JPH0694465B2

JPH0694465B2 - 新規ピリミド‐ピリミジン化合物

Info

Publication number: JPH0694465B2
Application number: JP60135820A
Authority: JP
Inventors: ロツホヨゼフ; ヘツケルアルミン; ニツクルヨゼフ; ミユーラーエリツヒ; ナールベルトルド; ジンマーマンライナー; ヴイゼンバーガーヨハネス
Original assignee: ドクトル・カールトーメーゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツンク
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-21
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2009-11-24
Also published as: PH21319A; ES8604590A1; US4714698A; EP0167817B1; ES544417A0; DK282285D0; NO161620B; PT80670B; NO161620C; DE3423092A1; FI852445L; PT80670A; DK282285A; FI80455B; JPS6115883A; ZA854683B; FI852445A0; NO852514L; AU4396885A; DE3573119D1

Description

【発明の詳細な説明】 EP−Ａ−0,023,559には有用な薬理学的特性、特に抗血
栓活性、PDE阻害効果および血流中へ流出した癌細胞の
凝集に対する阻害効果を有する三置換２−ピペラジノ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンが記載されている。

驚くべきことには、一般式なる新規８−アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕−ピリミジンはEP−Ａ−0,023,559なる化合
物と４−位の置換基によつて区別されるが、本化合物は
その選択的腫瘍−PDE−阻害活性に基づく優れた薬理学
的特性、特に転移阻害活性、および腫瘍成長を阻害する
効果を有する。

本発明は上記一般式Ｉなる新規化合物、その酸付加塩、
特に生理学的に相容れる無機もしくは有機酸との酸付加
塩、これらの化合物もしくは生理学上相容れるその酸付
加塩を含む薬剤組成物およびそれらの製造方法に関す
る。

上記の一般式Ｉにおいて、 R₁は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 R₂は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基、５ないし７個の
炭素原子を含むシクロアルキル基又はアリル、フェニル
もしくはベンジル基を表わし、 R₃はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５ないし７
個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になって、２ない
し８個の炭素原子を含む直鎖状アルキレンイミノ基を表
わす。

上記R₁ないしR₃基の定義例としては、 R₁はメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピ
ル基を表わしてよく、またはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、tert.ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソ
ペンチルアミノ、tert.ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチ
ルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、Ｎ−メチル−エチルアミノ、Ｎ−メチル−イソプ
ロピルアミノ、Ｎ−エチル−ｎ−プロピルアミノ、シク
ロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプ
チルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシ
ルアミノ、ジシクロヘプチルアミノ、Ｎ−シクロペンチ
ル−シクロヘキシルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミ
ノ、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ、４−ヒドロ
キシ−ｎ−ブチルアミノ、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシ
ルアミノ、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ、ジ
（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、ジ（３−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピル）−アミノ、ジ（２−ヒドロキシ−ｎ
−プロピル）−アミノ、ジ（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキ
シル）−アミノ、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ、
Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−エチルシクロ
ヘキシルアミノ、Ｎ−イソプロピル−シクロヘプチルア
ミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミノ、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−シクロヘキシルアミノ、Ｎ
−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−シクロペンチル
アミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−シク
ロヘプチルアミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシ
ル）−シクロヘキシルアミノ、アリルアミノ、フエニル
アミノ、ベンジルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル
−アリルアミノ、Ｎ−エチル−アリルアミノ、Ｎ−イソ
プロピル−アリルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−アリルアミノ、Ｎ−メチル−フエニルアミノ、Ｎ
−エチル−フエニルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシルフエニル
アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−フエニルア
ミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−フエニ
ルアミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−フ
エニルアミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−メチルベンジル
アミノ、Ｎ−エチルベンジルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル
−ベンジルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシル−ベンジルアミ
ノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミ
ノ、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−ベンジル
アミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−ベン
ジルアミノ、Ｎ−アリル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−
アリル−ベンジルアミノ、ジメチレンイミノ、トリメチ
レンイミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレン
イミノ、ヘプタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミ
ノ基を表わしてよい。

しかし、好ましい一般式Ｉなる化合物は R₁は上記の定義と同じであり、 R₂は水素原子、アリル基又は１ないし４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わし、 R₃は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
ル、シクロヘキシル、フエニル、ベンジル、２−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルもしくは３
−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になつてピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノもしくはヘプタ
メチレンイミノ基を表わす化合物であるが、特に R₁がメチル基を表わし、 R₂が水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし、 R₃が１ないし６個の炭素原子を含むアルキル基を表わす
が、又は R₂とR₃がそれらの間の窒素原子と一緒になつてピロリジ
ノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基を表わ
す化合物、およびその酸付加塩、より詳細にはその生理
学上相容れる酸付加塩が好ましい。

本発明により、上記一般式Ｉなる新規化合物は、一般式（式中R₁ないしR₃は上記の定義と同じであり、そしてＸ
は求核的に離れる基たとえばハロゲン原子、たとえば塩
素もしくは臭素原子、置換ヒドロキシ基、たとえばフエ
ノキシ基、又はスルホニル基、たとえばメタンスルホニ
ル基を表わす）なるピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを、一般式（式中R₄は水素原子又は容易にとりはずせる保護基たと
えばトリメチルシリル基、カルボン酸エステル基、たと
えばカルベトキシ（carbethoxy）基、又はアルカノイル
基、たとえばホルミルもしくはアセチル基、を表わす）なるピペラジンと反応させ、必要ならば次に用いたいず
れの保護基をも切り離すことによつて得られる。

反応は不活性溶媒たとえばアセトン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中にて、
場合によつては無機塩基たとえば炭酸ナトリウムもしく
は水酸化カリウム又は第三有機塩基たとえばトリエチル
アミンもしくはピリジン（但しピリジンは溶媒として用
いてもよい）の存在下でもよく、０と120℃との間の温
度で、しかし好ましくは20と50℃との間の温度で行われ
るのが適当である。

しかし、本反応はまた溶媒を用いないで、又は過剰の一
般式IIIなる化合物の存在下に行つてもよい。

場合によつては続いて行う用いた保護基の切り離しは、
水素添加分解で、酸もしくは塩基の存在下に、水性溶媒
たとえば水／メタノールもしくは水／エタノール中に
て、そして好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われる
のが好ましい。

こうして得られた一般式Ｉなる化合物を、所望ならば、
続いてその酸付加塩、詳細には生理学上相容れる無機も
しくは有機産との酸付加塩、に変換してもよい。かかる
酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタ
ン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマー
ル酸およびサリチル酸が含まれる。

出発物質として用いられる一般式IIなる化合物は、たと
えば、2,4,8−トリクロロピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジ
ンの塩素原子を段階的に置換することによつて得られる
が、これにはまず４位の塩素原子を交換し、次いで８位
の塩素原子をそれ自体知られている方法によつて交換す
る。

前述の如く、一般式Ｉなる新規化合物および生理学上相
容れるその酸付加塩は有用な薬理学的特性、すなわち抗
血栓活性だけでなく、より詳細には、それらの選択的腫
瘍−PDE阻害活性によつて、転移および腫瘍成長を阻害
する効果、を有している。

たとえば、次の化合物について以下の如く、それらの腫
瘍細胞における阻害効果を試験した：Ａ＝８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノ
−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン、Ｂ＝４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−２ピペラジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン、Ｃ＝４−ｎ−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−２−ピ
ペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびＤ＝４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−
ピペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン。

ａ）酵素を得る：ホスホジエステラーゼをマウスのB16メラノーマ組織か
ら、5000×ｇ（15分、４℃）で均質化された組織を遠心
分離することによつて得る。組織を繰り返して行う凍結
および解凍ならびにポツター−エルベムによる均質化に
よつて、又は超音波によつて均質化する。PDEを含む均
質化上澄液を少しづつ−25℃にてよく凍結させて貯蔵す
る。

ホスホジエステラーゼを同様の方法にて人血小板から得
る。

ｂ）PDE阻害の測定（PDE分析）：被検物質によるPDE阻害を、基質として１μモル／の³
H−CAMPを用いて測定する。PDE阻害を用いた基質³H−CA
MPの³H−AMPへの分解を、被検物質を用いない対照と比
較測定することによつて測定する。生成した³H−AMPを
残りの³H−CAMPから、硫酸亜鉛−水酸化バリウムで沈で
んさせることによつて分離する。

ED₅₀、すなわちPDE活性を50％阻害する濃度、を線形回
帰分析によつて計算する。

さらに、新規化合物は耐容性が優れている。こうして、
たとえば、物質Ａをマウスに20mg/kg静．注．又は100mg
/kg経口投与しても、用いた10匹中の死亡例は０であつ
た。

それらの薬理学的特性から考えて、一般式Ｉなる化合物
および生理学上相容れる無機もしくは有機酸とのその酸
付加塩は、血栓塞栓症疾患たとえば冠梗塞、脳梗塞、い
わゆる一過性虚血発作および一過性黒内障の予防に、な
らびに動脈硬化と転移の予防に、そして腫瘍成長の阻害
に適している。

これらの効果を得るのに必要な投与量は0.1ないし4mg/
体重kg、好ましくは0.2ないし3mg/体重kgを、１日に２
ないし４回投与が適当である。本発明によつて製造され
る一般式Ｉなる化合物および薬理学上相容れる無機もし
くは有機酸とのその酸付加塩（場合によつては他の活性
物質と合併してもよい）は、１種もしくは２種以上の一
般的な不活性担体および（又は）希釈剤、たとえばコー
ンスターチ、乳糖、グルコース、微晶質セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエ
ン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロー
ル、水／ソルビトール、非イオン性界面活性剤たとえば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水／ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、セチルステアリル
アルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質
たとえば、硬脂肪又は適当なその混合物と一緒に製造さ
れ、そして一般的なガレン製剤たとえば錠剤もしくは被
覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、滴剤、アンプル
剤、シロツプ剤又は坐剤中に混合されることができる。

以下の例は本発明を例証しようとするものである：例Ａ 2,8−ジクロロ−４−ピロリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕
ピリミジン 4.7g（0.02モル）の2,4,8−トリクロロ−ピリミド−
〔5,4−ｄ〕ピリミジンを200mlのクロロホルム中にとか
し、５℃まで冷却し、そして40mlの水中3.4g（0.04モ
ル）の炭酸水素ナトリウムを混合する。次に20mlのクロ
ロホルム中1.65ml（0.02モル）のピロリジンを滴下添加
し、この溶液を15分間５℃で30分間、環境温度にて撹拌
する。有機層を分離してとり出し、100mlの水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発器内にて蒸発
濃縮する。

収量:4.7g（理論値の87％）。

M.p.:144−146℃（エタノール）。

次の化合物を同様にして得る： 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕
ピリミジン M.p.:114−117℃（エタノール） 2,8−ジクロロ−４−ヘキサメチレンイミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:121−123℃（メタノール） 2,8−ジクロロ−４−ジメチルアミノ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:161−163℃（酢酸エチル） 2,8−ジクロロ−４−ジエチルアミノ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:113−114℃（エタノール） 2,8−ジクロロ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:51−52℃ 2,8−ジクロロ−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:47−49℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルア
ミノ）−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:143−145℃ ４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−2,8−ジクロロ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:136−138℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:208−209℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−エチル−３′−ヒドロキシ
−ｎ−プロピルアミノ）−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミ
ジン M.p.:70−72℃ 2,8−ジクロロ−４−メチルアミノ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:196−197℃（酢酸エチル／メタノール） 2,8−ジクロロ−４−ｎ−ヘキシルアミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:78−80℃（石油エーテル） 2,8−ジクロロ−４−ヘプタメチレンイミノ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:129−131℃ 2,8−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:108−110℃ ４−ジアリルアミノ−2,8−ジクロロ−ピリミド〔5,4−
ｄ〕ピリミジン M.p.:127−129℃ 例Ｂ２−クロロ−８−メチルチオ−４−ピロリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 4.7g（0.02モル）の2,8−ジクロロ−４−ピロリジノ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを、200mlのジオキサン
／メタノール（1:1）中にとかし、そして50mlのメタノ
ール中に0.46g（0.02モル）のナトリウムおよび2.2ml
（0.04モル）のメチルメルカプタンを含む溶液と５℃に
て混合する。混合物を５℃で15分間撹拌し、次に30分間
環境温度で撹拌する。得られた懸濁液を500mlの水へ添
加する。得られた沈殿物を吸引ろ取し、水洗し、そして
乾燥させる。

収量：理論値の96.2％、 M.p.:288−291℃（酢酸エチル）例Ｃ２−クロロ−８−メチルチオ−４−ピペリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 4.26g（15ミリモル）の2,8−ジクロロ−４−ピペリジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを150mlのアセトン中
にとかし、そして０℃まで冷却する。この温度で、25ml
のメタノール中0.35g（15ミリモル）のナトリウムと0.8
5ml（15ミリモル）のメチルメルカプタンからなる溶液
を滴下添加する。次に混合物を30分間冷却しながら撹拌
する。得られた溶液を蒸発させてから、残留物を300ml
の塩化メチレン中にとかす。100mlの水で２回洗浄し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発濃縮す
る。

収量:3.9g（理論値の88％） M.p.:135−136℃（エタノール）次の化合物を同様にして得る：２−クロロ−８−エチルチオ−４−ピペリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:110−111℃（エタノール）２−クロロ−４−ピペリジノ−８−ｎ−プロピルチオ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:107−109℃（エタノール）２−クロロ−４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:173−175℃（ジオキサン）２−クロロ−４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:166−168℃（酢酸エチル）２−クロロ−４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:90−91℃（メタノール）２−クロロ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチル
チオ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:92−94℃ ２−クロロ−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:42−44℃ ２−クロロ−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミ
ノ）−８−メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミ
ジン M.p.:135−137℃（エタノール）４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−２−クロロ−８
−メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:93℃（半融）２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）−８
−メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:183−184℃（メタノール）２−クロロ−４−（Ｎ−エチル−３´−ヒドロキシ−ｎ
−プロピルアミノ）−８−メチルチオ−ピリミド〔5,4
−ｄ〕ピリミジン 66℃から半融２−クロロ−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:233−234℃（ジオキサン／水1:1）２−クロロ−４−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:80−82℃（メタノール）２−クロロ−４−ヘプタメチレンイミノ−８−メチルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:124−125℃（メタノール）２−クロロ−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−
メチルチオ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:107−109℃ ２−クロロ−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン M.p.:83−84℃（メタノール）例１８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 2.8g（0.01モル）の２−クロロ−８−メチルチオ−４−
ピロリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを300mlの
ジメチルスルホキシド中に温めながら溶かし、次いで4.
3g（0.05モル）のピペラジンの溶液を添加する。１時
間、環境温度で撹拌後、溶液を1.5の水中に注ぐ。得
られた沈でん物を吸引ろ取し、水洗し、そして乾燥させ
る。

収量:3g（理論値の90％）さらに精製するために、生成物を500mlの0.1N塩化水素
酸中にとかし、そして濃アンモニアで再結晶させる。

M.p.:188−189℃ 例２８−メチルチオ−４−ピペリジノ−２−ピペラジノ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン 2.0g（6.8ミリモル）の２−クロロ−８−メチルチオ−
４−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを70m
lのジメチルスルホキシド中に温めながら溶かし、そし
て70mlのジメチルスルホキシド中に6gのピペラジンを含
む溶液と一緒に、１時間、環境温度で撹拌する。次に溶
液を１の水中に注ぎ、得られた沈でん物を吸引ろ取
し、そして水洗する。残留物を50mlの塩化メチレン中に
とかし、そして50mlの0.05N水酸化ナトリウム溶液で抽
出する。有機層を分離して取り出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、回転蒸発器中にて濃縮する。

収量:1.1g（理論値の47％） M.p.:159−160℃ 例３８−メチルチオ−４−ピペリジノ−２−ピペラジノ−ピ
リミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−８−エチルチオ−４−ピペリジノ−ピリミド−〔5,4
−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の57％ M.p.:130−131℃ 例４４−ピペリジノ−２−ピペラジノ−８−ｎ−プロピルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ピペリジノ−８−ｎ−プロピルチオ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。

収量：理論値の69％ M.p.:144−146℃ 例５４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ヘキサメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから例２と
同様にして製造する。

収量：理論値の54％ M.p.:124−126℃（メタノール）例６４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジメチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,
4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の91％ M.p.:166−168℃（酢酸エチル）例７４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジエチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,
4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の69％ M.p.:136℃（メタノール;110℃から半融）。

例８４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルチオ−２−ピ
ペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルチオ−ピリ
ミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造
する。

収量：理論値の95％ M.p.:78−80℃ 例９４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。

収量：理論値の42％ M.p.:64−70℃ 例10 ４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ）−８−メチ
ルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミ
ジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−シクロヘキシル−メチルアミノ）−８−メ
チルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリ
ミジンおよびピペラジンから製造する収量：理論値の64％ M.p.:153−154℃（酢酸エチル）例11 ４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−８−メチルチオ
−２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−８−メチルチ
オ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジン
から製造する収量：理論値の45％ M.p.:129−131℃ 例12 ４−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）−８−メチルチオ
−２−ピペラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−（Ｎ−メチル−フエニルアミノ）−８−メチルチオ−
ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよびピペラジンか
ら製造する収量：理論値の68％ M.p.:126−128℃ 例13 ４−（Ｎ−エチル−３´−ヒドロキシ−ｎ−プロピルア
ミノ）−８−メチルチオ−２−ピペラジノ−ピリミド−
〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−（Ｎ−エチル−３´−ヒドロキシプロピルアミノ）−
８−メチルチオ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンおよ
びピペラジンから製造する。

収量：理論値の55％ M.p.:123−125℃ 例14 ４−メチルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ−
ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−メチルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,4
−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造する収量：理論値の70％ M.p.:193−194℃（水）例15 ４−ｎ−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラ
ジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ｎ−ヘキシルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド
〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造す
る。

収量：理論値の95％ M.p.:142−144℃ 例16 ４−ヘプタメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ヘプタメチレンイミノ−８−メチルチオ−ピリミ
ド−〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製
造する。

収量：理論値の82％ M.p.:146−148℃ 例17 ４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−メチルチオ−
２−ピペラジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−８−メチルチオ
−ピリミド−〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジ
ンから製造する。

収量：理論値の60％ M.p.:207−209℃ 例18 ４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジノ
−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジン例２と同様にしてジメチルスルホキシド中の２−クロロ
−４−ジアリルアミノ−８−メチルチオ−ピリミド〔5,
4−ｄ〕−ピリミジンおよびピペラジンから製造する。

収量：理論値の66％塩酸塩の融点:178−180℃ 次の化合物を上記の例と同様にして得る：４−ジメチレンイミノ−８−メチルチオ−２−ピペラジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−トリメチレンイ
ミノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン８−メチルチオ−４−オクタメチレンイミノ−２−ピペ
ラジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジン例Ｉ 4mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含有する被覆
錠剤組成：１錠剤中の成分：活性物質（１） 4.0mg 乳糖（２） 27.0mg コーンスターチ（３） 14.5mg ポリビニルピロリドン（４） 4.0mg ステアリン酸マグネシウム（５） 0.5mg 50.0mg 製造物質１−３を４の水性溶液で均一に湿潤させ、次いで1m
mメツシユ大のフルイを通し、乾燥させ、そして再び1mm
メツシユ大のフルイを通す。５を混合してから、混合物
を圧縮しえ錠剤コアをつくる。

錠剤コア： 5mm0、両凸、丸被覆：一般的な糖被覆を施して完成重量を70mgとする。

例II 8mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む錠剤１錠剤中の成分：活性物質 8.0mg 乳糖 23.0mg コーンスターチ 14.5mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製造：被覆錠剤のコアと同様。

錠剤についての説明：重量:50mg 直径:5mm、両平面、両側に切子面。

例III 25mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む坐剤１坐剤中の成分：活性物質 0.025g 硬脂肪（たとえばウイテプソール（witepsol）H19およ
びウイテプソールH45） 1.675g 1.700g 製造：硬脂肪を融解させる。38℃にて粉砕した活性物質を融成
物中に均質に分散させる。これを35℃まで冷却し、そし
てわずかに冷却した坐剤鋳型中へ注ぐ。

坐剤の重量： 1.7g 例IV 8mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む懸濁液剤 100mlの懸濁液剤中の成分活性物質 0.16g カルボキシメチルセルロース 0.1g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g グリコース 10.0g グリセロール 5.0g 70％ソルビトール液 20.0g 香料 0.3g 蒸留水全量100.0ml 製造方法：蒸留水を70℃まで加熱する。メチルおよびプロピルｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルボキシ
メチルセルロースを、撹拌しながらそこへ溶かす。これ
を環境温度にまで冷却し、活性物質を添加し、そして撹
拌しながらそこへ均質に分散させる。糖、ソルビトール
溶液および香料を添加して分散させた後、懸濁液を撹拌
しながら排気して空気を除く。

例Ｖ 100mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含有する錠剤組成：１錠剤中の成分：活性物質 100.0mg 乳糖 80.0mg コーンスターチ 34.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg 製造方法活性物質、乳糖およびデンプンを一緒に混合し、そして
ポリビニルピロリドンの水性溶液で均質に湿潤させる。
湿潤塊をフルイ（2.0mmメツシユ大）を通してから、ラ
ツク型の乾燥カツプボード中にて50℃で乾燥させ、再び
フルイ（1.5mmメツシユ大）を通し、そして湿潤剤を添
加する。混合物を圧縮して錠剤とする。

錠剤の重量： 220mg 直径： 10mm. 両平面、両側が切子面で一方がＶ字
形の刻み目。

例VI 150mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む硬ゼラ
チンカプセル剤１カプセル中の成分：活性物質 150.0mg 乾燥コーンスターチおよそ 180.0mg 粉末乳糖およそ 87.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg およそ 320.0mg 製造：活性物質を補助剤と混合し、0.75mmメツシユ大のフルイ
を通し、適当な容器内で均質に混合する。終末混合物を
サイズが１の硬ゼラチンカプセル中に詰める。

カプセル充填：およそ320mg カプセル包装：硬ゼラチンカプセル：サイズ１例VII 150mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含有する坐
剤１坐剤中の成分：活性物質 150.0mg ポリエチレングリコール1500 550.0mg ポリエチレングリコール6000 460.0mg ポリエチレンソルビタン−ステアリン酸塩 840.0mg 2000.0mg 製造：坐剤塊を融解してから、活性物質をそこへ均質に分配
し、融成物を冷却鋳型中へ注ぐ。

例VIII 50mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む坐剤 100mlの坐剤中の成分：活性物質 1.0g カルボキシメチルセルロースのNa塩 0.1g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g グリコース 10.0g グリセロール 5.0g 70％ソルビトール溶液 20.0g 香料 0.3g 蒸留水全量 100ml 製造：蒸留水を70℃まで加熱する。メチルおよびプロピルｐ−
ヒドロキシ安息香酸塩とグリセロールおよびカルボキシ
メチルセルロースのナトリウム塩をそこに撹拌しながら
溶かす。これを環境温度まで冷却し、活性物質を添加
し、そして撹拌しながらそこへ均質に分散させる。糖、
ソルビトール溶液および香料を添加して溶かし、懸濁液
を撹拌しながら排気して空気を除く。

5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。

例IX 150mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む錠剤組成：１錠剤中の成分：活性物質 150.0mg 粉末乳糖 89.0mg コーンスターチ 40.0mg コロイド状ケイ酸 10.0mg ポリビニルピロリドン 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 300.0mg 製造：乳糖、コーンスターチおよびケイ酸と混合した活性物質
を20％水性ポリビニルピロリドン溶液で湿潤させ、そし
て1.5mmメツシユ大のフルイを通す。45℃で乾燥させた
顆粒物を再び同じフルイを通し、そしてステアリン酸マ
グネシウムの指定量と混合する。錠剤を混合物から圧縮
する。

錠剤の重量： 300mg パンチ:10mm、平板例Ｘ 75mgの８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピロリジ
ノ−ピリミド−〔5,4−ｄ〕ピリミジンを含む被覆錠剤１錠剤コア中の成分：活性物質 75.0mg リン酸カルシウム 93.0mg コーンスターチ 35.5mg ポリビニルピロリドン 10.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 230.0mg 製造：活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
および指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合
する。およそ13mm直径の圧縮錠剤を打錠機でつくり、次
にこれらを適当な装置内で1.5mmメツシユ大のフルイを
通し、そして残りのステアリン酸マグネシウムと混合す
る。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の型の錠剤とす
る。

コアの重量： 230mg パンチ： 9mm、凸面。

こうしてつくつた錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースからなる外皮で被覆する。完成した
外皮で被覆した錠剤をミツロウで磨く。

被覆錠剤の重量： 245mg 明らかに、一般式Ｉなる他のすべての化合物を、上記の
ガレン製剤中の活性物質として用いてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アルミンヘツケルドイツ連邦共和国ビベラツハ１，ラムパルテルベグ１ (72)発明者ヨゼフニツクルドイツ連邦共和国ビベラツハ１，シルケルストラーセ８ (72)発明者エリツヒミユーラードイツ連邦共和国ビベラツハ１，タルフエルストラーセ 34 (72)発明者ベルトルドナールドイツ連邦共和国ビベラツハ１，オベレアウ５ (72)発明者ライナージンマーマンドイツ連邦共和国ミツテルビベラツハ，ラウレンビユールストラーセ 17 (72)発明者ヨハネスヴイゼンバーガードイツ連邦共和国ビベラツハ１，ヘイドンベグ５ (56)参考文献特開昭56−10189（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−134485（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中R₁は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表わ
し、 R₂は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
６個の炭素原子を含むアルキル基、５〜７個の炭素原子
を含むシクロアルキル基又はアリル、フェニルもしくは
ベンジル基を表わし、 R₃はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５〜７個の炭素
原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になって２〜８個
の炭素原子を含む直鎖状アルキレンイミノ基を表わす）
で表わされる８−アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリ
ミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジンおよびその酸付加塩。
【請求項２】R₁が特許請求の範囲第１項の定義と同じで
あり、 R₂が水素原子、アリル基又は１〜４個の炭素原子を含む
アルキル基を表わし、 R₃が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基又はアリル、
シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、２−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルもしくは３−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロピル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノもしくはヘプタ
メチレンイミノ基を表わす特許請求の範囲第１項の化合
物。
【請求項３】R₁がメチル基を表わし、 R₂が水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし、 R₃が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表わすか、
又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基を表わ
す特許請求の範囲第１項の化合物。
【請求項４】R₁がメチル基を表わし、そして R₂とR₃がそれらの間の窒素原子と一緒になってジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノもし
くはヘキサメチレンイミノ基を表わす特許請求の範囲第
１項の化合物。
【請求項５】８−メチルチオ−２−ピペラジノ−４−ピ
ロリジノ−ピリミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジンである特
許請求の範囲第１項の化合物。
【請求項６】生理学上相容れる無機もしくは有機酸との
酸付加塩である特許請求の範囲第１項から５項までのい
ずれか１つの化合物。
【請求項７】一般式（式中R₁は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表わ
し、 R₂は水素原子、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
６個の炭素原子を含むアルキル基、５〜７個の炭素原子
を含むシクロアルキル基又はアリル、フェニルもしくは
ベンジル基を表わし、 R₃はアリル基、場合によってはヒドロキシ基によって置
換（α炭素原子での置換を除く）されていてもよい１〜
６個の炭素原子を含むアルキル基、又は５〜７個の炭素
原子を含むシクロアルキル基を表わすか、又は R₂とR₃はそれらの間の窒素原子と一緒になって２〜８個
の炭素原子を含む直鎖状アルキレンイミノ基を表わす）
で表わされる８−アルキルチオ−２−ピペラジノ−ピリ
ミド〔5,4−ｄ〕−ピリミジン化合物またはその生理学
上相容れる酸付加塩、ならびに１種もしくは２種以上の
不活性担体および（又は）希釈剤を含有する腫瘍転移抑
制剤。