony wyżej. ,
Następnie miesza się ze sobą, przy użyciu mieszalnika niskościnającego, nie powleczone granulki do szybkiego uwalniania, albo ewentualnie powleczone granulki do szybkiego uwalniania, użyte w ilości terapeutycznie skutecznej, stanowiące pierwszy rzut leku, z kulistymi granulkami powleczonymi mieszaniną polimerów, użytymi w ilości terapeutycznie skutecznej, stanowiącymi drugi rzut leku.
W końcu dokonuje się częściowego napełnienia kapsułek o foremkach twardych lub miękkich, z ewentualnym szczelnym zamknięciem kapsułek w sposób jak ..wyżej opisano, w wyniku czego otrzymuje się kapsułki jako doustne dawki jednostkowe.
Preparat według wynalazku przyjmuje się przez jego połknięcie, w wyniku czego zostaje utrzymany w prądzie krwi ssaka ciepłokrwistego terapeutycznie skuteczny poziom minocykliny w ciągu około 24 godzin, a dzięki temu zapewniony jest, na około 24. godziny, terapeutycznie skuteczny poziom, leku we krwi przy reżimie dawkowania polegającym na przyjmowaniu leku raz na dzień.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady nie ograniczając jego zakresu. Wszystkie części podane są jako części wagowe, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono. Użyteczność biologiczna jest funkcją, a także bezwględną wartością wskazującą zmierzoną wielkość, rzeczywistej prędkości i ogólnej ilości (rozmiarów uwalniania) leku docierającego do prądu krwi z podanej pacjentowi postaci dawkowania.
Przykład I (porównawczy) (1A*). Osobie leczonej podaje się jedną tabletkę zawierającą 50 mg chlorowodorku minocykliny (Minocin® - Lederle Laboratories) i w ciągu 12 godzin dokonuje się pomiarów poziomu stężenia chlorowodorku minocykliny w surowicy. Pod koniec tego dwunastogodzinnego okresu pacjentowi podaje się drugą tabletkę zawierającą 50 mg chlorowodorku minocykliny (Minocin®) i w ciągu najbliższych 12 godzin mierzy się poziom stężenia chlorowodorku minocykliny w surowicy. Otrzymane wyniki przedstawione są na fig. 5 za pomocą krzywej określonej jako 'Przykład I (porównawczy) (1A*).
Użyteczność biologiczna wynosi 100%, ponieważ jest to wartość odniesieniowa dla porównań.
Maksymalny poziom stężenia chlorowodorku minocykliny w surowicy w trakcie pierwszego okresu dwunastogodzinnego, wynoszący 0,8 μg/ml surowicy, zostaje osiągnięty po upływie 2 godzin, a maksymalny poziom stężenia chlorowodorku minocykliny w surowicy w trakcie drugiego okresu dwunastogodzinnego, wynoszący 1,3 μ^/ηΤ surowicy, zostaje osiągnięty po upływie 2 godzin po podaniu drugiej tabletki. Poziom stężenia chlorowodorku surowicy w osoczu waha się w szerokich granicach, jak to widać
171 609 na fig. 5, co może wynikać z niepożądanych działań ubocznych, takich jak mdłości i podrażnienie żołądka.
Przykład II (porównawczy) (1B*) (QDIV). (a) Wytwarza się mieszaninę mieszając 2500 części chlorowodorku minocykliny w proszku (wiinocin - Lederle Laboratories) i 2500 części celulozy mikrokrystalicznej (Avicel® - PH-100, FMC Corporation) w mieszalniku Hobarta, przy niskich obrotach. Następnie utworzoną mieszaninę w postaci proszku poddaje się granulowaniu, aż do uzyskania konsystencji umożliwiającej wytłaczanie, za pomocą powolnego dodawania 3000 części obj. wody i mieszania. Otrzymany granulat przetłacza się z dużą prędkością przez płytę z otworami 1,0 mm w urządzeniu typu wytłaczarka/sferonizer NICA model S450, a następnie poddaje sferonizowaniu przy dużej prędkości. Wilgotne kuleczki suszy się w suszarni fluidyzacyjnej Aeromatic w temperaturze 70°C mierzonej na wejściu powietrza, aż do uzyskania zawartości wilgoci około 1 do 7%, w wyniku czego otrzymuje się nie powleczone granulki do szybkiego uwalniania o barwie żółtej i gładkiej powierzchni, odznaczające się równomiernym rozmieszczeniem związku tetracyklinowego.
(b) Wytwarat się m^^szar^^i^tz mieszająe z000 części zhlorowodorku mkiocykliny w proszku (Minocin05- Lederle Laboratories), 1650 części celulozy mikrokrystalicznej (Avice® - PH-101, FMC Corporation) i 350 części AC-DI-SOL (sól sodowa kroskarmelozy) w mieszalniku Hobarta, przy niskich obrotach. Następnie utworzoną mieszaninę w postaci proszku poddaje się granulowaniu, aż do uzyskania konsystencji umożliwiającej wytłaczanie, przez dodanie 3000 części objętościowych wody, wprowadzanej powoli, i mieszania. Otrzymany granulat przetłacza się przez płytę z otworami 1,0 mm w urządzeniu wytłaczarka/sferonizer NICA Model S450, z dużą prędkością, a następnie poddaje się sferonizuwaniu przy dużej prędkości. Wilgotne kuleczki suszy się w suszami fluidyzacyjnej Aeromatic w temperaturze 70°C mierzonej na wejściu powietrza, aż do uzyskania zawartości wilgoci około 1 do 7%, w wyniku czego otrzymuje się prekursory powleczonych kulistych granulek.
Granulki stanowiące rdzenie pokrywa się roztworem zawierającym mieszaninę ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HCMCP 50), a więc polimeru wrażliwego na pH, który rozpuszcza się przy pH 5 i wyższym, oraz hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), która jest porotwórczym polimerem rozpuszczalnym w wodzie, rozpuszczającym się przy wielkich wartościach pH. Tak więc, opracowany tu układ polimerów do powlekania (HCMCP 50:HPMC) zapewnia wytworzenie powleczonego sy^^emu farmaceutycznego, z którego pewna część leku zostaje uwolniona w środowisku o odczynie kwaśnym, występującym w żołądku (pH 1-3), a pozostała część leku zostaje szybko uwolniona w górnej części jelita cienkiego (pH 4,5-6,5).
Dla osiągnięcia tego, wytwarza się mieszaninę polimerów do powlekania mieszając 10,0 części ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonia), 2,5 części hydroksypropylometylooelulozy, 2,5 części oleju mineralnego i 1,67 części barwnika pomarańczowego (Opaspray K-1-2562, Colorooe, Inc., West Point, PA), a następnie rozpuszczając otrzymaną mieszaninę w rozpuszczalniku organicznym.
Roztworem mieszaniny polimerów do powlekania opryskuje się 900 g wysuszonych prekursorów powleczonych kulistych granulek z prędkością początkową wynoszącą 7 ml/min, przy czym prędkość ta stopniowo wzrasta do 9 ml/min. Stosuje się przy tym urządzenie ze złożem fluidalnym UNI-Glatt Model 92/E. Prekursory opryskuje się tak długo, aż uzyska się przyrost ciężaru wynoszący 20 części w przeliczeniu na ciężar prekursorów powleczonych kulistych granulek. Utrzymuje się temperaturę na wlocie powietrza 54°C, podczas gdy na wylocie powietrza w zakresie od 22 do 25°C.
W wyniku tego otrzymuje się kuliste granulki powleczone mieszaniną polimerów wrażliwą na pH i ta powłoka polimerowa przystosowana jest do uwalniania pewnej części leku w środowisku o odczynie kwaśnym, występującym w żołądku (pH 1-3) i do szybkiej i zasadniczo całkowitej erozji z uwolnieniem reszty leku w górnej części jelita cienkiego (pH 4,5-6,5).
171 609 (c) 750 części granulek do szybkiego uwalniania, wytworzonych sposobem opisanym w etapie (a) i 750 części kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów, wytworzonych sposobem opisanym w etapie (b) miesza się ze sobą w mieszalniku niskościnającym przy niskich obrotach, w ciągu 15 minut, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę stanowiącą sferonizowaną kompozycję farmaceutyczną.
(d) Mieszaniną wytworzoną sposobem opisanym w etapie (c) napełnia się kapsułki żelatynowe twarde otrzymując postać doustnych dawek jednostkowych zawierających ogółem 100 mg minocykliny, przy czym 50 mg minocykliny znajduje się w granulkach do szybkiego uwalniania, a 50 mg minocykliny znajduje się w granulkach kulistych powleczonych mieszaniną polimerów wrażliwą na pH.
Profile rozpuszczania chlorowodorku minocykliny ustala się z zastosowaniem metod badania podanych w U.S.P. XXI przy użyciu buforowanych środowisk o pH 4,0 i 6,0. Otrzymane wyniki przedstawione są w formie graficznej na figurach, odpowiednio, 3 i 4.
Przykład III (porównawczy) (10*) (QDV). Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie II, z tą różnicą, że etap (b) ulega następującej modyfikacji:
(b) Wytwarza się mieszaninę polimerów do powlekania wrażliwą na pH przez zmieszanie 5,94 części ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonia), 0,31 części hydroksypropylometylocelulozy, 1,25 części oleju mineralnego i 0,83 części barwnika pomarańczowego (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) i rozpuszczenie otrzymanej mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym.
Roztworem mieszaniny polimerów do powlekania opryskuje się 900 części wysuszonych prekursorów powleczonych kulistych granulek zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w etapie (b) przykładu II, aż do uzyskania przyrostu ciężaru wynoszącego 10 części wagowych w przeliczeniu na ciężar prekursorów powleczonych kulistych granulek.
W wyniku tego otrzymuje się kuliste granulki powleczone mieszaniną polimerów z powłoką polimerową przystosowaną do uwalniania pewnej części leku w środowisku o odczynie kwaśnym, występującym w żołądku (pH 1-3) i do szybkiej i zasadniczo całkowitej erozji z uwolnieniem reszty leku w górnej części jelita cienkiego (ph 4,5-6,5).
(c) 750 części granulek do szybkiego uwalniania, wytworzonych sposobem opisanym w etapie (a) i 750 części kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów, wytworzonych sposobem opisanym w etapie (b) miesza się ze sobą w -mieszalniku niskociśnieniowym przy niskich obrotach, w ciągu 15 minut, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę stanowiącą sferonizowaną kompozycję farmaceutyczną.
(d) Mieszaniną wytworzoną sposobem opisanym w etapie (c) napełnia się kapsułki żelatynowe twarde otrzymując postać doustnych dawek jednostkowych zawierających ogółem 100 mg minocykliny, przy czym 50 mg minocykliny znajduje się w granulkach do szybkiego uwalniania, a 50 mg minocykliny znajduje się w kulistych granulkach powleczonych mieszaniną polimerów wrażliwą na pH.
Profile rozpuszczania chlorowodorku minocykliny ustala się z zastosowaniem metod badania podanych w U.S.P. XXI przy użyciu buforowanych środowisk o pH 4,0 i 6,0. Wyniki przedstawione są w formie graficznej na figurach, odpowiednio, 3 i 4.
Przykład IV (QDVI). Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie III, z tą różnicą, że etapy (b) i (c) ulegają następującej modyfikacji:
(b) Wytwarza się mieszaninę polimerów eo powlekaniu mieszając z,0 cz8Ści ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonią), 2,0 części hydroksypropylometylocelulozy, 2,0 części oleju mineralnego i 1,30 części barwnika pomarańczowego (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) i rozpuszczając otrzymaną mieszaninę w rozpuszczalniku organicznym.
Roztworem mieszaniny polimerów do powlekania opryskuje się' 900 części wysuszonych prekursorów powleczonych kulistych granulek zgodnie ze sposobem postępowania
171 609 opisanym w etapie (b) przykładu III, aż do uzyskania przyrostu ciężaru wynoszącego 20 części wagowych w przeliczeniu na ciężar prekursorów kulistych powleczonych granulek.
W wyniku tego otrzymuje się kuliste granulki powleczone wrażliwą na pH mieszaniną polimerów przystosowaną do uwalniania pewnej części leku w środowisku o odczynie kwaśnym, występującym w żołądku (pH 1-3), i do szybkiej i zasadniczo całkowitej erozji z uwolnieniem reszty leku w górnej części jelita cienkiego (pH 4,5-6,5).
(c) 900 części granulek do szybkiego uwalniania wytworzonych sposobem opisanym w etapie (a) i 600 części kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów wrażliwą na pH, wytworzonych sposobem opisanym w etapie (b) miesza się ze sobą w mieszalniku niskościnającym przy niskich obrotach, w ciągu 15 minut, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę stanowiącą sferonizowaną kompozycję farmaceutyczną.
(d) Mieszaniną wytworzoną sposobem opisanym w etapie (c) napełnia się kapsułki żelatynowe twarde otrzymując postać doustnych dawek jednostkowych zawierającym ogółem 100 mg minocykliny, przy czym 60 mg minocykliny znajduje się w granulkach do szybkiego uwalniania, a 40 mg minocykliny znajduje się w kulistych granulkach powleczonych mieszaniną polimerów wrażliwą na pH.
Profile rozpuszczania chlorowodorku minocykliny ustala się z zastosowaniem metod badania podanych w U.S.P. XXI przy użyciu buforowych środowisk o pH 4,0 i 6,0. Wyniki przedstawione są w formie graficznej na figurach, odpowiednio, 3 i 4.
Postacie dawkowania wytworzone wyżej formułuje się w taki sposób, aby określić wpływ rozmaitych czynników na polepszenie dostępności biologicznej. W następującej części opisu przedstawione są te sposoby.
1. Zwiększenie ilościowego udziału granulek niepowlekanych w preparacie.
2. Włączenie do powłoki polimerowej środków porotwórczych, na przykład powleczenie granulek mieszaniną polimerów rozpuszczalnych w wodzie i wrażliwych na pH (HPFMC/HPMCP) przy zmiennym wzajemnym stosunku ilościowym obu tych polimerów.
3. Ustalenie ilości nanoszonej na granulki powłoki.
Korzystnie, dla zwiększenia użyteczności biologicznej stosuje się zmienną 2, ponieważ przyjęcie zmiennej 1 potencjalnie oznaczałoby otrzymanie produktu podobnego do produktu do natychmiastowego uwalniania leku, a przyjęcie zmiennej 3 mogłoby doprowadzić do wytworzenia produktu o większej zmienności pod względem uwalniania leku z powodu naniesienia powłoki na niskim poziomie.
Każdy z przykładów II, III i IV opracowano przy uwzględnieniu wszystkich wyżej wymienionych zmiennych. Przyjęto w nich moc dawki 100 mg. We wszystkich występuje mieszanina niepowleczonych granulek o barwie żółtej i powleczonych granulek o barwie pomarańczowej. Granulki te różnią się swymi profilami rozpuszczania przy badaniu w środowisku do rozpuszczania o pH 4,0 (tabela 1 i figura 3). W środowisku do rozpuszczania o pH 6,0 wszystkie wykazują profile podobne, tak jak tego oczekiwano, co wskazuje na zachodzenie całkowitego uwolnienia leku w środowisku o pH 6,0 (tabela 1 i figura 4).
Niepowleczone granulki do szybkiego uwalniania o barwie żółtej, stosowane we wszystkich przykładach, składają się z chlorowodorku minocykliny i celulozy mikrokrystalicznej. Celuloza mikrokrystaliczna zapewnia regulowane przechodzenie minocykliny z granulek do roztworu. W skład rdzenia granulek powleczonych o barwie pomarańczowej, stosowanych we wszystkich przykładach wchodzi chlorowodorek minocykliny, celuloza mikrokrystaliczna i usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy. Usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy włącza się w skład rdzeni powleczonych granulek w celu wywarcia działania jako środek rozsadzający,'- zapewniając w ten sposób szybkie rozdrobnienie matrycy celulozowej i natychmiastowe uwolnienie leku następujące po rozpuszczeniu powlekającego granulkę polimeru.
171 609
Granulki stanowiące rdzenie pokrywa się roztworem zawierającym mieszaninę ftalanu hydroksykropylometyloaelulozy (HPMCP 50), a więc polimeru wrażliwego na pH, który rozpuszcza się przy pH 5 i wyższym, oraz hydroksypropylomet^ylocelulozy (HPMC), która jest porotwórcza, polimerem rozpuszczalnym w wodzie, rozpuszczającym się przy wszelkich wartościach pH. Tak więc, stosowany w przykładach układ polimerów do powlekania (HPMCP 50 : HPMC) zapewnia uzyskanie powleczonego farmaceutyku, z którego pewna część leku zostaje uwolniona w środowisku o odczynie kwaśnym, występującym w żołądku (pH 1-3), a pozostała część leku zostaje szybko uwolniona w górnej części jelita cienkiego (pH 4,5-6,5).
Jeśli chodzi z dwuetapowy system dostarczania leku w przypadku omawianych prototypów, przedstawiona wyżej metoda badania rozpuszczalności w dwóch buforowanych środowiskach (pH 4,0 i pH 6,0) okazuje się odpowiednia, ponieważ środowisko rozpuszczania o pH 4,0 (0,02 M bufor octanowy) umożliwia zróżnicowanie profili rozpuszczania omawianych postaci dawkowania, jak to przedstawiono na figurze 3, natomiast użycie środowiska rozpuszczania o pH 6,0 (0,05 M bufor fosforanowy) daje pewność całkowitego rozpuszczenia minocykliny przy pH istniejących w górnej części jelita cienkiego, jak to przedstawiono na figurze 4.
Prototypy te (QD-IV, QD-V & QD-VI, kapsułki 100 mg) oceniono w chorych w porównaniu z tabletkami MINOCIN® (50 mg, BID) jako postaci odniesieniowej, w londyńskim szpitalu Guy’s Hospital, przeprowadzając badania pilotowe nad dostępnością biologiczną (BA). Pilotowe badanie BA klasyfikuje prototypy w układzie badań ze stosowaniem dawki pojedynczej.
Badania pilotowe wykazały, że QD-VI przejawiał 89% użyteczności biologicznej, a więc lepiej niż w przypadku QD-IV (65%) lub QD-V (80%), porównywanych jako preparaty odniesieniope. Wyniki tych badań zestawione są w tabeli 2, a graficznie przedstawione na figurze 5. Dlatego też, do badań nad użytecznością biologiczną, z zastosowaniem dawek wielokrotnych wybrano prototyp QD-VI. Wyniki badań z zastosowaniem dawek wielokrotnych przedstawione są w tabeli 3.
Tabela 1
Minocyklina QD IV, V i VI.
Dane dotyczące rozpuszczania w środowiskach buforowych o pH 4,0 i 6,0.
| Bufor pH 6,0 Czas (min) | % Minocykliny rozpuszczonej /średnie + SD, N=12 | ||
| OD-IV | OD-V | OD-VI | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 30 | 39,5± 10,3 | 45,8 ±4,9 | 57,7±4,1 |
| 60 | 53,2± 12,0 | 60,0 ±6,3 | 73,9±5,5 |
| 90 | 65,5±11,7 | 79,1 ±6,8 | 83,2±5,2 |
| 120 | 78,2± 10,4 | 89,5 ±4,6 | 90,5±5,0 |
| Bufor pH 6,0 Czas (min) | % Minocykliny rozpuszczonej /średnie + SD, N=12 | ||
| OD-IV | OD-V | OD-VI | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 30 | 74,3 ±6,3 | 80,3 ±3,2 | 7,6 ±5,9 |
| 60 | 95,8±5,9 | 102,4±2,7 | 96,6±5,1 |
| 90 | 99,9±5,2 | 104,2±2,3 | 103,3 ±2,3 |
| 120 | 102,3 ±4,2 | 104,5 ±2,4 | 105,4± 1,8 |
171 609
Tabela 2
Wyniki sumaryczne badań in vivo z użyciem prototypów QD-IV, QD-V i QD-VI (kapsułki 100 mg)
Dane dotyczące badań z zastosowaniem dawki pojedynczej
| Tmax (godziny) | Cmax (ag/ml) | Dostępność biologiczna AUC (4) (%) | |
| MINOCIN®tabletki | 2,0 | 0,9 | 100 |
| (50 mg, BID) | (14,3)* | (1,3)* | |
| QD-IV (100 mg, QD) | 2,8 | 1,2 | 62 |
| QD-V (100 mg, QD) | 3,1 | 1,3 | 80 |
| QD-VI (100 mg, QD) | 2,7 | 1,5 | 89 |
W powyzszej tabeli 2 użyto następującego oznaczenia: Liczby ujęte w nawiasach stanowią dane dla drugiej dawki.
Tabela 3
| Dane dotyczące minocykliny QD-6, dawki wielokrotne Dzień 6 (poszczący) vs. dzień 7 (przyjmujący pożywienie) Minocin, tabletki (50 mg,BID) | Tabela sumaryczna Porównanie danych QD-6 (kapsułki 100 mg) | |||
| Dzień 6 poszczący | Dzień 7 przyjmujący pożywienie | Dzień 6 poszczący | Dzień 7 przyjmujący pożywienie | |
| Cmax (mg.ml) | 1,88 (0,29)** | 1,79 (0,29) | 1,89 (0,48) | 2,00 (0,32) |
| T max (godziny) | 1,60 (0,66) | 1,96 (1,00) | 2,56 (1,11) | 4,58 (1,64) |
| AUC (mg.h/ml) | 30,83 (5,68) | 27,90 (5,37) | 26,07 (7,01) | 26,12 (5,24) |
| Dostępność biologiczna względna | ||||
| QD-6/odn. (poszczący)* QD-6 odn. (przyjmujący* | - | - | 84,6 | - |
| pożywienie) | - | - | - | 93,6 |
| % dostępności biologicznej | ||||
| Wpływ pożywienia Przyjmujący pozywienie/poszczący | 90,6 | 100,08 |
W tabeli 3 użyto następujących oznaczeń:
% względnej użyteczności biologicznej QD-V1 wobec preparatu odmesiemowego, z obliczeniem według wzoru:
AUC (QD-VI)
AUC (odn.) x 100 ** Dane w nawiasach stanowią SD.
171 609
W przykładach II, III i IV (Figury 3 i 4) przedstawiono właściwości kulistych granulek powleczonych mieszaniną polimerów odnoszące się do selektywnego uwalniania leku.
Przykład IV wykazuje zdolność preparatu według wynalazku do utrzymywania znakomicie przedłużonego i regulowanego uwalniania minocykliny, a dzięki temu zdolność zapewniania względnie wyrównanego, co najmniej minimalnego terapeutycznie skutecznego poziomu stężenia minocykliny w okresie do około 24 godzin przy podawaniu tylko raz na dzień.
Przykład II (porównawczy) pokazuje nierówną szybkość uwalniania leku i wahania poziomu stężenia minocykliny we krwi w szerokim zakresie jako skutku dawkowania typowych preparatów minocykliny.
Przykład IV wykazuje ponadto, że właściwości dotyczące przedłużonego regulowanego uwalniania leku zachowane są także w przypadku pacjenta poszczącego, dzięki czemu unika się potrzeby regularnego przyjmowania przez pacjenta pożywienia dla uzyskania działania terapeutycznego.
Przykład II (porównawczy), w zestawieniu z przykładem IV, pokazuje, że względnie niski poziom dawkowania preparatów według wynalazku zapewnia względnie wyrównany terapeutycznie skuteczny poziom stężenia minocykliny.
Przykład IV w zestawieniu z przykładami II i III (porównawczymi)wykazuje, że w przypadku, gdy przeważają granulki do szybkiego uwalniania leku, wtedy preparat według wynalazku wykazuje większą użyteczność biologiczną i ta ich użyteczność biologiczna jest w mniejszym stopniu podatna na jej zmniejszenie po zjedzeniu.
171 609
<
zs
Cl
Π3
O
N
ZŁ
C fO i—
CD
0)
-ł->
ω
ZŁ
Cs)
C
O
N ω
=j ω
>>
CN
O
LL
Profile rozpuszczania minocykliny
[auozozsndzoj o/g
171 609 c
X >χ o
o c
E c
N
O
N en
Σ3
Cl
N o
Cd
O
Q_
Ο cef
X
Ω.
O
Σ3 tn o
Ό
O !*—
| Cd | o | |
| 'r* | ||
| >> | ||
| Nł | M | |
| O | O | |
| $ | $ | |
| σ | σ | |
| c | c | |
| $ | ||
| Έ) t_ | Έ | |
| O -O. | o o. | |
| = | = | > |
| U | Ό | TJ |
| £ | s | O |
| N? | X N | -£ N u |
| LL | uL | UL. I |
| 1 -t- | <J | 1 o |
>
>
>
O
O
X
Σ3 tn
o.
ω
2Ł
O
CM
FIG. 4
171 609
Dane dotyczące średniej wartości stężenia minocykliny w surowicy QD-IV, V«*VI wobec postaci odniesionych (50 mg BID)
□ Przykład] + Przykład fi OPrzyktadlH APrzykładlV porównawczy porównawczy porównawc^ (1A*) (IB*) FIG 5 {1C<)
171 609
Wytwarzanie kulistych granulek mieszalnik
-lek zaróbka (zaróbki) ciecz granulacyjna płyta OJ - 2,5mm
suszarnia fluidyzacyjna lub suszarnia talerzowa wysuszone kuliste granulki
FIG. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny w postaci kapsułek zawierający minocyklinę, zapewniąjący terapeutycznie skuteczne stężenie minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej we krwi w ciągu 24 godzin, znamienny tym, że kapsułka zawiera (A) 51-80 części wagowych na 100 części wagowych (A) i (B) łącznie granulek do szybkiego uwalniania w środowisku pH poniżej 3,9 zawierających 10-70 części wagowych minocykliny i 30-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki oraz (B) 20-49 części wagowych na 100 części wagowych (A) i (B) łącznie sferycznych granulek zawierających 10-80 części wagowych minocykliny i 20-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki powleczonych jednolitą powłoką stanowiącą 5-35 części wagowych na 100 części wagowych leku i zarobki łączenia, wrażliwą na pH złożoną z mieszaniny co najmniej 2 polimerów, z których jeden jest niewrażliwy na pH i szybko ulega erozji w wodzie, a drugi jest wrażliwy na pH i ulega erozji w środowisku o pH w zakresie 4,5-6,5, pozwalającą na uwalnianie pewnej części leku w środowisku o pH w zakresie 1,0-3,0, a pozostałej części szybko w środowisku , o pH w zakresie 4,5-6,5.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 55-70 części wagowych granulek do szybkiego uwalniania (A) i 30-45 części wagowych powleczonych granulek (B) na 100 części wagowych łącznie (A) i (B).
- 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera 60 części wagowych granulek do szybkiego uwalniania (A) i 40 części wagowych powleczonych granulek (B) na 100 części wagowych łącznie (A) i (B).
- 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 50 części wagowych minocykliny lub jej soli i 50 części wagowych co najmniej jednej, farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki na 100 części wagowych łącznie minocykliny lub jej soli i zarobki.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 25-400 mg minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej.
- 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera granulki do szybkiego uwalniania (A) zawierające jako zaróbkę laktozę, inne mono- lub disacharydy, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy, skrobię wstępnie żelatynizowaną, poliwinylopirolidon, usieciowany poliwinylopirolidon, hydroksypropylometylocelulozę, octan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, polioctanoftalan winylu, celulozę mikrokrystaliczną w połączeniu z laktozą, celulozę mikrokrystaliczną w połączeniu z solą sodową karboksymetylocelulozy, celulozę mikrokrystaliczną w połączeniu z usieciowaną solą sodową karboksymetylocelulozy, lub mieszaninę wymienionych substancji
- 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że w granulkach do szybkiego uwalniania (A) zawiera zaróbkę stanowiącą celulozę mikrokrystaliczną.
- 8. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że w powleczonych kulistych granulkach (B) zawiera zaróbkę stanowiącą celulozę mikrokrystaliczną w połączeniu z usieciowaną solą sodową karboksymetylocelulozy.
- 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako mieszaninę powlekającą stanowiącą mieszaninę polimerów zawiera mieszaninę złożoną z co najmniej dwóch polimerów wybranych spośród takich substancji jak metyloceluloza, etyloceluloza,171 609 hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan celulozy, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, polimer lub kopolimer kwasu metakrylowego lub jego estru, polioctanoftalan winylu, polimer lub kopolimer polioctanu winylu, octan celulozy, kwasy tłuszczowe i ich estry, octanotrimelitan celulozy lub mieszanina jakichkolwiek wyżej wymienionych substancji, użytych bez dodatków lub w połączeniu z plastyfikatorem, barwnikiem lub pigmentem, która to mieszanina ulega częściowej erozji w wodzie i całkowicie rozpuszcza się w środowisku o pH w zakresie od 4,5-6,5.
- 10. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci kapsułek zawierającego minocyklinę, zapewniającego terapeutycznie skuteczne stężenie minocykliny lub jej kwaśnej soli addycyjnej we krwi w ciągu 24 godzin, znamienny tym, że (I) wytwarza się granulki do szybkiego uwalniania poprzez zmieszanie 30-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki i 10-70 części wagowych minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej, zgranulowanie otrzymanej mieszaniny w obecności cieczy granulacyjnej, poddanie utworzonego granulatu wytłaczaniu, sferonizację produktu wytłaczania z utworzeniem granulek do szybkiego uwalniania, przystosowanych do uwalniania całej ilości minocykliny lub jej soli w środowisku o pH poniżej 3,9 oraz wysuszenie otrzymanych granulek, oraz (II) wytwarza się powleczone granulki poprzez zmieszanie 20-90 części wagowych co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki, która może być taka sama lub inna niż zaróbka stosowana przy wytwarzaniu granulek do szybkiego uwalniania i 10-80 części wagowych minocykliny lub jej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej, zgranulowanie otrzymanej mieszaniny w obecności cieczy granulacyjnej, poddanie utworzonego granulatu wytłaczaniu, sferonizację produktu wytłaczania z utworzeniem prekursorów powleczonych kulistych granulek, wysuszenie prekursorów, powleczenie prekursorów jednolitą powłoką złożoną z mieszaniny co najmniej dwóch polimerów, z których jeden jest niewrażliwy na pH i szybko ulega erozji w wodzie, a drugi jest wrażliwy na pH i ulega erozji w środowisku o pH w zakresie 4,5-6,5, a następnie formułuje się z powyższych składników preparat farmaceutyczny do regulowanego uwalniania leku, w postaci kapsułki stanowiącej dawkę jednostkową do podawania doustnego, przez co najmniej częściowe wypełnienie kapsułek o foremkach twardych lub miękkich 51-80 częściami wagowymi granulek do szybkiego uwalniania wytworzonych w etapie (I) i 20-49 częściami wagowymi granulek do powolnego uwalniania wytworzonych w etapie (II), po czym ewentualnie następuje proces szczelnego zamknięcia kapsułek.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że kapsułkę wypełnia się granulkami do szybkiego uwalniania, wytworzonymi w etapie (I), w ilości 55-70 części wagowych, oraz powleczonymi granulkami wytworzonymi w etapie (II), w ilości 30-45 części wagowych, na 100 części wagowych granulek.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że kapsułkę wypełnia się granulkami do szybkiego uwalniania, wytworzonymi w etapie (I), w ilości 60 części wagowych oraz powleczonymi granulkami wytworzonymi w etapie (II), w ilości 40 części wagowych, na 100 części wagowych granulek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/844,109 US5262173A (en) | 1992-03-02 | 1992-03-02 | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL297903A1 PL297903A1 (en) | 1993-11-15 |
| PL171609B1 true PL171609B1 (pl) | 1997-05-30 |
Family
ID=25291839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93297903A PL171609B1 (pl) | 1992-03-02 | 1993-03-01 | Preparat farmaceutyczny w postaci kapsulek zawierajacy minocykline i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci kapsulek zawierajacego minocykline PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5262173A (pl) |
| EP (1) | EP0558913B1 (pl) |
| JP (1) | JPH069407A (pl) |
| KR (1) | KR100270491B1 (pl) |
| CN (1) | CN1039194C (pl) |
| AT (1) | ATE181504T1 (pl) |
| AU (1) | AU656841B2 (pl) |
| CA (1) | CA2090561C (pl) |
| CZ (1) | CZ283684B6 (pl) |
| DE (1) | DE69325402T2 (pl) |
| DK (1) | DK0558913T3 (pl) |
| ES (1) | ES2134221T3 (pl) |
| FI (1) | FI110163B (pl) |
| GR (1) | GR3031028T3 (pl) |
| HU (1) | HU219580B (pl) |
| IL (1) | IL104865A (pl) |
| LV (1) | LV12399B (pl) |
| MX (1) | MX9300998A (pl) |
| NO (1) | NO307170B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ245951A (pl) |
| PL (1) | PL171609B1 (pl) |
| SG (1) | SG47785A1 (pl) |
| TW (1) | TW299235B (pl) |
| ZA (1) | ZA931444B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4031881C2 (de) * | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO1996010996A1 (en) * | 1993-07-21 | 1996-04-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | A multicompartment hard capsule with control release properties |
| US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
| GB9518465D0 (en) * | 1995-09-09 | 1995-11-08 | Smithkline Beecham Seiyaku Kk | Pharmaceuticals |
| ZA974359B (en) * | 1996-05-23 | 1998-05-12 | Zeneca Ltd | Microencapsulated compositions. |
| US5932437A (en) * | 1998-04-13 | 1999-08-03 | Genesis Laboratories, Inc. | Control of lyme disease spirochete |
| EP1121104B1 (en) | 1998-10-01 | 2005-01-12 | Novartis AG | New controlled release oral formulations for rivastigmine |
| JP2000119181A (ja) | 1998-10-06 | 2000-04-25 | Kureha Chem Ind Co Ltd | エスクレチン及びその誘導体の放出制御経口製剤 |
| MXPA01004381A (es) | 1998-11-02 | 2005-09-08 | Elan Corp Plc | Composicion de multiparticulado de liberacion modificada. |
| US20060240105A1 (en) * | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
| US20090149479A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-06-11 | Elan Pharma International Limited | Dosing regimen |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US7884090B2 (en) * | 1999-03-17 | 2011-02-08 | Ernest L. Bonner, Jr. | Compositions and methods for the treatment of arthritis |
| US20050137181A1 (en) * | 1999-03-17 | 2005-06-23 | Bonner Ernest L. | Method for treatment of reactive arthritis or bursitis |
| US6765000B2 (en) * | 1999-03-17 | 2004-07-20 | Bonner Jr Ernest L | Treatment for reactive arthritis or bursitis |
| US7691831B2 (en) * | 1999-03-17 | 2010-04-06 | Ernest L. Bonner, Jr. | Pharmaceutical combination and method for treatment of reactive arthritis or bursitis |
| WO2000059479A1 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Pharmaquest Ltd. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| TR200201112T2 (tr) * | 1999-10-29 | 2002-12-23 | Fmc Corporation | Yenebilir kaplama kompozisyonu |
| KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2009-03-17 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| BR0115585A (pt) | 2000-11-28 | 2005-12-13 | Fmc Corp | Composições de revestimento de pronta liberação, endurecìvel, comestìvel, seca e, úmida, forma de dosagem sólida, e, método para revestir uma forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, confeito, semente, ração animal, fertilizante, comprimido de pesticida ou alimento |
| AU2002256092C1 (en) * | 2001-04-05 | 2009-10-15 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives |
| CA2449731A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Functional grain-containing preparations quickly disintegrated in the oral cavity |
| US6958161B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| HRP20041013B1 (hr) | 2002-12-20 | 2013-10-25 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Formulacija visoke doze ibandronata |
| ES2534827T3 (es) * | 2003-04-07 | 2015-04-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de tetraciclinas en dosis única diaria |
| GB2414668B (en) * | 2004-06-03 | 2009-07-29 | Dexcel Ltd | Tetracycline modified release delivery system |
| US8461187B2 (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Multiple PPI dosage form |
| WO2006063078A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceuticals composition |
| AU2006235483B2 (en) * | 2005-04-12 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9192615B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080318910A1 (en) * | 2005-10-04 | 2008-12-25 | Mistral Pharma, Inc. | Controlled-Release Oral Dosage Form |
| US20070166273A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Krivulka Joseph J | Skin treatment educational kit |
| PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| EP2137182A1 (en) * | 2007-03-16 | 2009-12-30 | Elan Pharma International Limited | Combination of a narcotic and a non-narcotic analgesic |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| WO2009049160A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceuticals North America | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
| WO2012145749A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Napo Pharmaceuticals, Inc. | Pharmacologically optimized multimodal drug delivery system for nordihydroguiaretic acid (ndga) |
| DE102011075354A1 (de) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Arzneiform zur gezielten Freigabe von Wirkstoffen |
| EA025128B1 (ru) | 2011-05-05 | 2016-11-30 | Хенниг Арцнаймиттель Гмбх Унд Ко. Кг | Лекарственная форма для целевого высвобождения активных веществ |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| US11103517B2 (en) | 2015-04-07 | 2021-08-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
| CN108414466A (zh) * | 2018-03-09 | 2018-08-17 | 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 | 一种盐酸米诺环素缓释片体外溶出测定方法 |
| WO2019212883A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections with minocycline |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL122039C (pl) * | 1960-10-20 | |||
| US3865935A (en) * | 1972-08-10 | 1975-02-11 | Abbott Lab | Tableting of erythromycin base |
| US4250166A (en) * | 1977-05-27 | 1981-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin |
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| FR2447192A1 (fr) * | 1979-01-25 | 1980-08-22 | Adria Lab Inc | Forme galenique a liberation prolongee d'indoprofene |
| US4353887A (en) * | 1979-08-16 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS61210025A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Teisan Seiyaku Kk | 安定化された抗生物質複合顆粒製剤 |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US4837030A (en) * | 1987-10-06 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
| EP0327295A3 (en) * | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| ATE114472T1 (de) * | 1989-09-21 | 1994-12-15 | American Cyanamid Co | System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe. |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
-
1992
- 1992-03-02 US US07/844,109 patent/US5262173A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-25 ES ES93101096T patent/ES2134221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-25 EP EP93101096A patent/EP0558913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-25 DK DK93101096T patent/DK0558913T3/da active
- 1993-01-25 AT AT93101096T patent/ATE181504T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-25 DE DE69325402T patent/DE69325402T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-25 SG SG1996004364A patent/SG47785A1/en unknown
- 1993-02-22 NZ NZ245951A patent/NZ245951A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 MX MX9300998A patent/MX9300998A/es unknown
- 1993-02-25 CN CN93101947A patent/CN1039194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-25 IL IL10486593A patent/IL104865A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 CA CA002090561A patent/CA2090561C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 AU AU33842/93A patent/AU656841B2/en not_active Expired
- 1993-02-27 KR KR1019930002984A patent/KR100270491B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-01 HU HU9300570A patent/HU219580B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 PL PL93297903A patent/PL171609B1/pl unknown
- 1993-03-01 JP JP5062500A patent/JPH069407A/ja active Pending
- 1993-03-01 CZ CZ93300A patent/CZ283684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 ZA ZA931444A patent/ZA931444B/xx unknown
- 1993-03-01 FI FI930906A patent/FI110163B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-01 NO NO930743A patent/NO307170B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 TW TW082102503A patent/TW299235B/zh active
- 1993-06-23 US US08/081,632 patent/US5348748A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-18 GR GR990402106T patent/GR3031028T3/el unknown
- 1999-09-16 LV LVP-99-133A patent/LV12399B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL171609B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny w postaci kapsulek zawierajacy minocykline i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci kapsulek zawierajacego minocykline PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP3140764B2 (ja) | ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系 | |
| EP1123700B1 (en) | Timed pulsatile drug delivery systems | |
| HK1000313B (en) | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds | |
| JPH024575B2 (pl) | ||
| FI96481C (fi) | Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi | |
| HK1009930B (en) | Improved pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline | |
| NO177554B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem | |
| HK1000315B (en) | Pulsatile once-a-day delivery system for minocycline | |
| NO177553B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem |